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非典型先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥誤診為多囊卵巢綜合征二例報(bào)告

2016-11-11 01:52王含必平凡劉美芝鄧成艷
生殖醫(yī)學(xué)雜志 2016年10期
關(guān)鍵詞:羥化酶睪酮雄激素

王含必,平凡,劉美芝,鄧成艷

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科,北京 100730)

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非典型先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥誤診為多囊卵巢綜合征二例報(bào)告

王含必,平凡,劉美芝,鄧成艷*

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科,北京100730)

目的總結(jié)分析避孕藥引起高孕酮血癥患者的臨床特征,探討其診治要點(diǎn)、鑒別診斷及治療。方法兩例患者因月經(jīng)紊亂及不育而就診,誤診為多囊卵巢綜合征??诜茉兴幹委熀笤型诞惓I?,以此為線(xiàn)索最終確診為非典型先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥。結(jié)果明確診斷后進(jìn)行強(qiáng)的松類(lèi)藥物治療,一例有3次試管嬰兒治療失敗史的患者,治療控制病情后一次試管嬰兒即成功。另一例經(jīng)強(qiáng)的松治療后療效明顯,月經(jīng)恢復(fù)正常。結(jié)論非典型先天性腎上腺皮質(zhì)增生誤診為多囊卵巢綜合征二例報(bào)告,提示早卵泡期血清孕酮水平的升高可作為診斷線(xiàn)索,口服避孕藥使孕酮水平升高的案例非常罕見(jiàn),發(fā)生這種情況必須進(jìn)一步進(jìn)行排除診斷。

孕酮;非典型先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥;多囊卵巢綜合癥;口服避孕藥

Methods:Two patients were treated in gynecological clinics for menstrual disorders and infertility. According to the symptom and physical signs,polycystic ovary syndrome (PCOS) was diagnosed firstly. The progesterone levels were increased significantly after administration of oral contraceptive. Based on deeper investigation of the clues,the terminal diagnosis was non-classic congenital adrenal cortex hyperplasia (NCCAH).

Results:The prednisone was used in the two patients after positive diagnosis. One patient had received IVF-ET therapy for three times in another hospital and failed. After the standard treatment for the NCCAH,the woman got pregnancy through one cycle of IVF-ET treatment. The another patient got the regular menstrual.

Conclusions:NCCAH was easily misdiagnosed as PCOS. The elevation of progesterone level during the early follicular phase could be used as a clue for the diagnosis. The progesterone level being significantly higher after administration of oral contraceptive was rare. In this case,further evaluation to exclude the other diseases should be carried out.

(JReprodMed2016,25(10):932-936)

臨床中引起高孕酮血癥的疾病最常見(jiàn)于非典型先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥(nonclassic congenital adrenal hyperplasia,NCCAH),由于這類(lèi)疾病的女性患者常常伴發(fā)月經(jīng)紊亂而到婦產(chǎn)科首診。如果基礎(chǔ)性激素水平中孕酮水平高于生育年齡女性排卵后孕酮值(≥9.54 nmol/L),通常會(huì)引起婦產(chǎn)科醫(yī)生的重視,很快會(huì)轉(zhuǎn)入內(nèi)分泌科就診。但有時(shí)孕酮水平僅輕度升高,如(3.18~6.36)nmol/L左右,常常易被忽略。因?yàn)樵谠陆?jīng)期有黃體殘留的患者以及實(shí)驗(yàn)室的檢測(cè)過(guò)程中定標(biāo)過(guò)高,都可能測(cè)定出孕酮值輕度升高。由于月經(jīng)紊亂加之高雄激素癥狀及卵巢多囊表現(xiàn),容易忽略輕度升高的孕酮,而被誤診為多囊卵巢綜合征(PCOS)。PCOS患者為了控制月經(jīng)周期及糾正高雄激素血癥或高黃體生成素(LH)狀態(tài)時(shí),通常使用復(fù)方口服避孕藥(COC)治療,而PCOS患者不會(huì)因服用COC而引起孕酮水平進(jìn)一步升高。在診斷為PCOS后,使用COC治療導(dǎo)致孕酮水平進(jìn)一步升高的病理現(xiàn)象在臨床中罕見(jiàn),容易延誤診斷及治療。特以?xún)衫颊邽槔治鲞@一類(lèi)疾病的臨床特點(diǎn)、診治要點(diǎn)及文獻(xiàn)復(fù)習(xí),供婦產(chǎn)科大夫分享。

