高婧，周莉，陳慧，陳晨

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院婦產(chǎn)科，上?！?00025)

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血清游離睪酮在多囊卵巢綜合征患者中診斷高雄激素血癥的價(jià)值

高婧，周莉，陳慧，陳晨*

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院婦產(chǎn)科，上海200025)

【摘要】目的探討多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)患者雄激素指標(biāo)總睪酮(total testosterone，TT)和游離睪酮(free testosterone，F(xiàn)T)診斷PCOS患者高雄激素血癥的敏感性和準(zhǔn)確性，并分析雄激素指標(biāo)與胰島素抵抗(Insulin resistance，IR)的相關(guān)性。方法納入符合鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)、未經(jīng)治療的PCOS患者365例，測(cè)定身高、體重、基礎(chǔ)生殖內(nèi)分泌激素、FT，空腹血糖(FPG)和空腹胰島素(FINS)。比較TT和FT的相關(guān)性和差異性，并對(duì)比TT和FT與IR的相關(guān)性。結(jié)果FT與TT存在線性相關(guān)，(r=0.660，r2=0.448，P<0.001)；TT和FT的診斷率分別是14.61%和22.75%，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；與TT相比，F(xiàn)T和體重指數(shù)(BMI)、IR的相關(guān)性更大。結(jié)論FT在PCOS診斷高雄激素血癥上有較高的檢出率，減少漏診率，而且更能反映PCOS患者IR的水平，指導(dǎo)臨床治療。

【關(guān)鍵詞】多囊卵巢綜合征；高雄激素血癥；總睪酮；游離睪酮；胰島素抵抗

(JReprodMed2016，25(3)：205-208)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是青春期及育齡期女性最常見的婦科內(nèi)分泌疾病之一，在我國(guó)不孕群體中PCOS患病率為30%～40%[1]。在臨床上以雄激素過高的臨床或生化表現(xiàn)、持續(xù)無排卵、卵巢多囊改變?yōu)樘卣?，常伴有胰島素抵抗(IR)和肥胖[2-3]。高雄激素血癥是PCOS最重要的特征之一，也是PCOS重要的診斷依據(jù)，70%～80%的PCOS患者有高雄激素血癥[4]。因此，對(duì)PCOS患者血清雄激素的準(zhǔn)確評(píng)估就顯得十分重要。本文通過研究PCOS患者雄激素指標(biāo)中總睪酮(total testosterone，TT)和游離睪酮(free testosterone，F(xiàn)T)的關(guān)系，分析兩者的相關(guān)性及差異性，以及和體重指數(shù)(BMI)、胰島素抵抗(IR)關(guān)聯(lián)比較，進(jìn)而體現(xiàn)FT指標(biāo)在臨床診斷和治療多囊卵巢綜合征的價(jià)值。

資料與方法

一、研究對(duì)象

納入2012年5月至2015年6月在本院婦產(chǎn)科初次就診并診斷為PCOS患者365例。患者年齡16～38歲，平均年齡(26.07±4.71)歲。PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)符合2003年歐洲人類生殖與胚胎學(xué)會(huì)(ESHRE)和美國(guó)生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)(ASRM)在荷蘭鹿特丹會(huì)議上推薦的PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，具備以下3條中的2條，就可診斷為PCOS，即：(1)無排卵和(或)稀發(fā)排卵；(2)高雄激素的臨床表現(xiàn)(如多毛、痤瘡)和(或)生化依據(jù)；(3)超聲表現(xiàn)為多囊卵巢(一側(cè)或兩側(cè)卵巢有直徑2～9 mm的小卵泡>12個(gè)，和(或)卵巢體積>10 mL)，并排除高泌乳素血癥及產(chǎn)生高雄激素血癥的其他內(nèi)分泌疾病，如庫(kù)興氏綜合征、先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥、卵巢或腎上腺腫瘤等。且最近3個(gè)月未用過激素類藥物。

二、資料收集

1.人體測(cè)量：初診時(shí)由同一記錄者詢問病史，并記錄身高、體重并計(jì)算BMI。

2.超聲診斷：所有受試者均接受陰道B超或直腸B超檢查，其中月經(jīng)規(guī)則者于卵泡早期進(jìn)行超聲檢查，而月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)者隨時(shí)或者黃體酮撤退性出血后5～7 d進(jìn)行檢查，超聲檢查內(nèi)容為子宮、卵巢大小及雙側(cè)卵巢卵泡數(shù)目。

