李佳臘,　張亞婷,　謝　飛

北京工業(yè)大學(xué)生命科學(xué)與生物工程學(xué)院, 北京 100124

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氫分子在癌癥防治中的應(yīng)用進(jìn)展

李佳臘,張亞婷,謝飛*

北京工業(yè)大學(xué)生命科學(xué)與生物工程學(xué)院, 北京 100124

摘要：氫分子作為新型抗氧化劑，對(duì)多種由氧化應(yīng)激和炎癥引起的疾病具有良好的治療效果。腫瘤發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，預(yù)防和治療難度大，一些惡性腫瘤的發(fā)生與慢性炎癥和氧化應(yīng)激相關(guān)，氫分子是否能夠通過發(fā)揮抗炎癥和抗氧化的作用預(yù)防癌癥的發(fā)生并抑制腫瘤的發(fā)展得到廣泛關(guān)注?，F(xiàn)有研究表明，氫分子對(duì)多種腫瘤具有一定的預(yù)防和治療作用，并能在腫瘤放化療中起到減副增效的作用，提高患者生存質(zhì)量。圍繞氫分子在癌癥預(yù)防和治療方面的發(fā)展現(xiàn)狀，綜述了近年來(lái)氫分子在腫瘤研究方面的進(jìn)展，并對(duì)未來(lái)的發(fā)展方向進(jìn)行了展望，以期為氫分子在癌癥防治中的應(yīng)用提供參考。

關(guān)鍵詞：氫分子；癌癥；氧化應(yīng)激；抗氧化；抗炎癥

2014年世界衛(wèi)生組織發(fā)布的世界癌癥報(bào)告顯示，全球癌癥發(fā)病形勢(shì)嚴(yán)峻，發(fā)病率和死亡率持續(xù)上升，新增癌癥病例有近一半出現(xiàn)在亞洲，中國(guó)新增癌癥病例高居亞洲第一位。在肝、食道、胃和肺等4種惡性腫瘤中，中國(guó)新增病例和死亡人數(shù)均居世界首位[1]。腫瘤的高患病率和高病死率使其成為社會(huì)主要的健康負(fù)擔(dān)。目前癌癥并無(wú)特效治愈方法，主要是延長(zhǎng)患者生存周期。從公共健康角度來(lái)說，癌癥的預(yù)防更為關(guān)鍵。

氫分子最早作為可燃性氣體報(bào)道見于1520年[2]，之后的幾百年中，氫氣作為清潔能源氣體被廣泛研究，直到2007年日本學(xué)者[3]發(fā)現(xiàn)氫氣具有選擇性抗氧化作用，氫分子的生物學(xué)功能逐漸得到學(xué)者廣泛關(guān)注，越來(lái)越多的臨床和實(shí)驗(yàn)研究表明氫分子能夠治療多種由于氧化損傷引起的疾病，如帕金森癥[4]、糖尿病[5]、代謝綜合征[6]、線粒體疾病[7]等。此外，氫分子能夠治療疾病不僅與其抗氧化作用相關(guān)，也與它的抗炎癥效應(yīng)[8]有關(guān)。一些惡性腫瘤的發(fā)生往往是慢性炎癥逐漸積累的結(jié)果，活性氧也是腫瘤發(fā)生的重要影響因素，且腫瘤細(xì)胞中氧化水平比一般細(xì)胞要高?，F(xiàn)有研究表明，氫分子對(duì)腎細(xì)胞癌和肝癌的發(fā)展起到很好的預(yù)防效果，對(duì)皮膚癌、淋巴癌、大腸癌、舌癌、肺癌等腫瘤生長(zhǎng)具有一定的抑制作用，并能夠在腫瘤放化療中增強(qiáng)療效、減少副作用。同時(shí)，氫分子較易獲得，價(jià)格低廉，安全無(wú)毒。因此，從安全性和經(jīng)濟(jì)性的角度氫分子可能成為潛在的腫瘤預(yù)防和治療的輔助手段。本文綜述了氫分子在癌癥預(yù)防和癌癥治療中的作用，以期為癌癥的預(yù)防和治療研究提供參考。

