蘇珊珊，周穎，歐陽(yáng)金生，何海棟，林鵬程，吳慶，李玉蘋（溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，浙江 溫州 3505，.呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科；.醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)中心）

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非肺移植宿主侵襲性氣管支氣管曲霉病的臨床特征和預(yù)后分析

蘇珊珊1，周穎1，歐陽(yáng)金生1，何海棟1，林鵬程1，吳慶2，李玉蘋1
（溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，浙江 溫州 325015，1.呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科；2.醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)中心）

[摘 要]目的：探討非肺移植宿主侵襲性氣管支氣管曲霉?。↖TBA）的臨床特征和預(yù)后。方法：回顧性分析自2002年3月至2015年6月間收住溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，確診為ITBA的19例非肺移植宿主的病例資料，排除氣道寄生型的曲霉病和變應(yīng)性支氣管肺曲霉?。ˋBPA），記錄患者的臨床資料、基礎(chǔ)疾病、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、支氣管鏡表現(xiàn)和影像學(xué)資料及預(yù)后。結(jié)果：慢性呼吸道疾?。–RD）、糖尿病和惡性腫瘤為主要基礎(chǔ)疾病，未發(fā)現(xiàn)基礎(chǔ)疾病6例，占33%。CRD、糖尿病和免疫功能正常宿主ITBA初始均表現(xiàn)為孤立性曲霉性氣管支氣管炎，隨病情進(jìn)展可侵襲肺實(shí)質(zhì)，發(fā)生侵襲性肺曲霉病（IPA）；支氣管鏡多表現(xiàn)為偽膜型，病情進(jìn)展后表現(xiàn)為潰瘍型，病死率為52.6%（10/19），一旦氣管插管呼吸機(jī)支持，病死率達(dá)100%。惡性腫瘤以血液惡性腫瘤、肺癌為主要基礎(chǔ)疾病，血液惡性腫瘤的ITBA常繼發(fā)于IPA，支氣管鏡表現(xiàn)為局灶性，以偽膜混合潰瘍壞死為主，2例患者死于曲霉相關(guān)的大出血。無(wú)基礎(chǔ)疾病宿主發(fā)生ITBA預(yù)后明顯好于有基礎(chǔ)疾病患者。結(jié)論：非肺移植宿主ITBA以CRD、糖尿病和惡性腫瘤為常見(jiàn)的基礎(chǔ)疾病，也見(jiàn)于無(wú)基礎(chǔ)疾病宿主。初始以孤立性ITBA為主，支氣管鏡表現(xiàn)以近段氣道、偽膜型為主；血液惡性腫瘤ITBA常繼發(fā)于IPA，病變局灶，表現(xiàn)為偽膜混合潰瘍型。有基礎(chǔ)疾病宿主預(yù)后差。

[關(guān)鍵詞]侵襲性氣管支氣管曲霉??；偽膜型氣管支氣管炎；潰瘍型氣管支氣管炎

曲霉菌可侵襲上下氣道和肺實(shí)質(zhì)。侵襲性氣管支氣管曲霉?。╥nvasive tracheobronchial aspergillosis，ITBA）占侵襲性肺曲霉?。╥nvasive pulmonary aspergillosis，IPA）的14%～34%[1]。ITBA指曲霉菌絲侵襲氣道黏膜，可表現(xiàn)為孤立性氣管支氣管病變；或繼發(fā)于IPA，而氣管支氣管為主要病變部位[2]。ITBA多見(jiàn)于肺移植和血液惡性腫瘤宿主，近來(lái)也有越來(lái)越多報(bào)道ITBA發(fā)生于其他宿主，如肺癌、慢性呼吸道疾?。╟hronic respiratory diseases，CRD）、糖尿病和結(jié)締組織疾病服用激素等宿主，也有報(bào)道見(jiàn)于免疫功能完全正常宿主[3]。對(duì)非肺移植宿主發(fā)生ITBA的臨床特征和預(yù)后目前尚不清楚，現(xiàn)對(duì)我院確診的19例ITBA的病例報(bào)告如下。

1 對(duì)象和方法

1.1研究對(duì)象 選取2002年3月至2015年6月期間收住我院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，排除氣道寄生型曲霉病和變應(yīng)性支氣管肺曲霉病（allergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA），經(jīng)微生物學(xué)培養(yǎng)和組織病理學(xué)確診為ITBA的非肺移植宿主19例，其中男9例，女10例，年齡29～80歲，平均（55.5± 12.2）歲。

