徐蓓，靳鐳

(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心，湖北 武漢　430030)

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促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑與拮抗劑方案扳機(jī)時(shí)機(jī)的探討

徐蓓，靳鐳*

(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心，湖北 武漢430030)

促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(GnRH-a)短效長(zhǎng)方案作為經(jīng)典的“金標(biāo)準(zhǔn)”方案，扳機(jī)(trigger)時(shí)機(jī)范圍多在主導(dǎo)卵泡在17 至22 mm，可獲得穩(wěn)定的妊娠結(jié)局。促性腺激素釋放激素拮抗劑(GnRH-ant)方案作為一種新興方案，廣泛應(yīng)用于臨床。由于GnRH-ant方案和GnRH-a長(zhǎng)方案作用機(jī)制及用藥方案差異較大，扳機(jī)時(shí)機(jī)的選擇非常關(guān)鍵。目前數(shù)據(jù)支持拮抗劑方案扳機(jī)時(shí)機(jī)與激動(dòng)劑方案基本相同。推遲扳機(jī)可增加獲卵數(shù)，MⅡ卵數(shù)和優(yōu)胚率，但可能致孕酮升高，內(nèi)膜提早發(fā)生分泌期改變，降低子宮內(nèi)膜容受性。扳機(jī)時(shí)機(jī)的抉擇需兼顧目標(biāo)卵泡群的個(gè)數(shù)、大小，及內(nèi)膜容受性等方面進(jìn)行綜合考慮。

促性腺激素拮抗劑；體外受精-胚胎移植；促性腺激素激動(dòng)劑；扳機(jī)時(shí)機(jī)；卵泡發(fā)育

(JReprodMed2016，25(10)：907-910)

促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(GnRH-a)短效長(zhǎng)方案作為經(jīng)典的“金標(biāo)準(zhǔn)”方案，可獲得穩(wěn)定的妊娠結(jié)局。由于GnRH-a阻滯了自發(fā)性LH峰，因此HCG被廣泛用于代替LH促使卵泡破裂。近年來IVF-ET發(fā)展迅速，促排方案也日趨靈活多樣。而促性腺激素釋放激素拮抗劑(GnRH-ant)方案作為一種新興方案，廣泛應(yīng)用于臨床，GnRH-ant方案和GnRH-a長(zhǎng)方案作用機(jī)制及用藥方案差異較大。不論采用何種方案，合適扳機(jī)(trigger)時(shí)機(jī)的選擇非常關(guān)鍵，直接關(guān)系到卵母細(xì)胞的發(fā)育潛能及IVF成功率。以下從IVF激動(dòng)劑方案和拮抗劑方案扳機(jī)制劑、不同扳機(jī)時(shí)機(jī)對(duì)卵發(fā)育潛能，子宮內(nèi)膜容受性及IVF妊娠結(jié)局的影響等方面做一綜述。

一、扳機(jī)時(shí)機(jī)與卵的發(fā)育潛能

哺乳動(dòng)物卵母細(xì)胞的發(fā)育過程中，經(jīng)歷了一系列關(guān)鍵的步驟：胚胎期卵母細(xì)胞進(jìn)入并停滯于第一次減數(shù)分裂前期的雙線期，在促性腺激素(Gn)的作用下，卵泡生長(zhǎng)發(fā)育，排卵前幾日恢復(fù)第一次減數(shù)分裂，生長(zhǎng)泡破裂(GVBD)，核仁消失，從而排出第一極體，完成第一次減數(shù)分裂；之后停滯于第二次減數(shù)分裂中期等待受精，受精激活Ca 離子信號(hào)通路，促進(jìn)第二次減數(shù)分裂并排出第二極體[1]。在兩次減數(shù)分裂停滯過程中，尤其以第一次減數(shù)分裂停滯與恢復(fù)和卵母細(xì)胞的發(fā)育關(guān)系密切，影響較大。

