田云杰 卓俊騏 王磊 沙洪

300192天津，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院生物醫(yī)學(xué)工程研究所

植入式實驗動物血糖動態(tài)監(jiān)測裝置的設(shè)計

田云杰 卓俊騏 王磊 沙洪

300192天津，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院生物醫(yī)學(xué)工程研究所

目的 設(shè)計、研制一種用于實驗動物的全植入式血糖濃度檢測系統(tǒng)，通過一次植入手術(shù)可獲得實驗動物自然狀態(tài)下經(jīng)無線方式傳輸?shù)膭討B(tài)血糖監(jiān)測數(shù)據(jù)。方法 監(jiān)測系統(tǒng)包括植入體和體外接收端兩部分。植入體尺寸設(shè)計為11.5 mm×16.0 mm×5.0 mm，不超過實驗大鼠體積的1/10。以SOF-SENSOR植入式葡萄糖傳感器及其外圍三電極伏安測量電路為核心，采用鋰電池和穩(wěn)壓芯片構(gòu)建供電，測量數(shù)據(jù)通過CC2540低功耗藍牙系統(tǒng)芯片無線傳輸至體外。植入體外層包裹醫(yī)用硅膠材料，以保護電路和提高植入體生物相容性。結(jié)果 體外驗證實驗表明，本系統(tǒng)可在2～34 mmol/L范圍較準(zhǔn)確地測量葡萄糖濃度（r=0.996 7），平均標(biāo)準(zhǔn)誤差為0.193 mmol/L，靈敏度為9.24 nA/（mmol/L），能夠滿足設(shè)計要求。結(jié)論 植入式實驗動物血糖動態(tài)監(jiān)測裝置體積小，適合植入。體外血糖測量驗證實驗表明本裝置的血糖測量范圍、準(zhǔn)確性、靈敏度及標(biāo)準(zhǔn)誤差等均能滿足設(shè)計要求。此裝置有望為糖尿病病理和藥效學(xué)研究提供重要的技術(shù)支持。

植入式裝置； 血糖； 動態(tài)監(jiān)測； 無線通訊； 實驗動物

Fund program：Youth Fund of Peking Union Medical College(3332016102)

0 引 言

糖尿病及其并發(fā)癥可造成人體心血管、視網(wǎng)膜、神經(jīng)系統(tǒng)和腎臟的長期損害和功能紊亂，嚴(yán)重危害人類的生命和身體健康[1-3]。據(jù)國際糖尿病協(xié)會（IDF）2014年度報告，估計全球成人糖尿病患者人數(shù)將由2014的3.87億增至2035年的5.92億，其結(jié)果是進一步加重家庭及社會的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，因此對于糖尿病的研究刻不容緩[4-5]。目前，利用實驗動物進行糖尿病病理及藥效學(xué)等研究，大部分是選擇體外監(jiān)測設(shè)備進行動物血糖的測量[6]。這種檢測手段通常使用各式便攜式血糖儀，需經(jīng)有創(chuàng)體外取血，再利用化學(xué)等手段檢測血糖濃度。此方法一天只能獲得幾個間斷點時刻的血糖濃度，信息量較少，難以實現(xiàn)動態(tài)監(jiān)測[7]；同時，實驗動物大多型體較小，無法支持大量的采血測量。

自20世紀(jì)80年代開始，基于植入式葡萄糖傳感器的連續(xù)血糖監(jiān)測技術(shù)逐漸發(fā)展起來[8]。根據(jù)傳感器的介入程度不同，可以分為皮膚外佩戴型和全植入型。皮外型是將電子和數(shù)據(jù)部分固定在皮膚上，僅有一個微小的針狀傳感器刺入皮下，為穿過皮膚模式[9-11]。全植入型是將整個系統(tǒng)設(shè)計成密封型，包括傳感器、血糖測量電路、供電電路、控制電路和無線數(shù)據(jù)發(fā)送電路，在測量時將整個系統(tǒng)埋入皮下，測得的血糖數(shù)據(jù)被無線傳輸?shù)襟w外。皮外型在使用時其傳感器需要通過導(dǎo)線與體外部分連接，需要全天在體外佩戴儀器，不僅容易造成儀器損壞且影響正?；顒?。由于實驗動物活動的不可控性，全植入型相對于皮外型更適用于動物血糖的實時檢測。全植入型連續(xù)血糖監(jiān)測技術(shù)的研究始于1987年，有研究者研制了無線控制的血糖傳感器裝置，并在兔子體內(nèi)進行了植入實驗。1990年，美國加州大學(xué)圣迭戈分校的David A Gough小組設(shè)計了一種直接植入血管內(nèi)的血糖傳感器[12]，此設(shè)計基于葡萄糖氧化酶反應(yīng)消耗氧的機理，利用兩個電極測量氧信號的差以計算血糖濃度，在狗身上進行了長達6個月的實驗。此研究的主要問題是未考慮到植入體的生物相容性，并且植入血管風(fēng)險太大，因此難以推廣應(yīng)用；此小組于2010年采用相同原理設(shè)計了一種用于組織內(nèi)的血糖傳感器，采用多個電極平均的方法來彌補組織內(nèi)氧濃度不均衡造成的檢測誤差，研發(fā)模型經(jīng)過最近的長期動物實驗得到了進一步的完善，但距離產(chǎn)品還有相當(dāng)?shù)木嚯x[13]。本研究基于葡萄糖氧化酶和電化學(xué)原理，針對實驗動物的連續(xù)血糖監(jiān)測，設(shè)計了一種全植入型系統(tǒng)，通過進一步減小植入體積、降低功耗等方法以保證系統(tǒng)在動物體內(nèi)能穩(wěn)定工作。