3.生殖內(nèi)分泌測(cè)定：月經(jīng)規(guī)則者于卵泡早期(月經(jīng)周期3～5 d)清晨8點(diǎn)左右空腹抽肘靜脈血5 ml檢查，月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)者隨時(shí)抽血檢查。測(cè)定LH(U/L)、FSH(U/L)、泌乳素(PRL，nmol/L)、E2(nmol/L)，孕激素(P，pmol/L)、TT(nmol/L)、FT(pmol/L)。血清LH、FSH、PRL、E2、TT測(cè)定采用自動(dòng)化免疫發(fā)光法(Axsym全自動(dòng)微粒子酶免疫化學(xué)發(fā)光系統(tǒng)，Abbott，美國(guó))，F(xiàn)T采用放射免疫法測(cè)定(Access化學(xué)發(fā)光分析系統(tǒng)，Beckman，美國(guó))。PCOS患者測(cè)定空腹血糖(FPG)及空腹血胰島素(FINS)，使用葡萄糖激酶法經(jīng)自動(dòng)生化儀(ADVIA-1650 Chemistry System，Erlangen，德國(guó))檢測(cè)FPG。所有入選對(duì)象均簽定知情同意書。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié)果

一、FT與TT水平及兩者相關(guān)分析

365例PCOS患者血清FT值為(8.81±2.88)pmol/L，血清TT值為(1.49±1.01)nmol/L，以FT為橫軸，TT為縱軸做散點(diǎn)圖及直線。FT和TT存在直線相關(guān)關(guān)系，相關(guān)系數(shù)r=0.660，決定系數(shù)r2=0.448，P<0.001，直線回歸方程為TT=1.419+1.917FT(圖1)。

圖1　FT與TT的相關(guān)關(guān)系

二、雄激素指標(biāo)與高雄激素的診斷及差異性分析

雄激素指標(biāo)TT、FT的PCOS患者高雄激素血癥的檢出率分別為14.61%，22.75%，F(xiàn)T的檢出率高于TT(表1)。

表1　TT、FT診斷PCOS患者高雄激素

以FT、TT作為睪酮生物活性的檢測(cè)指標(biāo)，按照診斷資料四格表進(jìn)行分析，評(píng)價(jià)FT和TT診斷PCOS患者高雄激素血癥的差異性，結(jié)果顯示FT和TT之間存在差異性，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表2)。

表2　TT、FT診斷高雄激素血癥的差異比較

注：*高雄激素血癥

三、FT和TT與BMI、胰島素抵抗相關(guān)系分析

采用穩(wěn)態(tài)模型指數(shù)(homeostasis model assessment score for insulin resistance，HOMA-IR)評(píng)估胰島素抵抗程度，HOMA-IR的計(jì)算方法為空腹血糖(mmol/L)×空腹胰島素(mU/L)/22.5。365例PCOS患者BMI值為22.77±4.13 kg/m2，HOMA-IR值為2.50±1.75，控制年齡，分別行FT、TT和BMI、HOMA-IR的偏相關(guān)分析。得到TT、FT與BMI的相關(guān)系數(shù)分別為0.152和0.276，且雙側(cè)檢驗(yàn)P值均小于0.05。此外，TT和HOMA-IR的相關(guān)系數(shù)rTT=0.213，雙側(cè)檢驗(yàn)PTT=0.002；而FT和HOMA-IR的相關(guān)系數(shù)rFT=0.354，雙側(cè)檢驗(yàn)PFT=0.001。因rFT=0.354>rTT=0.213，所以HOMA-IR與FT的相關(guān)性大于TT，即FT更能反映IR的水平(表3)。

表3　FT和TT與胰島素抵抗相關(guān)系分析

討論

PCOS是生育期婦女常見的內(nèi)分泌紊亂疾病，各國(guó)報(bào)道的育齡女性患病率在5%～10%之間，我國(guó)為5.6%，是引起高雄激素血癥和無排卵性不孕的首要原因[6]。有研究發(fā)現(xiàn)，高雄激素血癥可能與PCOS的遠(yuǎn)期糖脂代謝障礙、心血管疾病等并發(fā)癥危險(xiǎn)性高度相關(guān)[7]，睪酮是血液中最重要的雄激素，臨床上通常以測(cè)定血清TT來診斷高雄激素血癥。血液中睪酮有三種存在形式：60%～65%與性激素結(jié)合球蛋白 (SHBG)緊密結(jié)合；35%～40%與白蛋白疏松結(jié)合；1%～2%為FT。因?yàn)榕cSHBG緊密結(jié)合的睪酮不能穿透細(xì)胞膜與雄激素受體結(jié)合，調(diào)節(jié)雄激素目標(biāo)基因的表達(dá)，所以這部分睪酮并不具有生物學(xué)活性，而FT則被認(rèn)為是最具有生物效應(yīng)的睪酮[8]。