1氫分子在癌癥預(yù)防中的作用

腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與炎癥和氧化應(yīng)激存在重要聯(lián)系[9]，如大腸癌與結(jié)腸炎、肝癌與慢性肝炎等，抑制炎癥反應(yīng)、減少氧化應(yīng)激能有效減少腫瘤的發(fā)生，達(dá)到較好的癌癥預(yù)防效果。目前在腎細(xì)胞癌、肝癌和大腸癌等癌癥模型的研究均顯示，具有抗氧化和抗炎癥效應(yīng)的氫分子可能成為預(yù)防癌癥的潛在手段。

在有關(guān)腎細(xì)胞癌的研究中，Li等[10]研究了氫對(duì)次氮基三乙酸鐵(Fe-NTA)誘導(dǎo)的腎臟毒性和致癌性的防治作用。結(jié)果顯示飲用富氫水可以通過降低氧化應(yīng)激水平(顯著降低組織中MDA和過氧化亞硝酸鹽含量)和減少炎癥反應(yīng)(抑制NF-kB、IL-6、MCP-1的表達(dá))來(lái)緩解次Fe-NTA誘導(dǎo)的大鼠腎毒性，減少了腎臟損傷并抑制了腫瘤的早期發(fā)展，該結(jié)果證明氫分子可通過抗氧化和抗炎癥作用達(dá)到對(duì)次Fe-NTA誘導(dǎo)的腎毒性和致癌性的預(yù)防。

在肝癌模型的研究中，Kawai等[11]探討了氫氣對(duì)脂肪性肝病相關(guān)肝癌發(fā)生的預(yù)防作用，研究采用氫水飼喂STAMR種系小鼠——脂肪性肝病相關(guān)肝癌發(fā)生的經(jīng)典動(dòng)物模型，結(jié)果顯示氫水明顯降低了肝臟腫瘤發(fā)生的幾率，減少了最大腫瘤體積，同時(shí)伴隨著氧化應(yīng)激指標(biāo)ROM、8-OHdG和炎癥指標(biāo)IL-6的顯著下降，證明氫分子可能通過抗氧化和抗炎癥作用減少脂肪性肝病相關(guān)肝癌的發(fā)生。

研究表明，80%的大腸癌是可以預(yù)防的[12]，結(jié)腸炎和結(jié)腸息肉是大腸癌最重要的前期疾病，采用有效的手段及時(shí)治療或緩解結(jié)腸炎和結(jié)腸息肉能夠有效預(yù)防大腸癌的發(fā)生[13]。氫分子緩解結(jié)腸炎的研究已有很多，何凈虎等[14]使用口服乙酸構(gòu)建的大鼠潰瘍性結(jié)腸炎模型，采用腹腔注射氫生理鹽水方式，證明富氫生理鹽水能顯著減少腹瀉和大鼠結(jié)腸黏膜損傷，這一結(jié)果與盛慶豐等[15]的研究結(jié)果類似，均說明氫分子能夠有效緩解模型動(dòng)物的結(jié)腸炎，從而可能在一定程度上預(yù)防大腸癌的發(fā)生。

綜上所述，氫分子的抗氧化和抗炎癥效應(yīng)，可以預(yù)防某些與慢性炎癥相關(guān)的癌癥的發(fā)生，并且使用簡(jiǎn)便，相對(duì)于其他預(yù)防癌癥的方法具有明顯的優(yōu)勢(shì)，同時(shí)研究結(jié)果也提示我們采用富氫水等氫氣相關(guān)健康產(chǎn)品或許可以作為臨床上癌癥預(yù)防的新型方法。

2氫分子在癌癥治療中的作用

2.1氫分子能夠抑制腫瘤的發(fā)展

腫瘤細(xì)胞中活性氧水平高于正常細(xì)胞，其內(nèi)DNA合成以及血管生成等生命活動(dòng)旺盛，并且氧自由基還可作為第二信使在細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中發(fā)揮重要作用，誘導(dǎo)并維持腫瘤細(xì)胞的致癌能力，因此，通過降低氧化應(yīng)激反應(yīng)或者適當(dāng)調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)可能抑制腫瘤的生長(zhǎng)。