臨床資料

一、研究對(duì)象

回顧性分析2例因月經(jīng)紊亂及不育而在本院婦產(chǎn)科就診的患者,最初診斷為PCOS。在使用口服避孕藥調(diào)整月經(jīng)及激素狀態(tài)的過(guò)程中發(fā)現(xiàn)血孕酮值異常升高,進(jìn)一步鑒別診斷,最終確診為NCCAH。

二、臨床特征及診治經(jīng)過(guò)

病例1:34歲,因不育就診,初潮13歲,6~7/50~90 d,面部痤瘡,B超示卵巢多囊樣改變,外院診斷為PCOS。外院多次檢查早卵泡期孕酮(P)值(3.18~6.36)nmol/L,未予重視。因不育,反復(fù)用克羅米芬及來(lái)曲唑誘導(dǎo)排卵治療9個(gè)周期,B超監(jiān)測(cè)均有排卵但未孕,此后經(jīng)3次體外受精-胚胎移植(IVF-ET)周期亦未孕后,用優(yōu)思明控制月經(jīng)周期。轉(zhuǎn)本院就診,COC控制周期的月經(jīng)第2天抽血,早卵泡期P值30.69 nmol/L,疑為腎上腺相關(guān)疾病轉(zhuǎn)到內(nèi)分泌科就診。檢查發(fā)現(xiàn)血壓正常,血清總皮質(zhì)醇(STC 或 F)、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)及17羥孕酮(17-OHP)升高,小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)被抑制。停藥后隨診觀察各項(xiàng)激素值(表1、2)。21羥化酶基因測(cè)定未發(fā)現(xiàn)異常,排除PCOS診斷,確診為NCCAH。停用優(yōu)思明,給予地塞米松0.375 mg/d治療,用促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑控制高LH狀態(tài),血P值降至正常水平后,接受IVF-ET治療一個(gè)周期成功懷孕妊娠為雙胎。

表1 停用COC后不同時(shí)間段各項(xiàng)激素水平的變化

注:DHEA:脫氫表雄酮(Dehydroepiandrosterone)

表2 使用COC前后不同時(shí)間段性激素水平的變化

病例2:24歲,身高156 cm,體重47.5 kg。因月經(jīng)不規(guī)律伴多毛痤瘡8年余就診。13歲初潮,開(kāi)始月經(jīng)規(guī)律,自16歲開(kāi)始間斷出現(xiàn)月經(jīng)不規(guī)律,青春期起脫發(fā)嚴(yán)重,皮膚油脂分泌多,恥骨聯(lián)合至臍毛發(fā)增多?;A(chǔ)P值 5.02 nmol/L,外院診斷為PCOS予達(dá)英35治療?;颊咿D(zhuǎn)我院治療,我院門(mén)診隨診時(shí)發(fā)現(xiàn)服藥期間早卵泡期血P值明顯升高,進(jìn)一步檢測(cè)17-OHP 163.07 nmol/L(升高),DHEA 13 682.21 nmol/L(升高),血F 946.06 nmol/L(升高),ACTH 35.2 pmol/L(升高),24 h尿游離皮質(zhì)醇(24 h UFC)259.89 nmol/24 h[正常值范圍(33.95~285.66)nmol/24 h],胰島素70.42 pmol/L(正常)。糖耐量篩查正常,骨密度無(wú)骨質(zhì)疏松表現(xiàn),腎素水平正常,無(wú)血壓升高。腎上腺CT示腎上腺增粗增長(zhǎng)??紤]達(dá)英35對(duì)激素水平有影響,停達(dá)英35后ACTH、血F、P均降為正常,服達(dá)英35前后及用藥期間血性激素水平的變化詳見(jiàn)表3。中劑量地塞米松抑制試驗(yàn)T被抑制大約80%,詳見(jiàn)表4。21羥化酶基因測(cè)序結(jié)果顯示:C.185 A>T,P. H62L,為已報(bào)道的有意義的突變[1-3],結(jié)合腎上腺CT診斷為NCCAH。明確診斷后給予潑尼松每日5 mg的劑量治療,月經(jīng)恢復(fù)正常。因尚無(wú)生育要求,根據(jù)病情逐漸調(diào)整到強(qiáng)的松每日3.75 mg維持治療,月經(jīng)規(guī)律。