1.2ITBA的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]典型的氣道損害的支氣管鏡表現(xiàn)，包括黏膜紅腫、紅斑、潰瘍、偽膜形成伴或不伴黑痂，伴或不伴肺實(shí)質(zhì)浸潤(rùn)的表現(xiàn)。支氣管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）或支氣管黏膜活檢組織培養(yǎng)有曲霉菌生長(zhǎng)。

1.3ITBA的分類 分成3種[4]：①曲霉性氣管支氣管炎：支氣管鏡可見(jiàn)氣管支氣管黏膜充血、水腫，黏液增多，但黏膜活檢未見(jiàn)曲霉菌絲侵犯；②偽膜型氣管支氣管炎：氣管支氣管病變廣泛，可見(jiàn)黏液、氣道黏膜上大量偽膜，嚴(yán)重者導(dǎo)致氣道阻塞；③潰瘍型氣管支氣管炎：表現(xiàn)為黏膜潰瘍，斑片狀或彌漫性潰瘍，易出血。

1.4研究方法 回顧性分析19例ITBA患者的臨床資料、實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)和初始、進(jìn)展后的影像學(xué)表現(xiàn)、支氣管鏡檢查結(jié)果以及預(yù)后情況。

2 結(jié)果

2.1臨床資料 19例患者中，存活9例，死亡10例，病死率為52.6%。慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obst-ructive pulmonary disease，COPD）、重癥哮喘和糖尿病、惡性腫瘤為主要基礎(chǔ)疾病，但6例患者入院后經(jīng)仔細(xì)檢查未發(fā)現(xiàn)明確的基礎(chǔ)疾病。其中血液腫瘤（白血病、惡性淋巴瘤）2例，腎癌支氣管腔內(nèi)轉(zhuǎn)移放療后1例，乳腺癌術(shù)后1例。最常見(jiàn)的臨床癥狀為發(fā)熱、咳嗽、咳痰、呼吸困難和喘息。見(jiàn)表1。

表1　臨床資料

2.2實(shí)驗(yàn)室資料 血常規(guī)提示白細(xì)胞升高，以中性粒細(xì)胞為主，嗜酸性粒細(xì)胞降低。乳酸脫氫酶、免疫球蛋白E升高，氧合指數(shù)降低，C反應(yīng)蛋白（C reactive protein，CRP）明顯升高。19例患者中行降鈣素原檢查16例，其中5例陽(yáng)性；血G試驗(yàn)3例，全部陽(yáng)性，血GM試驗(yàn)12例，9例陽(yáng)性；BALF GM試驗(yàn)6例，全部陽(yáng)性。見(jiàn)表2。

2.3病原學(xué)資料 通過(guò)痰培養(yǎng)、BALF培養(yǎng)及氣管鏡毛刷獲取病原學(xué)資料，5.26%同時(shí)培養(yǎng)到細(xì)菌。見(jiàn)表3。

表2　實(shí)驗(yàn)室資料

2.4影像學(xué)特征 19例患者中，3例初始影像僅表現(xiàn)為肺氣腫，其余為非特異性的支氣管周圍滲出影、小葉中心型結(jié)節(jié)影及磨玻璃影等氣道受侵征象。隨著病情進(jìn)展，13例出現(xiàn)沿著氣道分布的實(shí)變、小結(jié)節(jié)和空洞。2例血液惡性腫瘤患者入院時(shí)胸部影像正常，化療后出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏，復(fù)查胸部影像學(xué)出現(xiàn)肺葉的實(shí)變。腎癌肺轉(zhuǎn)移患者初始表現(xiàn)為右肺中葉腫塊。

2.5支氣管鏡表現(xiàn) 16例非肺移植和非腫瘤患者的ITBA支氣管鏡檢查，初始均表現(xiàn)為孤立性偽膜型氣管支氣管炎（見(jiàn)圖1a-b），以近段氣道累及為主，隨病情的發(fā)展，可進(jìn)展為潰瘍型氣管支氣管炎（見(jiàn)圖1c-d），影像學(xué)表現(xiàn)為沿著氣道的小結(jié)節(jié)和小空洞。血液腫瘤合并的ITBA，2例均繼發(fā)于IPA，表現(xiàn)為病變部位局灶的偽膜型氣道病變（見(jiàn)圖2a-b），可進(jìn)展為潰瘍型（見(jiàn)圖2c-d）。另1例腎癌中葉肺轉(zhuǎn)移病變的患者ITBA局限于右側(cè)中葉支氣管腔內(nèi)。