本研究結(jié)果顯示，F(xiàn)T和TT存在顯著的線性相關(guān)關(guān)系(r=0.669，P<0.001)，即血清中TT隨著FT的增加也增加，與李婷婷等[9]的研究結(jié)果一致。雖然TT不能準(zhǔn)確反映血清中具有生物學(xué)效應(yīng)的睪酮水平，但是其可以反映FT的變化趨勢(shì)，臨床上可以通過比較同一PCOS患者TT水平的波動(dòng)間接反映FT水平的波動(dòng)情況，可以作為判斷藥物對(duì)個(gè)體雄激素的敏感性，評(píng)估治療進(jìn)展的指標(biāo)之一。但不建議對(duì)疑似PCOS的患者通過TT水平診斷高雄激素血癥。本研究的365例PCOS患者中，血清TT異常者14.61%(52/365)，血清FT異常者22.75%(81/365)，F(xiàn)T診斷高雄激素血癥的檢出率高于TT的診斷率，提示若用TT診斷高雄激素血癥則會(huì)有一部分高雄激素血癥的患者漏診。而TT、FT診斷高雄激素血癥的差異比較結(jié)果也提示：FT和TT在診斷PCOS患者高雄激素血癥上差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。與薛淑娟等[10]的研究結(jié)果相一致，但林秀峰等[11]提出了游離睪酮指數(shù)(free androgen index，F(xiàn)AI，計(jì)算公式為總睪酮×100)/SHBG，比TT和FT更加優(yōu)越，本文沒有進(jìn)一步驗(yàn)證，因?yàn)樾铚y(cè)量的SHBG費(fèi)用過高，且FAI本就用于估計(jì)游離睪酮水平。我們認(rèn)為在情況允許下，測(cè)量FT值更加直接、準(zhǔn)確，但也需要后續(xù)重復(fù)性實(shí)驗(yàn)及更大樣本量驗(yàn)證。

由于PCOS疾病的復(fù)雜性和個(gè)體差異性，越來越多的專家學(xué)者將PCOS分為不同亞型進(jìn)行更加詳細(xì)的分析或者治療[12-13]。林金芳等[14]也探討了PCOS的分型，認(rèn)為肥胖分型不僅能反映PCOS的基本特征和病情的嚴(yán)重程度，而且對(duì)代謝綜合征的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估有重大意義，可見BMI在PCOS患者中影響較大。從本結(jié)果可以發(fā)現(xiàn)TT和FT均和BMI成正相關(guān)(rTT=0.152，rFT=0.276)，可能因?yàn)橹窘M織能轉(zhuǎn)化出更多的雄激素，而FT與BMI的相關(guān)性更高，即FT更能反映出肥胖患者的高雄激素血癥，進(jìn)而及時(shí)行降雄激素干預(yù)，提高不孕癥患者的妊娠率及活產(chǎn)率。PCOS患者常有IR及代償性高胰島素血癥，高胰島素血癥對(duì)高雄激素血癥的產(chǎn)生有著重要的促進(jìn)作用[4]，可能作用機(jī)制為：(1)胰島素對(duì)卵巢的直接刺激，導(dǎo)致雄激素產(chǎn)生過多；(2)抑制肝臟SHBG的生成，從而使一部分睪酮得以釋放，F(xiàn)T增高；(3)腎上腺雄激素生成增加；(4)刺激垂體分泌更多的LH，進(jìn)而作用于卵巢使雄激素生成過多[15]。本文用HOMA-IR反應(yīng)IR，在校正年齡的影響后，發(fā)現(xiàn)TT和FT和HOMA-IR均存在一定的相關(guān)性(rTT=0.213，rFT=0.354)，但是rFT>rTT，說明FT比TT更能反應(yīng)IR的水平。