表3 服達(dá)英35前、中、后性激素水平的變化

表4 中劑量地塞米松試驗(yàn)

討  論

本文中兩例患者以月經(jīng)稀發(fā)、痤瘡、有或無(wú)高雄激素血癥及B超提示的卵巢多囊樣改變而忽視了P值的輕度升高,被誤診為PCOS。轉(zhuǎn)我院治療后,發(fā)現(xiàn)基礎(chǔ)P值輕度升高,服用COC后血P值進(jìn)一步升高。以此為線(xiàn)索,進(jìn)一步檢查發(fā)現(xiàn)17-OHP、血F及ACTH均升高,上述指標(biāo)升高符合先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥(CAH)表現(xiàn),經(jīng)診斷實(shí)驗(yàn)確診為NCCAH。

一、非典型先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥

CAH分為經(jīng)典型與非經(jīng)典型,經(jīng)典型患者因有典型的臨床表現(xiàn)而易診斷。NCCAH臨床表現(xiàn)雖輕,但發(fā)病率較高1/30~1/1 000,并與地域、種族有關(guān),地中海、中東、德系猶太人患病率高。NCCAH患者因保留有20%~60%的21羥化酶活性,糖皮質(zhì)激素、鹽皮質(zhì)激素處于代謝正常范圍內(nèi),因此僅有雄激素過(guò)多的表現(xiàn)。文獻(xiàn)[4]報(bào)道在高雄激素血癥婦女中,1.1%~33%為NCCAH。女性出現(xiàn)多毛,原發(fā)性及繼發(fā)性閉經(jīng)或無(wú)排卵性不育,雄激素性禿發(fā)和痤瘡也是常見(jiàn)的特征,有時(shí)還合并P值升高,甚至有部分患者無(wú)臨床癥狀[5],故常因無(wú)典型CAH癥狀而易被誤診。事實(shí)上,NCCAH是一種公認(rèn)的引起類(lèi)似PCOS表現(xiàn)的一個(gè)原因,易被誤診為PCOS。21羥化酶缺乏可能占所有PCOS患者總數(shù)的1%~3%。

二、孕酮水平升高的臨床診斷價(jià)值

月經(jīng)規(guī)律的婦女早卵泡期抽血通常不查P值,一般在體溫上升7 d或28 d月經(jīng)周期的第21天查P值。正常月經(jīng)周期者早卵泡期如果P值升高與上一個(gè)周期黃體萎縮是否徹底有關(guān),對(duì)于月經(jīng)不規(guī)律者,性激素分析若FSH、LH、E2是早卵泡期水平,P值升高則預(yù)示可能存在其他的激素代謝異常疾病,如CAH、NCCAH等。故月經(jīng)不規(guī)律的女性在早卵泡期也應(yīng)進(jìn)行P值的檢測(cè)。正常女性人群早卵泡期P值范圍在(3.85±2.10)nmol/L,兩例患者早卵泡期血P值在正常值上線(xiàn)范圍內(nèi)而未引起重視,又因其他癥狀符合PCOS的診斷而誤診。CAH和NCCAH均可導(dǎo)致P值升高,因腎上腺類(lèi)固醇合成途徑中,孕酮在17羥化酶和21羥化酶的作用下繼續(xù)向下游代謝生成睪酮、雌激素、醛固酮和皮質(zhì)醇。當(dāng)上述兩種酶完全或部分缺乏時(shí),孕酮的代謝途徑被阻斷而導(dǎo)致孕酮的蓄積。