氫分子發(fā)揮抗腫瘤作用最早的研究見于1975年，Dole等[16]利用患有鱗狀細(xì)胞癌的無(wú)毛白化小鼠作為模型，在8個(gè)大氣壓下對(duì)小鼠進(jìn)行2周的呼吸氫氣治療，結(jié)果表明氫氣作為自由基衰減的催化劑能夠誘導(dǎo)皮膚癌的退化，從而得出呼吸高壓氫氣可能成為治療癌癥的新策略。但是由于呼吸高壓氫氣存在一定危險(xiǎn)，難以被廣泛采用，因此這項(xiàng)研究沒有受到廣泛關(guān)注。這是有關(guān)氫分子通過減少自由基抑制腫瘤發(fā)展的最早報(bào)導(dǎo)。

近年來(lái)，有關(guān)氫分子抗腫瘤作用的研究逐漸增多，現(xiàn)有研究表明，氫分子在淋巴癌、舌癌、大腸癌、肺癌等癌癥的發(fā)展中能夠起到一定的抑制作用。

Saitoh等[17]采用中性pH富氫電解水處理人舌癌細(xì)胞HSC-4，證明在細(xì)胞水平氫分子能夠顯著降低腫瘤細(xì)胞克隆形成率(72%)和克隆細(xì)胞數(shù)(66%)，而對(duì)正常細(xì)胞的增殖沒有顯著影響，并且通過重造HT-1080細(xì)胞的基質(zhì)膜誘導(dǎo)HSC-4細(xì)胞退化、降低細(xì)胞浸潤(rùn)。Zhao等[18]采用輻射誘導(dǎo)小鼠胸腺淋巴瘤模型，通過輻射前腹腔注射氫生理鹽水處理，證明氫生理鹽水可以提高小鼠的生存率，顯著延長(zhǎng)輻射誘導(dǎo)產(chǎn)生淋巴瘤的潛伏期，降低輻射誘導(dǎo)淋巴瘤的發(fā)生幾率?；钚匝跏禽椛湔T導(dǎo)癌癥中的重要因素，也對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖起到一定促進(jìn)作用。在對(duì)氫分子發(fā)揮抗腫瘤作用的機(jī)制研究中發(fā)現(xiàn)，電解水能顯著降低人舌癌細(xì)胞HSC-4中的氧化物水平，富氫生理鹽水也顯著降低了淋巴瘤中輻射引起的血清中活性氧水平，如MDA含量降低了約50%，SOD活力和GSH水平顯著提高。由此說明，氫分子的抗腫瘤機(jī)制可能與其抗氧化相關(guān)。

氫分子對(duì)抗腫瘤不僅通過單一的選擇性抗氧化，還可能通過細(xì)胞內(nèi)信號(hào)調(diào)節(jié)發(fā)揮作用?，F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，氫分子能夠參與細(xì)胞內(nèi)多種信號(hào)分子的調(diào)節(jié)，如MEK[19]、ERK[19,20]、Akt[19～21]、VEGF等[2,22]。PI3K-Akt通路和ERK-MAPK途徑是與細(xì)胞增殖相關(guān)的經(jīng)典途徑，細(xì)胞通路的異?；罨軐?dǎo)致細(xì)胞異常增殖、惡性轉(zhuǎn)化、最終產(chǎn)生腫瘤，并可能進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖[23,24]。VEGF是腫瘤血管生成的關(guān)鍵介質(zhì)，細(xì)胞內(nèi)的氧化還原狀態(tài)與VEGF表達(dá)密切相關(guān)。VEGF與細(xì)胞表達(dá)的VEGFR特異性結(jié)合，啟動(dòng)PI3K-Akt等信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路[25]。氫分子可能通過抑制這些信號(hào)通路的異?；罨瑥亩谝欢ǔ潭壬弦种颇[瘤的發(fā)展。