LH峰為卵母細(xì)胞成熟所必須，主要作用如下：(1)促使初級(jí)卵母細(xì)胞完成第一次減數(shù)分裂，排出第一級(jí)體；(2)中斷卵泡細(xì)胞與卵母細(xì)胞的聯(lián)系，促使卵泡細(xì)胞粘液化，脫離卵泡壁；(3)激活卵泡液蛋白溶酶活性，使卵泡壁隆起尖端部分的膠原消化成為排卵孔，(4)前列腺素合成準(zhǔn)備排卵。LH峰出現(xiàn)于卵泡破裂前34～36 h，持續(xù)48～50 h。LH至少需維持14～27 h，才能確保卵母細(xì)胞的完全成熟。此外，LH峰對(duì)于排卵后孕酮分泌和黃體形成至關(guān)重要。

在GnRH-a進(jìn)行垂體降調(diào)的基礎(chǔ)上，HCG被廣泛用于代替LH促使卵泡破裂。只有卵泡生長(zhǎng)到合適的大小，顆粒細(xì)胞表達(dá)足夠的LH受體，獲得容受性，給予HCG 36～40 h后才能促進(jìn)顆粒細(xì)胞黃素化，合成孕酮，恢復(fù)減數(shù)分裂，誘發(fā)卵母細(xì)胞成熟和卵泡破裂。如扳機(jī)過早，卵母細(xì)胞可完成第一次減數(shù)分裂，但將缺乏最后成熟階段合成的重要成分，可能還未獲得正常受精和發(fā)育所需的潛能[2]。如扳機(jī)過遲，卵母細(xì)胞在成熟最后階段發(fā)生染色質(zhì)凝集時(shí)，壽命開始進(jìn)入倒計(jì)時(shí)。隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，細(xì)胞內(nèi)鈣離子信號(hào)由激活信號(hào)轉(zhuǎn)變?yōu)檎T發(fā)凋亡信號(hào)，卵母細(xì)胞可能在等待過程中死亡[3]。此外，扳機(jī)過遲可能導(dǎo)致卵母細(xì)胞發(fā)育過熟，卵母細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)異常如出現(xiàn)滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的比率增加，而滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的形成與妊娠結(jié)局呈負(fù)相關(guān)[4]。因此合適的扳機(jī)時(shí)機(jī)至關(guān)重要。究竟卵泡生長(zhǎng)到多大給予扳機(jī)最為合適是生殖領(lǐng)域一直關(guān)注的熱點(diǎn)問題。

為探索卵泡大小與卵母細(xì)胞發(fā)育潛能的關(guān)系，一項(xiàng)研究評(píng)估取卵日卵泡大小與IVF受精、胚胎發(fā)育之間的關(guān)系，共納入235 IVF周期(153例長(zhǎng)方案，55例短方案，20例拮抗劑方案)，采集2 935枚卵。根據(jù)取卵日卵泡直徑，分為>18 mm，16～18 mm，13～15 mm，10～12 mm，<10 mm五組。結(jié)果顯示，10～12 mm卵泡的多精受精率高，隨著卵泡直徑的增加，成熟卵母細(xì)胞率及2PN受精率顯著增加，胚胎碎片量明顯減少[5]。

有研究評(píng)估激動(dòng)劑方案取卵日卵泡大小與受精、胚胎發(fā)育之間的關(guān)系，根據(jù)取卵日卵泡直徑，分為<16 mm，16～23 mm，>23 mm 3組。結(jié)果顯示如果給予常規(guī)IVF受精，16～23 mm組受精率、卵裂率及優(yōu)胚率高于<16 mm及>23 mm 組[6]，提示如卵泡過小或過大(>23 mm)，均可能影響卵母細(xì)胞的發(fā)育潛能。

另有研究對(duì)96例患者行IVF拮抗劑方案獲得的1 016枚卵做形態(tài)學(xué)評(píng)估，結(jié)果顯示大卵泡組(14～22 mm) MⅡ率顯著高于小卵泡組(11.6～14.6 mm)，大卵泡組卵空泡的發(fā)生率較小卵泡組增加2倍。小卵泡組行ICSI膜彈性較大卵泡組差，大卵泡組正常受精率和優(yōu)胚率均顯著高于小卵泡組[7]。

由此可見，隨著卵泡經(jīng)線的增加，成熟卵母細(xì)胞率增加，卵泡發(fā)育潛能提高，受精及優(yōu)胚率增加。但卵泡過大(>23 mm)，也可能負(fù)面影響卵的發(fā)育潛能。