PCOS的診斷延用2013年鹿特丹會(huì)議制定的標(biāo)準(zhǔn),并特別強(qiáng)調(diào)排除性診斷[6]。PCOS通常需要使用COC來(lái)控制月經(jīng)周期和糾正高LH、高T水平。真正的PCOS患者服用COC不會(huì)引起P值升高。絕大多數(shù)情況下,CAH和NCCAH患者在服用COC時(shí)也不會(huì)引起P值升高,至今尚缺少COC導(dǎo)致P值升高的報(bào)道。這兩例患者在服用COC時(shí)P值進(jìn)一步升高的原因可能是:正常情況下,LH作用于泡膜細(xì)胞表面受體,刺激細(xì)胞色素P45017羥化酶和17,20裂解酶活性,使得P經(jīng)4途徑,孕烯醇酮經(jīng)5途徑生成17-OHP,進(jìn)而降低了孕酮濃度[7]。而COC的使用抑制了LH的釋放,使P的下游轉(zhuǎn)化途徑受到一定程度的限制,導(dǎo)致P值升高。由于正常人群有良好的自我調(diào)控能力,輕微的改變并不會(huì)引起P值升高,而這兩例患者因基礎(chǔ)病變是NCCAH,酶的部分缺失使P的代謝通路受阻,服用COC后因外源性激素打破了體內(nèi)勉強(qiáng)維持的脆弱平衡,出現(xiàn)了P值升高。

三、口服避孕藥使血孕酮水平升高的可能機(jī)制

COC也可能對(duì)血中激素水平產(chǎn)生影響。達(dá)英35說(shuō)明書(shū)指出服用達(dá)英35可能影響某些實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果,包括肝臟、甲狀腺、腎上腺和腎臟功能的生化指標(biāo)。醋酸環(huán)丙孕酮(CPA)血清水平分兩個(gè)時(shí)相下降,半衰期分別為0.8 h和2.3 d~3.3 d,代謝物排泄半衰期約1 d,估計(jì)約10 d藥物可清除干凈,但無(wú)法估計(jì)該藥影響類(lèi)固醇激素分泌的持續(xù)時(shí)間。2008年美國(guó)臨床內(nèi)分泌代謝雜志上的Cushing指南[8]指出炔雌醇使糖皮質(zhì)結(jié)合蛋白升高,可導(dǎo)致血F水平升高,假陽(yáng)性率甚至高達(dá)50%。因此應(yīng)在停藥6周后進(jìn)行皮質(zhì)醇的測(cè)定[9]。CPA可降低F、DHEA。達(dá)英35可抑制或?qū)CTH水平無(wú)明顯影響,尚未發(fā)現(xiàn)其使ACTH升高的情況。17-OHP可能因CPA假性升高,化學(xué)發(fā)光法測(cè)定17-OHP說(shuō)明書(shū)中提示0.49%與P發(fā)生交叉反應(yīng),所以使用CPA時(shí)可能出現(xiàn)P值假性升高。優(yōu)思明中的孕激素成分是屈螺酮,而屈螺酮對(duì)激素代謝方面的影響目前尚無(wú)證據(jù)。