1 系統(tǒng)設(shè)計

本設(shè)計的裝置包括植入體和體外接收端兩部分，兩者之間的數(shù)據(jù)傳輸采用無線方式。系統(tǒng)結(jié)構(gòu)如圖1。

植入體包括以CC2540低功耗藍牙系統(tǒng)芯片（美國TI公司）的內(nèi)核8051微處理器為中心的信息處理控制模塊、CC2540無線收發(fā)通信模塊等，通過可充電鋰電池為植入體供電。傳感器采集的血糖信息，可通過血糖測量模塊轉(zhuǎn)換成對應(yīng)的電壓信號，經(jīng)過放大后傳送至CC2540內(nèi)部12位ADC轉(zhuǎn)換器，即完成血糖信息的采集。體外接收端同樣采用CC2540通信模塊作為無線通訊模塊，并可通過串口與上位機連接，以實時顯示血糖數(shù)據(jù)。

圖1 植入式實驗動物血糖動態(tài)監(jiān)測裝置系統(tǒng)框圖

1.1 方案設(shè)計

本裝置植入體是系統(tǒng)核心部件。進行實驗動物的血糖監(jiān)測時，可供選擇的植入部位有動物腹腔和兩肩胛之間部位?；谙到y(tǒng)體積和實驗操作的便利性，本設(shè)計選擇將系統(tǒng)植入到實驗動物的腹腔中，檢測腹腔組織液中的葡萄糖濃度。由于組織液中葡萄糖濃度和血糖濃度具有很高的相關(guān)性，通常認(rèn)為組織液葡萄糖濃度可以反映血糖濃度水平[14-18]。實驗動物一般體積較小，為保證實驗動物在測量過程中可正?；顒右垣@得自然狀態(tài)下的真實血糖水平，因此植入體的體積設(shè)計得要盡可能??；且植入體的體積越小，動物的免疫反應(yīng)也就越小，植入體的穩(wěn)定性就越高。由于植入體是依靠其自帶的鋰電池供電，其電量與體積成正比，因此植入體還須滿足低功耗的設(shè)計要求。

為了縮小植入體體積，可將其分為3個獨立的電路板，血糖測量模塊和無線通信控制模塊分別位于兩側(cè)，中間包裹鋰電池。3個模塊形狀尺寸相近，通過導(dǎo)線連接以有效縮小體積。血糖測量模塊電路板包括葡萄糖傳感器、三電極電路和電壓穩(wěn)壓電路，鋰電池通過穩(wěn)壓電路生成系統(tǒng)所需要的3種電壓。無線通訊模塊通過通用輸入輸出口（general purposeinputoutput,GPIO）控制血糖模塊的穩(wěn)壓電路以便在采集間隙關(guān)閉血糖測量電路，從而節(jié)省功耗。

系統(tǒng)方案中選擇CC2540芯片，不僅可作為無線通訊，且其內(nèi)部集成有8051微處理器和ADC轉(zhuǎn)換器，在很大程度上降低了采用分立器件所占的空間和功耗。通過藍牙4.0協(xié)議棧定義操作系統(tǒng)抽象層（operating system abstraction layer,OSAL）定時事件，定時采集血糖數(shù)據(jù)；在系統(tǒng)空閑時，通過系統(tǒng)配置使其供電模式處于第2種休眠模式（power mode 2, PM2）下，此時無線模塊的電流僅約0.3 mA。