二、扳機(jī)制劑

自上世紀(jì)80年代，GnRH-a被廣泛應(yīng)用于IVF，以控制內(nèi)源性LH峰，獲得多卵泡發(fā)育，是目前最常用的促排卵方式。由于垂體脫敏，自發(fā)性 LH被抑制，常用HCG替代LH峰觸發(fā)卵泡的最后成熟。由于HCG半衰期較長(zhǎng)，持續(xù)過度的刺激黃體產(chǎn)生超生理劑量的雌激素和孕酮，誘發(fā)卵巢過度刺激綜合征(OHSS)的發(fā)生。自GnRH-a應(yīng)用以來，重度OHSS的風(fēng)險(xiǎn)增加了6倍。

自1990年GnRH-ant應(yīng)用于臨床后，可用GnRH-a替代HCG扳機(jī)，刺激內(nèi)源性LH和FSH峰，以觸發(fā)卵泡的最后成熟和排卵。由于HCG與OHSS的發(fā)生有關(guān)，所以GnRH類似物誘導(dǎo)卵泡成熟的方法可能有效降低OHSS的發(fā)生。早在上世紀(jì)90年代，已有資料顯示應(yīng)用GnRH-a能誘導(dǎo)內(nèi)源性LH和FSH水平升高，觸發(fā)卵泡成熟和妊娠。GnRH-a給藥4～12 h后血清平均LH和FSH水平升高，持續(xù)24～34 h。而注射5 000IU HCG后，高水平HCG可持續(xù)約6 d。研究證實(shí)，單次劑量的GnRH類似物，能觸發(fā)卵泡破裂，或?yàn)閷m腔內(nèi)人工授精(IUI)做準(zhǔn)備。但GnRH-a長(zhǎng)方案的使用，使得GnRH受體降調(diào)、垂體脫敏，因此失去了GnRH-a觸發(fā)排卵的作用。隨著GnRH-ant方案的應(yīng)用，由于拮抗劑保存了垂體的反應(yīng)性，GnRH類似物誘導(dǎo)卵泡成熟的方法再度受到關(guān)注。多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)研究及薈萃分析提示，使用GnRH-ant后注射單次劑量的GnRH-a，能成功誘發(fā)卵泡的最后成熟，對(duì)防止OHSS有利；但研究證實(shí)，GnRH-a替代HCG扳機(jī)總體妊娠率降低，孕早期流產(chǎn)增加[8]。其原因與GnRH-a誘發(fā)的LH峰所引起的促黃體信號(hào)不足，導(dǎo)致黃體功能缺陷有關(guān)。研究顯示，GnRH-a促排周期獲卵數(shù)，MⅡ率，受精率和胚胎質(zhì)量評(píng)分與HCG扳機(jī)無顯著性差異，但GnRH-a誘發(fā)的LH峰持續(xù)時(shí)間短，LH總量減少，E2，孕酮(P)水平低，黃體期縮短。

目前，不建議將GnRH-a用作拮抗劑方案誘發(fā)排卵的標(biāo)準(zhǔn)方法。如用此方法觸發(fā)排卵，需加強(qiáng)黃體支持[9]。對(duì)于OHSS高危患者，可考慮給予GnRH-ant+GnRH-a扳機(jī)+全胚冷凍，可同時(shí)減少早發(fā)及晚發(fā)OHSS的風(fēng)險(xiǎn)，并且不影響復(fù)蘇周期的妊娠率[10]。

三、扳機(jī)時(shí)機(jī)對(duì)子宮內(nèi)膜容受性的影響

多項(xiàng)RCT研究及薈萃分析均證實(shí)延遲扳機(jī)可增加獲卵數(shù)，但與此同時(shí)，E2和P水平也隨之增加。晚卵泡期孕酮增高使子宮內(nèi)膜種植窗提前，從而導(dǎo)致胚胎與子宮內(nèi)膜發(fā)育不同步，子宮內(nèi)膜容受性下降，對(duì)胚胎的著床可能產(chǎn)生負(fù)面影響[11]。