Ye等[26]利用陰極電解水(ERW，含H2)處理人肺腺癌細(xì)胞A549，ERW清除了細(xì)胞內(nèi)的H2O2，降低了H2O2的釋放，并通過抑制ERK活性下調(diào)VEGF的基因轉(zhuǎn)錄水平和蛋白表達(dá)水平，且這種下調(diào)呈現(xiàn)時(shí)間依賴性，從而抑制腫瘤血管再生。Li等[10]研究證明在次Fe-NTA處理的大鼠腎臟中，富氫水能夠抑制VEGF的表達(dá)、STAT3磷酸化和PCNA的表達(dá)，從而降低了腎細(xì)胞癌的發(fā)病率，抑制了腫瘤生長(zhǎng)。這兩項(xiàng)研究提示氫分子可能通過下調(diào)VEGF的表達(dá)，抑制腫瘤血管再生，進(jìn)而影響腫瘤的生長(zhǎng)。Runtuwene等[27]在研究中同時(shí)使用高(0.8 mmol/L)、低(0.125 mmol/L)兩種濃度含氫培養(yǎng)基培養(yǎng)大腸癌細(xì)胞，結(jié)果顯示高濃度氫能通過顯著提高p-AMPK和AIF的表達(dá)水平，以及Caspase-3活性，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。此研究提示，氫分子可能通過調(diào)節(jié)p-AMPK信號(hào)通路進(jìn)而影響細(xì)胞增殖和凋亡，達(dá)到抑制腫瘤的作用。此外，研究中首次提出氫分子抗腫瘤作用與氫濃度有關(guān)，且高濃度氫具有較好的抗腫瘤效果。

總之，氫分子并非僅通過清除細(xì)胞內(nèi)自由基來(lái)發(fā)揮其抗腫瘤作用，它還可能通過調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)分子發(fā)揮作用?；钚匝踉诩?xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)中起著關(guān)鍵作用，而氫分子能夠特異性的抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)而不影響正常細(xì)胞，因此關(guān)于氫分子抗腫瘤的作用機(jī)制仍需進(jìn)一步的研究證實(shí)。

2.2氫分子在放化療中的輔助治療作用

藥物療法和放射治療是癌癥治療的重要手段?；熕幬镝槍?duì)性弱，在對(duì)抗腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也在一定程度上損傷正常組織，導(dǎo)致諸多不良反應(yīng)。放射治療過程中產(chǎn)生較多的活性氧，導(dǎo)致患者的氧化應(yīng)激和炎癥水平升高[28]，引起較多副作用，導(dǎo)致患者生活質(zhì)量下降。現(xiàn)有研究證明，氫分子與放化療聯(lián)合使用，可以提高化療藥物的作用效果，同時(shí)減少化放療過程中的副作用。

Runtuwene等[27]在2015年報(bào)道，飲用富氫水能夠顯著提高抗癌藥5-氟尿嘧啶(5-FU)的抗癌效果。5-FU是以抗代謝物而起作用的抗癌藥，在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為有效的氟尿嘧啶脫氧核苷酸后，通過阻斷脫氧核糖尿苷酸受細(xì)胞內(nèi)胸苷酸合成酶轉(zhuǎn)化為胸苷酸，從而干擾DNA的合成。此研究利用細(xì)胞學(xué)和動(dòng)物模型兩種模式，使用高(0.8 mmol/L)、低(0.125 mmol/L)兩種濃度的富氫水與5-FU聯(lián)合使用，結(jié)果表明，與單獨(dú)使用5-FU相比，不同濃度氫與5-FU聯(lián)合使用均能明顯增加荷瘤動(dòng)物的生存率，使腫瘤縮小，而且高濃度氫的作用較強(qiáng)。該結(jié)果表明氫分子能夠提高抗癌藥的效果，并且這種促進(jìn)效果與氫的使用濃度有關(guān)。

此外，Nakashima等[29]在2009年報(bào)道，吸入1% H2以及飲用富氫水都能有效的減少化療藥順鉑的腎毒性。荷瘤小鼠給予順鉑后吸入氫氣，改善了由順鉑引起的小鼠氧化應(yīng)激水平和體重?fù)p失，降低了死亡率并減輕了腎毒性。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證明氫分子通過減少腎臟細(xì)胞凋亡改善腎臟病變。盡管氫分子能夠?qū)鬼樸K引起的腎毒性，但不損害其對(duì)在體外和荷瘤小鼠體內(nèi)腫瘤細(xì)胞系的抗腫瘤活性。Kitamura等[30]和Matsushita等[31]采用新的檢測(cè)技術(shù)同樣證明氫分子能夠減少化療藥順鉑引起的腎毒性。臨床上，楊慶璽[32]對(duì)多種癌癥患者進(jìn)行對(duì)照研究，通過讓化療患者在服藥期間飲用15 d富氫水，發(fā)現(xiàn)對(duì)包括肺癌、胃癌、大腸癌、乳腺癌在內(nèi)的多種癌癥患者，化療副作用均有所降低，具體表現(xiàn)在骨髓抑制降低，心臟、肝腎功能和體能均優(yōu)于對(duì)照組。這些結(jié)果提示氫分子可能在減輕化療藥副作用、提高患者生活質(zhì)量方面具有潛在應(yīng)用價(jià)值。