2.6病理特征 本組13例患者支氣管黏膜活檢組織，HE染色可見(jiàn)菌絲，符合氣道曲霉菌感染表現(xiàn)。其余6例為黏膜壞死、炎癥改變，壞死組織培養(yǎng)見(jiàn)曲霉生長(zhǎng)。

2.7治療及預(yù)后 19例患者均接受抗真菌治療，聯(lián)合治療5例，伏立康唑聯(lián)合卡泊芬凈針治療4例。單藥治療14例，其中兩性霉素B脂質(zhì)體1例，脫氧兩性霉素B針4例，伏立康唑針9例。死亡10例。

表3　病原學(xué)資料（n/%）

3 討論

文獻(xiàn)報(bào)道ITBA常發(fā)生于肺移植術(shù)后第1年，平均為移植后2.7個(gè)月，發(fā)生率高達(dá)37%，以手術(shù)氣道吻合口病變?yōu)橹鳎≡罹窒?，支氣管鏡下表現(xiàn)為偽膜形成、潰瘍、吻合口狹窄和黑色的焦痂[2]。ITBA也見(jiàn)于血液腫瘤化療后粒細(xì)胞缺乏和接受異體造血干細(xì)胞移植等重度免疫損害宿主。但對(duì)血液腫瘤粒細(xì)胞缺乏宿主，IPA是其主要的感染表現(xiàn)，ITBA僅占10%左右，可單獨(dú)或合并IPA[5]。患者常伴氣道癥狀，支氣管鏡表現(xiàn)以嚴(yán)重的偽膜型和潰瘍型為主。近來(lái)文獻(xiàn)報(bào)道，ITBA也可發(fā)生于非粒細(xì)胞缺乏的輕度免疫抑制患者及部分免疫功能正常宿主[6-7]，如實(shí)體器官移植和COPD宿主，但對(duì)非移植和非血液腫瘤宿主發(fā)生ITBA的臨床特征和預(yù)后文獻(xiàn)報(bào)道不一。

國(guó)內(nèi)Wu等[8]報(bào)道19例孤立性ITBA，基礎(chǔ)疾病以惡性腫瘤為主，占73.7%（14例），其中57.9%（11例）為原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性肺癌，血液腫瘤占15.8%（3例），78.9%（15例）病變部位為氣管，部分合并雙側(cè)主支氣管和右側(cè)中間段支氣管，支氣管鏡表現(xiàn)為混合型和閉塞型為主，發(fā)生ITBA的主要危險(xiǎn)因素為放療（占63.2%）、化療（占42.1%）、氣道狹窄（占36.8%）及激素使用（占26.3%），病死率為26.3%。

圖1　女性，62歲，乳腺癌根治術(shù)后10年，“咳嗽，喘息，發(fā)熱伴呼吸困難9 d”入院

圖2　女性，56歲，確診惡性淋巴瘤2個(gè)月，再次化療后14 d，發(fā)熱，粒細(xì)胞減少

本組19例患者研究結(jié)果顯示：非移植宿主發(fā)生ITBA，6例未能發(fā)現(xiàn)明確的基礎(chǔ)疾病，其他以COPD、重癥哮喘和糖尿病、血液腫瘤為主；在非移植和非腫瘤宿主初始均表現(xiàn)為孤立性ITBA，支氣管鏡初始表現(xiàn)偽膜型氣管支氣管炎，部位以近段氣道累及多見(jiàn)，部分患者病情可迅速進(jìn)展為潰瘍型氣管支氣管炎，黏膜廣泛壞死、脫落、出血（見(jiàn)圖1）。臨床上表現(xiàn)為氣管支氣管炎特征，以發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難和喘息為主。所有患者的外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)和CRP明顯升高，不同于常見(jiàn)的病毒感染的氣管支氣管炎實(shí)驗(yàn)室特征。而2例血液惡性腫瘤化療后，粒細(xì)胞缺乏發(fā)生ITBA均合并IPA，病程發(fā)展以肺實(shí)質(zhì)病變?yōu)橄?，繼而出現(xiàn)相應(yīng)的引流支氣管的曲霉感染，表現(xiàn)為引流氣道偽膜形成，黏膜潰瘍、壞死，最后1例發(fā)生大咯血窒息死亡（見(jiàn)圖2）。同樣，腎癌患者因中葉支氣管腔內(nèi)轉(zhuǎn)移，中葉放療后，ITBA局限在中葉支氣管，在支氣管鏡檢查清理偽膜過(guò)程中大出血，搶救成功后患者要求自動(dòng)出院，出院后1周去世。而另一例乳腺癌宿主，乳腺癌根治術(shù)后10年，隨訪過(guò)程中未見(jiàn)腫瘤復(fù)發(fā)。本次發(fā)生在整理2袋霉變的柑橘（50斤）后次日出現(xiàn)咳嗽、喘息，繼而出現(xiàn)發(fā)熱，呼吸困難入院，經(jīng)支氣管鏡檢查后確診為孤立性ITBA。