一項(xiàng)研究探索贈(zèng)卵者不同的扳機(jī)時(shí)機(jī)對(duì)子宮內(nèi)膜發(fā)育的影響，12例患者給予拮抗劑方案，隨機(jī)分為：早期HCG注射組：當(dāng)3個(gè)以上主導(dǎo)卵泡直徑達(dá)到17 mm 時(shí)，注射HCG10 000IU；推遲HCG注射組：推遲2 d給予HCG。兩組患者取卵日給予內(nèi)膜活檢，行內(nèi)膜組織學(xué)Noyes評(píng)估。結(jié)果顯示：HCG日后延組>15 mm及>17 mm卵泡數(shù)明顯增多，HCG日后延使暴露于E2，P的曲線下面積(AUC)顯著增加，子宮內(nèi)膜分泌相明顯提前(較對(duì)照組提前2～3 d)[12]，提示延遲扳機(jī)可能造成內(nèi)膜發(fā)育不同步，導(dǎo)致著床窗的提前關(guān)閉。研究發(fā)現(xiàn)，控制性促排卵(COH)周期無論給予激動(dòng)劑方案或拮抗劑方案，如子宮內(nèi)膜發(fā)育提前超過3 d，無妊娠發(fā)生[13]。此外，不同的降調(diào)方案，不同的HCG扳機(jī)標(biāo)準(zhǔn)，均可能影響內(nèi)膜提前發(fā)育的比率。對(duì)于拮抗劑方案，其子宮內(nèi)膜提前發(fā)育的比率高，扳機(jī)時(shí)機(jī)后延致內(nèi)膜發(fā)育不同步的可能性大。

有研究對(duì)55例拮抗劑方案IVF患者做內(nèi)膜組織學(xué)評(píng)估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)所有患者均可觀察到內(nèi)膜發(fā)育不同步現(xiàn)象，并通過多元回歸分析對(duì)內(nèi)膜提前發(fā)育可能的影響因素進(jìn)行預(yù)測(cè)，結(jié)果顯示啟動(dòng)時(shí)LH水平、Gn用藥時(shí)間與內(nèi)膜發(fā)育提前的發(fā)生呈正相關(guān)。啟動(dòng)日LH水平越高，Gn用藥時(shí)間越長(zhǎng)，內(nèi)膜發(fā)育不同步的可能性越大[14]。因此，GnRH-ant的Gn用藥時(shí)間長(zhǎng)或LH水平較高時(shí)，不宜延遲扳機(jī)。

有研究探討拮抗劑方案不同P水平下延遲扳機(jī)對(duì)卵泡發(fā)育的影響，根據(jù)HCG日P水平分為高孕酮組和低孕酮組。根據(jù)不同扳機(jī)時(shí)間，隨機(jī)分為：早扳機(jī)組：即3個(gè)主導(dǎo)卵泡徑線≥18 mm，及延遲扳機(jī)組：后延1 d肌肉注射HCG。結(jié)果顯示：對(duì)于P<3.17 nmol/L(1 ng/ml)，延遲HCG 1 d組獲卵數(shù)，MⅡ率明顯增加；對(duì)于P>3.17 nmol/L(1 ng/ml)組，延遲HCG 1 d組獲卵數(shù)，MⅡ及2PN率下降[15]。

四、扳機(jī)時(shí)機(jī)對(duì)IVF妊娠結(jié)局的影響

縱覽數(shù)百篇IVF卵巢刺激的相關(guān)文獻(xiàn)，決定注射HCG日卵泡大小報(bào)道不一。對(duì)于GnRH-a方案，扳機(jī)范圍多在主導(dǎo)卵泡在17～22 mm，可獲得穩(wěn)定的妊娠結(jié)局。

由于GnRH-ant方案和GnRH-a長(zhǎng)方案在許多方面都不同，選擇合適的HCG 注射時(shí)機(jī)非常關(guān)鍵。一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)研究探索拮抗劑方案不同的扳機(jī)時(shí)機(jī)對(duì)妊娠結(jié)局的影響。D2給予重組卵泡刺激素(rFSH) 150～200IU，刺激第6天給予GnRH-ant 0.25 mg?；颊弑浑S機(jī)分為以下2組：早期HCG注射組(208例)，即當(dāng)3個(gè)以上主導(dǎo)卵泡直徑達(dá)17 mm，給予HCG 10 000 IU扳機(jī)；推遲HCG注射組(205例)，當(dāng)主導(dǎo)卵泡直徑達(dá)到17 mm，2 d以后給予HCG。結(jié)果顯示HCG日后延2 d其>17 mm卵泡數(shù)，HCG日E2，P水平顯著增加；但繼續(xù)妊娠率和胚胎著床率下降[16]。