考慮到無線供電電路的復(fù)雜性且對充電條件有較嚴(yán)格的要求，本系統(tǒng)采用3.7 V可充電鋰聚合物電池作為系統(tǒng)電源，并通過穩(wěn)壓芯片和電壓翻轉(zhuǎn)芯片為植入體各部分提供合適的電壓。植入體整體使用生物相容性良好的醫(yī)用硅膠封裝包裹[19]，只保留傳感器探頭直接與動物腹腔內(nèi)部環(huán)境進行反應(yīng)。

1.2 植入體硬件模塊

1.2.1 血糖測量模塊

此模塊包括葡萄糖傳感器和恒電位等外圍電路。選用的美國美敦力公司SOF-SENSOR葡萄糖傳感器是一種附著有葡萄糖氧化酶的三電極電化學(xué)傳感器，工作電位為0.7 V左右。三電極包括輔助電極、工作電極和參考電極。參考電極具有一個恒電位，如測量過程中輔助電極和工作電極的電位發(fā)生改變，通過參考電極可以更準(zhǔn)確鉗制工作電位，將兩者之間的電勢變化與血糖濃度對應(yīng)起來。恒電位發(fā)生電路用以提供工作電位，可通過精密電阻的分壓得到。電流檢測電路選擇美國TI公司的運算放大器OPA4330，該運放偏置電流小，能夠有效減小偏置電流在反饋電阻上形成的噪聲電壓，從而減少對工作電流檢測的干擾。電路設(shè)計框圖如圖2。

圖2 三電極血糖測量電路框圖

由圖2可見，通過精密電阻分壓產(chǎn)生基準(zhǔn)電壓，恒電位儀中的運算放大器采用負(fù)反饋結(jié)構(gòu)驅(qū)動參考電極和對電極，以減小對電極的輸入阻抗，相應(yīng)提高參考電極的輸入阻抗，使得工作電流大部分從對電極流過，保證了參考電極的準(zhǔn)確性。工作電極上的電流經(jīng)電流/電壓轉(zhuǎn)換（I/V轉(zhuǎn)換）和放大后，由CC2540的12位A/D轉(zhuǎn)換器進行采樣。

1.2.2 射頻通信模塊

體內(nèi)的植入體通過無線通信將血糖信息傳輸給體外接收端。射頻通信模塊的性能要求主要包括數(shù)據(jù)傳輸速率、數(shù)據(jù)傳輸可靠性、通訊距離和傳輸功耗等。實驗動物和數(shù)據(jù)接收端應(yīng)有足夠的通訊距離，以保證實驗動物的正常活動范圍和測量的便利性。在紅外數(shù)據(jù)通訊（infrared data association，IrDA）、傳統(tǒng)藍牙2.0+EDR（enhanced data rate）技術(shù)、藍牙4.0的藍牙低功耗（bluetooth low energy，BLE）技術(shù)、紫蜂（ZigBee）技術(shù)、近場通訊（near field communication，NFC）5種方案中，IrDA和NFC方案通訊距離過小，不宜選用。其他3種射頻通信方案的特點如表1。

表1 備選射頻通訊技術(shù)方案特點

按照每分鐘采集一個12位采樣數(shù)據(jù)的采樣速率，每15分鐘需進行一次數(shù)據(jù)傳輸，無線通訊的最低速率要求為102.4 bps，以上技術(shù)均能滿足該要求，因此通訊的功耗和便利性成為主要限制因素。ZigBee在一定速率時的電源功耗太高；藍牙4.0和藍牙2.0相比，雖然在速率上稍有不及，但是其電源效率占有很大優(yōu)勢。通過綜合考慮，筆者選擇4.0-BLE作為本研究血糖數(shù)據(jù)無線傳輸方案。通過篩選，采用美國TI公司的CC2540通信模塊，其封裝面積僅為6mm×6 mm，且具有片上溫度傳感器和12位ADC可以滿足對射頻模塊的設(shè)計需求。在進行無線通訊時，數(shù)據(jù)傳輸距離和發(fā)射功耗成反比，CC2540通信模塊支持4、0、-6、-23dBM4種發(fā)射功率，由于植入受體與接收端在同一場所內(nèi)，因此選擇0.25 mW的功耗，可以達到的通訊距離為7 m。