四、NCCAH與PCOS的鑒別診斷

NCCAH患者常有雄激素過(guò)多的表現(xiàn),而此兩例患者中僅一例出現(xiàn)血清T值升高。分析T值正常的可能原因:(1)NCCAH的患者由于酶的部分缺失,使甾體代謝通路上雄激素生成增多,酶活性缺失的越少,雄激素升高的程度也就越輕。(2)雄激素在血液循環(huán)中以3種形式存在:與性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)緊密結(jié)合;與白蛋白疏松結(jié)合;游離狀態(tài)。血液中大約60%的睪酮與SHBG緊密結(jié)合,l%~2%的睪酮與白蛋白結(jié)合。與SHBG結(jié)合的睪酮不具有生物活性。只有與白蛋白結(jié)合的睪酮和游離睪酮具有生物活性。游離睪酮只占總睪酮的1%~2%,由于游離睪酮能透過(guò)細(xì)胞膜與雄激素受體相互作用,因此認(rèn)為游離睪酮是與生理學(xué)最相關(guān)的部分[10]。但是,由于游離睪酮的濃度非常低,加上測(cè)量技術(shù)有限,游離睪酮很少以臨床常規(guī)方法被檢測(cè)到。目前的檢測(cè)方法是檢測(cè)總睪酮,所以不能準(zhǔn)確反映真正具有生物活性的睪酮的濃度。2014年最新的歐洲內(nèi)分泌學(xué)會(huì)多囊卵巢綜合征聲明[11]中指出由于T水平各異和測(cè)試標(biāo)準(zhǔn)化不佳,很難定義確診PCOS或其他原因引起的高雄激素血癥的絕對(duì)水平。臨床癥狀與生化檢查陽(yáng)性?xún)烧呔邆淦湟槐憧稍\斷高雄激素血癥,此兩例患者都有高雄激素的臨床癥狀,但僅一例患者睪酮水平升高。

PCOS亦有腎上腺來(lái)源的雄激素水平升高[12],其中DHEA升高可見(jiàn)于25%的PCOS患者,17-OHP、雄烯二酮(AND)等亦可在PCOS患者中輕度升高。有PCOS表現(xiàn)的患者中大約有8%~10%其實(shí)是NCCAH。在NCCAH患者中,腎上腺來(lái)源的雄激素升高可促進(jìn)類(lèi)似PCOS發(fā)生。因此鑒別NCCAH與PCOS非常困難。目前學(xué)界認(rèn)為NCCAH與PCOS間最顯著的差異在于17-OHP的水平:17-OHP<4.55 nmol/L可有效排除非典型性21羥化酶缺乏癥;當(dāng)早卵泡期的基礎(chǔ)17-OHP水平>12.12 nmol/L的情況下,診斷NCCAH敏感性90%,特異性100%;一般將<6.06 nmol/L作為排除NCCAH的切點(diǎn)(cut off 值),但亦有13%的NCCAH患者17-OHP<6.06 nmol/L。因此,基礎(chǔ)17-OHP水平只是篩選試驗(yàn),進(jìn)一步確診需進(jìn)行ACTH興奮試驗(yàn)。Ambrpziak等[13]認(rèn)為17-OHP刺激試驗(yàn)有可能導(dǎo)致假陽(yáng)性的診斷。ACTH興奮試驗(yàn)的方法為首先抽取受試者基礎(chǔ)水平的17-OHP后,給予250 μg二十四肽促皮質(zhì)激素(替可克肽)60 min后再進(jìn)行測(cè)定。刺激后17-OHP顯著升高>33.33 nmol/L[14-15]。但刺激試驗(yàn)不總是必須的,早卵泡期,基礎(chǔ)17-OHP>24.24 nmol/L,懷疑隱匿N(xiāo)CCAH(21羥化酶缺乏);17-OHP>606 nmol/L,可診斷CAH,不必做刺激實(shí)驗(yàn)。目前國(guó)內(nèi)無(wú)法進(jìn)行ACTH興奮試驗(yàn),采用中劑量地塞米松試驗(yàn)1 d法進(jìn)行鑒別診斷。方法為口服地塞米松后17-OHP抑制率超過(guò)90%可診斷CAH。中劑量地塞米松抑制試驗(yàn)中CAH患者睪酮水平通??梢种?0%,但對(duì)PCOS患者睪酮水平只可抑制10%~20%。基因分型將逐步成為激素測(cè)量的有效補(bǔ)充。因21羥化酶缺乏所致的CAH中,基因型和表型之間的關(guān)系已經(jīng)被確定。臨床表型與等位基因較輕的突變相關(guān),因此與剩余的21羥化酶活性有關(guān)。雖然已觀察到有基因和表型間的分歧,但是這種相關(guān)性是相當(dāng)強(qiáng)的。NCCAH和CAH實(shí)際上均是推測(cè)性診斷,無(wú)論進(jìn)行哪種實(shí)驗(yàn)都是根據(jù)產(chǎn)物的缺失來(lái)推測(cè)酶的缺失。