對(duì)ITBA的支氣管鏡表現(xiàn)，早在1991年，Kramer 等[4]根據(jù)支氣管鏡或病理特征把ITBA分成以下3種類型：即曲霉性氣管支氣管炎、潰瘍型氣管支氣管炎和偽膜型氣管支氣管炎。3種表現(xiàn)可相互轉(zhuǎn)化或混合存在。其中偽膜型和潰瘍型為病變嚴(yán)重表現(xiàn)。而Wu等[8]根據(jù)支氣管鏡表現(xiàn)把ITBA分成：I型（淺表浸潤(rùn)）、II型（全層浸潤(rùn)）、III型（閉塞型）和IV型（混合型）。有作者認(rèn)為Wu等的分類有一定的缺陷，即支氣管鏡下無(wú)法明確病變氣道是否全層受到曲霉菌絲的侵犯，因此，Kramer的分類似乎更加合理。但I(xiàn)TBA支氣管鏡表現(xiàn)為何種形式，主要取決于吸入曲霉菌孢子的數(shù)量，以及宿主免疫狀態(tài)和氣道結(jié)構(gòu)間的相互關(guān)系。非肺移植和非血液腫瘤宿主發(fā)生ITBA多為吸入環(huán)境中的曲霉菌孢子，加上氣道結(jié)構(gòu)異常和氣道上皮防御功能降低，因此CRD為常見(jiàn)的基礎(chǔ)疾病，而糖尿病宿主存在肺泡巨噬細(xì)胞吞噬功能下降，對(duì)曲霉菌孢子的清除功能下降，成為高危宿主之一。此外，由于肺癌的高發(fā)生率，局部的放療和呼吸介入治療的廣泛開(kāi)展，對(duì)氣道上皮的損傷，肺癌發(fā)生ITBA的報(bào)道也逐漸增多。而血液惡性腫瘤宿主，由于本身的基礎(chǔ)疾病，及化療后粒細(xì)胞缺乏等，使得其成為IPA和ITBA的常見(jiàn)高危因素。但部分免疫功能完全正常宿主也可因一次性吸入大量曲霉孢子發(fā)生急性ITBA，其機(jī)制不明，是否存在局部氣道上皮清除功能異常，或局部氣道的免疫效應(yīng)細(xì)胞功能異常等，需要進(jìn)一步的研究[9]。

對(duì)IPA的預(yù)后研究，文獻(xiàn)報(bào)道較少。Park等[10]將IPA的CT表現(xiàn)分為血管受侵型和氣道受侵型。前者包括暈征、楔形實(shí)變影、實(shí)變中的低密度壞死灶、空氣新月征、空洞，多見(jiàn)于粒細(xì)胞缺乏患者；后者包括小葉間隔線樣增厚、沿小氣道分布的結(jié)節(jié)及滲出影、支氣管壁線樣影、“樹芽征”等，多見(jiàn)于非粒細(xì)胞缺乏宿主。本組非肺移植非血液腫瘤宿主發(fā)生ITBA，在病情進(jìn)展后均出現(xiàn)Park報(bào)道的典型表現(xiàn)。但2例血液腫瘤宿主氣道侵襲均發(fā)生于病變肺葉相應(yīng)的支氣管。有研究報(bào)道，影像學(xué)為氣道侵襲的，其預(yù)后比單純的血管侵襲的IPA差，病死率為無(wú)氣道侵襲的2倍[11]。其關(guān)鍵原因是沒(méi)有早期診斷和早期治療，同時(shí)ITBA因氣道侵襲，伴有氣道痙攣，引流不暢，易合并細(xì)菌感染，需要機(jī)械通氣患者明顯增多，病死率明顯升高。同樣也有文獻(xiàn)報(bào)道IPA的主要死亡危險(xiǎn)因素為：播散性曲霉病、合并細(xì)菌感染和肺功能為IV級(jí)的COPD[12-13]。本組研究發(fā)現(xiàn)無(wú)基礎(chǔ)疾病者預(yù)后明顯好于有基礎(chǔ)疾病者，但因病例數(shù)較少，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)等，未能行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