電路結(jié)構(gòu)選擇CC2540通信模塊的最小系統(tǒng)，以實現(xiàn)滿足所需功能的基礎(chǔ)上達到縮小體積的目的。射頻通訊電路如圖3。CC2540模塊外圍時鐘部分電路選用32 MHz和32.768 kHz的晶振，其中32.768 kHz外部晶振在系統(tǒng)休眠時啟用。由幾個阻容網(wǎng)絡(luò)組成巴倫匹配電路，作為射頻前端；選擇美國TI公司的片式Compact Reach Xtend陶瓷天線。

1.2.3 供電模塊

本研究選擇了電量為50 mAh，大小為14 mm× 10 mm×5 mm的鋰聚合物充電電池。由于血糖檢測的集成運放芯片OPA4330需要正負(fù)電源，所以選擇美國TI公司的低壓差線性穩(wěn)壓（low dropout regulator，LDO）芯片TPS79225產(chǎn)生的2.5 V正電壓作為正電源；另外一路采用美國TI公司的電壓反轉(zhuǎn)芯片TPS6040產(chǎn)生-2.5 V作為系統(tǒng)負(fù)電源。供電模塊共提供3種電壓：由鋰電池產(chǎn)生的3.7 V電壓為射頻模塊直接供電，由降壓芯片和電壓反轉(zhuǎn)芯片產(chǎn)生的±2.5 V為血糖測量模塊供電，其中第2路供電由I/O口控制，僅在需要的時候工作，以驅(qū)動測量模塊進行數(shù)據(jù)采集。供電模塊的電路如圖4。

在系統(tǒng)采集數(shù)據(jù)時，CPU發(fā)送高電平的使能信號，為三電極測量系統(tǒng)供電。一次數(shù)據(jù)采集完成后，系統(tǒng)自動配置相關(guān)I/O口，切斷測量電路，以降低功耗。

1.3 軟件部分技術(shù)設(shè)計

植入體和外部接收端的軟件部分共同移植了美國TI公司的藍牙4.0協(xié)議棧，植入體作為從機把采集到的數(shù)據(jù)發(fā)送給作為主機的外部接收端。如圖5所示，藍牙4.0協(xié)議棧從應(yīng)用層到物理層共分為8層，其中物理層、鏈路層、主機控制接口層屬于控制器部分；邏輯鏈路控制及自適應(yīng)協(xié)議層、安全管理層、屬性協(xié)議層、通用訪問配置文件層和通用屬性配置文件層屬于主機部分，上層可以調(diào)用下層提供的函數(shù)以實現(xiàn)需要的功能。

藍牙4.0協(xié)議棧通過OSAL調(diào)用每一層軟件，OSAL作為軟件系統(tǒng)結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)，為植入體實現(xiàn)內(nèi)存分配、任務(wù)切換、消息管理和電源管理等基本功能。圖6為系統(tǒng)軟件整體設(shè)計流程圖，植入體的軟件任務(wù)在OSAL主循環(huán)中執(zhí)行，主要包括血糖測量、數(shù)據(jù)處理、數(shù)據(jù)存儲以及數(shù)據(jù)的傳輸和數(shù)據(jù)通訊。

血糖測量任務(wù)為主要描述內(nèi)容，測得的血糖數(shù)據(jù)經(jīng)過求均值和單位轉(zhuǎn)換等處理之后，每5分鐘內(nèi)的數(shù)據(jù)被存入Flash存儲器中作為數(shù)據(jù)備份，以防止對外通訊受到阻礙時可能造成的數(shù)據(jù)丟失。在血糖測量任務(wù)中要完成恒電位發(fā)生、三電極體系啟動、ADC參數(shù)配置和啟動、切斷模擬電路等步驟。恒電位發(fā)生電路和三電極體系同時通過I/O口啟動，通過對CC2540模塊的P1_0配置，使其內(nèi)部上拉電阻連通，并對該端口置1，即可啟動供電模塊對測量電路供電。通過P1_0口對穩(wěn)壓芯片的使能端供給超過2 V的電壓，使其正常啟動。（圖7）

圖3 CC2540射頻通訊電路

圖4 系統(tǒng)供電模塊電路

圖5 操作系統(tǒng)抽象層系統(tǒng)框圖

圖6 系統(tǒng)軟件設(shè)計流程圖

圖7 血糖測量任務(wù)流程圖

圖8 體外實驗測量結(jié)果

由于本系統(tǒng)中每次ADC啟動只需進行一次轉(zhuǎn)換，具體設(shè)置為選擇CC2540芯片內(nèi)參考電壓1.25 V作為ADC的參考電壓源，12位有效位。通過檢測寄存器ADCCON1最高位EOC，判斷ADC轉(zhuǎn)換是否完成，每次轉(zhuǎn)換完成后需切斷供電I/O口。