綜上所述，在診斷PCOS患者高雄激素血癥生化指標(biāo)中，我們建議采用檢測(cè)患者血清FT的水平來替代臨床常規(guī)使用的TT，因?yàn)镕T不僅更準(zhǔn)確的反映睪酮的生物學(xué)水平，在診斷上有較高的檢出率，而且更能反映PCOS患者胰島素抵抗的水平，減低漏診率，指導(dǎo)臨床治療，適合在臨床上推廣。

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[編輯：谷炤]

本刊有關(guān)來稿注意事項(xiàng)與要求

1.文稿應(yīng)具科學(xué)性、邏輯性，并有理論和實(shí)踐意義。2.來稿文字要求精練、通順、精確，重點(diǎn)突出，論著、實(shí)驗(yàn)研究及綜述字?jǐn)?shù)在5 000字左右(包括圖、表及參考文獻(xiàn))，短篇論著一般以1 500～2 000字為宜。3.文題應(yīng)簡(jiǎn)明扼要，一般不超過20個(gè)漢字，必要時(shí)可加副標(biāo)題。中英文題必須一致。文題中應(yīng)避免使用非公知公用的縮略語(yǔ)、字符及代號(hào)。4.作者姓名在文題下按序排列，排序應(yīng)在投稿時(shí)確定。中國(guó)作者姓名的漢語(yǔ)拼音采用姓前名后，中間為空格。英語(yǔ)姓氏的全部字母均大寫，復(fù)姓應(yīng)連寫；雙名中間加連字符，姓氏與名均不縮寫。作者應(yīng)是該研究工作的主要設(shè)計(jì)者和主要參與者，對(duì)文章作出貢獻(xiàn)的其余人員列入文后致謝。5.作者單位包括單位全稱，所在省市名及郵政編碼注于作者下方。單位名稱與省市之間以逗號(hào)“，”分隔。6.多位作者的署名之間應(yīng)用逗號(hào)“，”隔開，不同工作單位的作者應(yīng)在姓名右上角加注數(shù)字序號(hào)，并在其單位名稱之前加與作者姓名序號(hào)相同的數(shù)字，各工作單位之間以分號(hào)“；”分開。7.首頁(yè)下注分三行分別填寫：(1)收稿日期，修回日期；(2)基金項(xiàng)目資助(基金編號(hào))；(3)第一作者簡(jiǎn)介[姓名，性別，民族(漢族可不填寫)，籍貫，學(xué)位，職稱，專業(yè)]。

本刊編輯部

Diagnosis value of serum free testosterone for hyperandrogenism in patients with polycystic ovary syndrome

GAOJing，ZHOULi，CHENHui，CHENChen*

DepartmentofObstetricsandGynecology，RuiJinHospital，ShanghaiJiaoTongUniversitySchoolofMedicine，Shanghai200025

【Abstract】

Objective： To explore the diagnosis sensitivity and accuracy of total testosterone (TT) and free testosterone (FT) for hyperandrogenism in polycystic ovary syndrome (PCOS) patients，and analyze the correlation between androgen index and insulin resistance (IR).

Methods： A total of 365 patients with PCOS diagnosed by Rotterdam consensus. The patients’ height，weight，basal sexual hormones and free testosterone (FT)，fasting glucose (FPG) and fasting insulin (FINS) were collected. The correlation and diversity between TT and FT were analyzed，as well as the correlation between TT& FT and BMI& IR.

Results： Serum FT had a linear correlation with serum TT (r=0.660，r2=0.448，P<0.001). The diagnosis rate of TT and FT was 14.61% and 22.75% respectively. FT was significantly more sensitive than TT for diagnosis of hyperandrogenemia (P<0.05). The FT was significantly correlated with BMI & insulin resistance compared with TT.

Conclusions： FT is more sensitive for diagnosis of hyperandrogenism in PCOS patients，and it is an ideal biochemical indicator for predicting insulin resistance as well.

Key words：Polycystic ovary syndrome；Hyperandrogenism；Total testosterone；Free testosterone；Insulin resistance

【作者簡(jiǎn)介】高婧，女，江蘇宿遷人，碩士研究生，婦科內(nèi)分泌專業(yè).(*通訊作者，Email：cc10736@rjh.com.cn)

【基金項(xiàng)目】上海浦江人才計(jì)劃(11PJ1406600)

【收稿日期】2015-10-15；【修回日期】2015-11-09

DOI：10.3969/j.issn.1004-3845.2016.3.002