另一項(xiàng)RCT研究120例患者，D2給予rFSH 150～200IU，刺激第6天給予GnRH-ant 0.25 mg。當(dāng)3個(gè)以上主導(dǎo)卵泡直徑達(dá)到16 mm，注射HCG10 000 IU(早期HCG注射組)日，或推遲1 d給予HCG(推遲HCG注射組)。結(jié)果顯示HCG日后延1 d致E2、P水平、MⅡ卵數(shù)明顯增加，但優(yōu)胚率和臨床妊娠率無明顯差異[17]。

最近一項(xiàng)薈萃分析探索不同的HCG扳機(jī)時(shí)機(jī)對(duì)IVF妊娠結(jié)局的影響，共納入 1 295例患者，包括7項(xiàng)RCT研究(4項(xiàng)GnRH激動(dòng)劑方案，3項(xiàng)拮抗劑方案)，結(jié)果顯示激動(dòng)劑方案和拮抗劑方案推遲1～2 d注射HCG可致獲卵數(shù)增高，E2、P水平增高，但妊娠率，流產(chǎn)率和活產(chǎn)率無明顯差異[18]。

綜上所述，不論激動(dòng)劑方案或拮抗劑方案，推遲扳機(jī)雖可增加獲卵數(shù)，MⅡ卵數(shù)和優(yōu)胚率，但可能致P升高、內(nèi)膜提早發(fā)生分泌期改變，降低子宮內(nèi)膜容受性，因此扳機(jī)時(shí)機(jī)的抉擇需兼顧目標(biāo)卵泡群的個(gè)數(shù)、大小，及內(nèi)膜容受性等方面進(jìn)行綜合考慮。對(duì)于拮抗劑方案及激動(dòng)劑方案兩者扳機(jī)時(shí)機(jī)差別的比較，目前缺乏直接的證據(jù)，但間接的證據(jù)顯示拮抗劑方案內(nèi)膜提前發(fā)育的比率高，扳機(jī)時(shí)機(jī)后延致內(nèi)膜發(fā)育不同步的可能性大，因此拮抗劑方案不宜延遲扳機(jī)，尤其對(duì)于如Gn使用時(shí)間較長(zhǎng)或P>3.17 nmol/L(1 ng/ml)時(shí)，可考慮給予扳機(jī)。

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[編輯：谷炤]

Trigger timing in IVF with GnRH agonist or antagonist protocols

XU Bei，JIN Lei*

ReproductiveMedicalCenterofTongjiHospital，TongjiMedicalCollegeofHuazhongUniversityofScience&Technology,Wuhan430030

As a classic “gold standard” protocol，stable pregnancy outcome can be obtained by using the GnRH agonist long protocol. The timing of HCG in GnRH agonist cycles is usually on the day when one or more 17-22 mm follicles are present. As a newly emerging protocol，GnRH antagonist protocol is generally used in clinic. There is a big difference in the mechanism and medications between the GnRH agonist and antagonist protocol，so proper selection of trigger timing is very important. Existing data showed the trigger timing in GnRH antagonist protocol was similar as GnRH agonist protocol. Delaying administration of HCG can increase the numbers of oocytes retrieved，MⅡ oocytes and high quality embryos. However，it may also lead to progesterone elevation，higher incidence of endometrial development advancement，and lower endometrial receptivity. So the trigger timing should be based on the number and size of target follicles and endometrial receptivity.

GnRH antagonist；IVF-ET；GnRH agonist；Trigger timing；Follicular development

10.3969/j.issn.1004-3845.2016.10.010

2016-06-26；

2016-08-12

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(81571439)

徐蓓，女，湖北人，博士，副主任醫(yī)師，生殖醫(yī)學(xué)專業(yè).(*