2 實驗驗證與結(jié)果

為驗證本植入式血糖檢測裝置的測量精度與誤差，進行了不同葡萄糖濃度磷酸鹽緩沖溶液（phosphate buffered saline,PBS）的測量實驗。為消除pH值、溫度等因素對測量結(jié)果的影響，以pH值為7的PBS配制成不同葡萄糖濃度的待測樣本，置于36.5℃的恒溫水浴鍋中進行0.5 h的恒溫處理，以保持與實驗動物體內(nèi)近似溫度，模仿其體內(nèi)環(huán)境，進行體外系統(tǒng)驗證實驗。利用兩點法對實驗結(jié)果進行校準(zhǔn)，實驗結(jié)果與標(biāo)準(zhǔn)誤差如圖8。

圖8A中橫坐標(biāo)為葡萄糖溶液的理論值濃度，縱坐標(biāo)為本設(shè)計系統(tǒng)3次測量結(jié)果的平均值，圖8B為不同葡萄糖濃度下的測量標(biāo)準(zhǔn)誤差。結(jié)果表明，本裝置對葡萄糖溶液濃度的測量范圍為2～34 mmol/L，在此范圍內(nèi)，系統(tǒng)可以較為準(zhǔn)確地測量不同葡萄糖濃度（r=0.996 7），平均標(biāo)準(zhǔn)誤差為0.193 mmol/L。測量標(biāo)準(zhǔn)誤差在葡萄糖濃度超過11 mmol/L之后顯著增大，這是因為當(dāng)葡萄糖濃度過高時，葡萄糖傳感器的輸出響應(yīng)不僅與葡萄糖濃度有關(guān)，也和葡萄糖通過傳感器的滲透膜到達酶反應(yīng)層的速率有關(guān)。

3 結(jié) 論

本研究設(shè)計了一種用于實驗動物血糖濃度檢測的植入式無線檢測裝置。通過合理設(shè)計，大大降低了植入體的體積和功耗。植入體體積為11.5 mm× 16.0 mm×5.0 mm，未超過實驗大鼠體積的1/10，滿足了對植入體體積的要求。體外實驗驗證表明，系統(tǒng)可在2～34 mmol/L范圍較準(zhǔn)確地測量葡萄糖濃度（r=0.996 7），靈敏度為9.24 nA/（mmol/L），平均標(biāo)準(zhǔn)誤差為0.193 mmol/L，滿足設(shè)計要求。筆者下一步將進行實驗動物體內(nèi)植入測量實驗，進而驗證系統(tǒng)的整體性能及其工作的可靠性與安全性。

利益沖突 無

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An implantable blood glucose monitoring device for laboratory animals

Tian Yunjie,Zhuo Junqi,Wang Lei, Sha Hong

Institute of Biomedical Engineering,Chinese Academy of Medical Sciences&Peking Union Medical College,Tianjin 300192,China

Sha Hong,Email:shahong2000@163.com

Objective To design a fully implantable blood glucose concentration detection system used for laboratory animals,to get measurement data of blood glucose which can be transmitted wirelessly when animals are in nature state.Methods The system included in vivo and in vitro part.The implant included an implantable glucose sensor SOF-SENSOR with three electrodes volt-ampere circuit as the core of the module,and power supply module adopted lithium battery and voltage chip,while the wireless data transmission unit used CC2540 chip.In vivo part was coated by medical silica to make it safe and biocompatible.Results The final mechanical size of the implant was 11.5 mm×16.0 mm×5.0 mm,which was less than one tenth of the volume of laboratory rat and satisfied the design requirements.The results of the in vitro studies showed that the effective measuring range of the system was 2-34 mmol/L(r=0.996 7),and the average standard error of measurement was 0.193 mmol/L with the sensitivity of 9.24 nA/(mmol/L).The system was proved to meet all the design requirements.Conclusions The size of the dynamic blood glucose monitoring system is small enough to be implanted fully subcutaneously in laboratory animals.The device is proved in accordance with design and standards by in vitro experiment in range of measurement,accuracy, sensitivity and standard error.The system may provide a significant technical support for the study on diabetes pathogenesis and pharmacodynamics.

Implantable device; Blood glucose; Real-time monitoring; Wireless communication; Laboratory animals

沙洪，Email:shahong2000@163.com

10．3760/cma．j．issn．1673-4181．2016．05．004

協(xié)和青年基金（3332016102）

2016-07-08）