Kang等[33]通過讓放療期間肝癌患者飲用6周富氫水，顯著降低了肝癌患者血液中活性氧代謝產(chǎn)物并維持了血液中的氧化電勢(shì)，患者的生活質(zhì)量評(píng)分顯著提高，同時(shí)兩組患者的腫瘤本身的反應(yīng)未發(fā)現(xiàn)不同。該結(jié)果說明富氫水能通過減少輻射誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激反應(yīng)來(lái)減少放射治療的副作用，與趙路前等[17]的結(jié)果結(jié)合在一起，說明氫分子能有效對(duì)抗由輻射引起的氧化應(yīng)激反應(yīng)從而減少輻射引起的不良作用。

以上研究結(jié)果說明，飲用富氫水可以在不影響放化療療效的基礎(chǔ)上，提高化療藥物的效果，降低放化療的副作用，提高癌癥患者的生活質(zhì)量，由此提示飲用富氫水可以成為放化療過程中的輔助治療手段。

3展望

在近5年的研究中，氫分子作為一種價(jià)格低廉、效果明顯的生物抗氧化物質(zhì)，具有其他抗癌藥物所沒有的多種優(yōu)勢(shì)，如氫分子本身沒有任何毒性[34]，在體內(nèi)沒有任何副作用；氫分子結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，能夠通過血腦屏障；氫分子反應(yīng)產(chǎn)物清潔、代謝簡(jiǎn)單等，從而確定了氫的臨床應(yīng)用價(jià)值。在腫瘤防治方面，現(xiàn)有研究主要集中在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物模型中，已經(jīng)證明氫分子能夠預(yù)防慢性炎癥相關(guān)癌癥的發(fā)生，抑制多種腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，提高荷瘤動(dòng)物生存率，并能提高化療藥物的治療效果，臨床上的實(shí)驗(yàn)也證明氫分子能減輕放化療的毒副作用，提高患者的生活質(zhì)量，因此，氫分子有望成為臨床上癌癥防治的潛在輔助手段。

然而，目前對(duì)于氫分子在防治腫瘤中的作用機(jī)制及靶點(diǎn)尚不明確[35]，并且不同研究中氫分子的給藥方式以及使用濃度均有所不同，加上氫分子極易擴(kuò)散，很難控制使用劑量，因此，劑量效應(yīng)很難證實(shí)。無(wú)論氫分子發(fā)揮作用的機(jī)理如何，它在癌癥防治方面的效果不容忽視，氫分子在癌癥臨床應(yīng)用的前景仍然十分廣闊。

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Progress on Application of Hydrogen in Cancer Prevention and Treatment

LI Jia-la, ZHANG Ya-ting, XIE Fei*

CollegeofLifeScienceandBioengineering,BeijingUniversityofTechnology,Beijing100124,China

Abstract:As a novel antioxidant, molecular hydrogen exhibits great efficacy in various diseases caused by oxidative stress and inflammatory. With a complex pathogenesis, cancer is difficult to prevent and cure. Numbers of malignancies are associated with chronic inflammation and oxidative stress. Therefore, molecular hydrogen may play a potential role in carcinogenesis and cancer therapy. Previous studies showed that molecular hydrogen may have the preventive and therapeutic effect in various tumors, as well as the synergistic effect in the tumor radiotherapy and chemotherapy with a decreasing side-effect. This paper reviewed the recent progress of molecular hydrogen in cancer prevention and treatment, and prospected the research direction in the future, which was expected to provide reference for hydrogen application in cancer prevention and treatment.

Key words:molecular hydrogen; cancer; oxidative stress; antioxidant; anti-inflammatory

收稿日期：2016-01-27; 接受日期：2016-03-23

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(31500828)資助。

作者簡(jiǎn)介：李佳臘，碩士研究生，研究方向?yàn)樯飳W(xué)。E-mail:lijiala1990@163.com。*通信作者：謝飛，助理研究員，研究方向?yàn)榉肿釉\斷。E-mail:xiefei990815@bjut.edu.cn

DOI:10.3969/j.issn.2095-2341.2016.03.04