本文中兩例患者經(jīng)上述鑒別診斷確診為NCCAH,給予相應(yīng)的治療后激素水平恢復(fù)正常。其中第一例患者有迫切生育要求。在診斷NCCAH前未進(jìn)行相應(yīng)的治療,使子宮內(nèi)膜長(zhǎng)期處于高P作用下,不利于胚胎種植,在外院雖經(jīng)各種助孕技術(shù)均未能受孕。在我院明確診斷后,經(jīng)地塞米松治療使血P值降為正常,一次IVF-ET即成功受孕雙胎妊娠。

本次報(bào)道為初步診斷PCOS服用COC后血P水平進(jìn)一步升高,以此為線(xiàn)索進(jìn)一步檢查發(fā)現(xiàn)血F、ACTH及17-OHP均有升高,在進(jìn)行了相關(guān)的鑒別診斷試驗(yàn)后證實(shí)這兩例患者均為NCCAH的病患。在臨床工作中,PCOS的診斷要排除其它相關(guān)疾病,特別是NCCAH尤易混淆,加之?huà)D科醫(yī)生對(duì)于NCCAH的診斷不熟悉,易造成漏診。因此,當(dāng)臨床中發(fā)現(xiàn)基礎(chǔ)狀態(tài)P升高應(yīng)提高警惕,發(fā)現(xiàn)P值升高時(shí)推薦在PCOS患者中常規(guī)進(jìn)行血F、ACTH及17-OHP的篩查試驗(yàn)。

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[編輯:侯麗]

Atypical congenital adrenal hyperplasia misdiagnosed as polycystic ovary syndrome:a report of two cases

WANG Han-bi,PING Fan,LIU Mei-zhi,DENG Cheng-yan*

DepartmentofObstetrics&Gynecology,PekingUnionMedicalCollegeHospital,PekingUnionMedicalCollege,ChineseAcademyofMedicalScience,Beijing100730

Objective:To analyze the diagnosis,differential diagnosis and treatment of two patients with hyperlutemia induced by combined oral contraceptives (COC).

Progesterone;Non-classic congenital adrenal cortex hyperplasia;Polycystic ovary syndrome;Oral contraceptive

10.3969/j.issn.1004-3845.2016.10.015

2016-05-30;

2016-07-07

王含必,女,北京人,博士,副教授,婦科內(nèi)分泌專(zhuān)業(yè).(*

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高瞻治療前列腺癌雄激素剝奪治療后代謝并發(fā)癥的臨床經(jīng)驗(yàn)
橡膠樹(shù)F3’H基因克隆及其功能分析
GEMOX方案聯(lián)合恩度治療肝癌的遠(yuǎn)期療效及對(duì)血清MBL、ASPH水平的影響
運(yùn)動(dòng)員低血睪酮與營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充
血睪酮、皮質(zhì)醇與運(yùn)動(dòng)負(fù)荷評(píng)定
正說(shuō)睪酮
山葡萄黃烷酮3—羥化酶VamF3H基因及其克隆