綜上所述，非肺移植宿主ITBA臨床上可見(jiàn)于無(wú)明顯免疫抑制宿主，而常見(jiàn)的基礎(chǔ)疾病以CRD、糖尿病和腫瘤為主。非肺移植和非腫瘤宿主ITBA臨床特征以發(fā)熱的氣管支氣管炎樣表現(xiàn)為主，實(shí)驗(yàn)室炎癥指標(biāo)明顯升高；支氣管鏡以孤立性偽膜型為主，可進(jìn)展為潰瘍型，而血液腫瘤并發(fā)的ITBA易發(fā)生于IPA相應(yīng)的引流氣道，表現(xiàn)為偽膜型和潰瘍型。

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（本文編輯：丁敏嬌）

·讀者·作者·編者·

Clinical features and prognosis of invasive tracheobronchial aspergillosis in non-lung transplantation hosts SU Shanshan1,ZHOU Ying1,OUYANG Jinsheng1,HE Haidong1,LIN Pengcheng1,WU Qing2,LI Yuping1.1.Department of Pulmonary and Critical Care Medicine,the First Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University,Wenzhou,325015; 2.Clinical Laboratory Center,the First Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University,Wenzhou,325015

Abstract:Objective:To explore the clinical features and prognosis of invasive tracheobronchial aspergillosis (ITBA) in non-lung transplantation hosts.Methods:Nineteen cases of non-lung transplantation who admitted to the department of pulmonary and critical care medicine of the First Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University from March 2002 to June 2015,for whom ITBA were confirmed by microbiologic culture and histopathology,were enrolled and all data were retrospectively analyzed.Results:Chronic respiratory diseases (CRD),diabetes mellitus and malignant tumor were the most common underlying diseases.ITBA could be diagnosed in immunocompetent host.In non-lung transplantation and non-malignant tumor hosts,at first,isolated tracheobronchitis was the most common manifestation,pseudomembranous form of ITBA was the major appearance under bronchoscopy.With the diseases progression,different features and extent of pulmonary involvement could be seen,ulcerative tracheobronchitis increased significantly,the total mortality was 52.6%,mortality increased to 100% when received mechanical ventilation.In patients with hematological malignancies,ITBA was often with IPA,under bronchoscopy,ulcerative and pseudomembranous forms of lobar bronchi were present in 2 cases,another patient of metastatic lung cancer who received radiotherapy,ITBA was also located in middle lobe and ulcerative form.Two of three patients died of massive hemoptysis.Conclusion:CRD,diabetes mellitus and malignant tumor are the most common underlying diseases of ITBA in non-lung transplantation hosts,it can also occur in immunocompetent host.Isolated tracheobronchitis and pseudomembranous form are the initial manifestations; In patients with hematological malignancies,ITBA is often with IPA,ulcerative and pseudomembranousbook=80,ebook=6forms of drainage bronchi were present.ITBA with underlying diseases have poor prognosis.

Key words:invasive tracheobronchial aspergillosis; pseudomembranous tracheobronchitis; ulcerative tracheobronchitis

通信作者：李玉蘋，主任醫(yī)師，教授，碩士生導(dǎo)師，Email：wzliyp@163.com。

作者簡(jiǎn)介：蘇珊珊（1991-），女，浙江溫州人，碩士生。

基金項(xiàng)目：浙江省科技廳課題（2013C33172）；溫州市科技計(jì)劃項(xiàng)目（Y20120232）。

收稿日期：2015-09-14

[中圖分類號(hào)]R519.8

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A

DOI:10.3969/j.issn.2095-9400.2016.02.001