王 云，徐建平，方浩徽

230037安徽省合肥市，安徽省胸科醫(yī)院呼吸科(王云，方浩徽)，病理科(徐建平)

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·病例討論·

反復(fù)發(fā)熱伴雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)影

王 云，徐建平，方浩徽

230037安徽省合肥市，安徽省胸科醫(yī)院呼吸科(王云，方浩徽)，病理科(徐建平)

【摘要】目的探討NK/T細(xì)胞淋巴瘤肺浸潤的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特征、鑒別診斷及治療，以提高對NK/T細(xì)胞淋巴瘤的認(rèn)識。方法收集1例NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者的臨床資料，筆者所在科室對其臨床資料進(jìn)行了分析討論，從不同方面進(jìn)行鑒別診斷。結(jié)果經(jīng)病理診斷明確后，給予6周期DICE方案化療，患者臨床癥狀、影像學(xué)及實驗室檢查結(jié)果均好轉(zhuǎn)，預(yù)后較好。結(jié)論NK/T細(xì)胞淋巴瘤肺浸潤臨床表現(xiàn)與呼吸系統(tǒng)常見疾病表現(xiàn)無明顯特異性，經(jīng)及時對癥對因治療后病情好轉(zhuǎn)較快。

【關(guān)鍵詞】NK/T細(xì)胞淋巴瘤；發(fā)熱；影像學(xué)；診斷；治療

王云，徐建平，方浩徽.反復(fù)發(fā)熱伴雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)影[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2016，19(11)：1346-1350.[www.chinagp.net]

Wang Y，Xu JP，F(xiàn)ang HH.Recurrent fever combined with multiple nodules shadow in both lungs[J].Chinese General Practice，2016，19(11)：1346-1350.

1病例簡介

患者，女，55歲，因“反復(fù)發(fā)熱、鼻塞半年，加重伴咳嗽4 d”于2015-06-25入住本院。患者半年前受涼感冒后出現(xiàn)反復(fù)低熱伴鼻塞、打噴嚏，無明顯血涕，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院檢查考慮“鼻竇炎”，給予對癥處理后癥狀緩解不明顯。2015-04-20前后患者予當(dāng)?shù)蒯t(yī)院給予鼻部手術(shù)治療(具體不詳)，術(shù)后鼻塞稍好轉(zhuǎn)，但仍有發(fā)熱，體溫在38 ℃左右波動，2015-06-01行胸部CT檢查示雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)影，反復(fù)查甲狀腺功能、抗核抗體、腫瘤相關(guān)指標(biāo)均陰性，再次間斷給予抗感染等治療效果差。4 d前患者再次出現(xiàn)咳嗽，無明顯咳痰，發(fā)熱較前明顯，體溫最高達(dá)39 ℃，伴食欲不振、乏力、口腔潰瘍，為求進(jìn)一步診治入住本院。病程中患者無血痰，無胸痛、呼吸困難，無惡心、嘔吐，食欲和睡眠較差，大小便正常。近半年開始消瘦，體質(zhì)量下降約5 kg。

既往史： 患者務(wù)農(nóng)，無特殊毒物、粉塵、鴿子接觸史，無出國旅游史，有新近裝修房屋居住史。無吸煙、飲酒史。2年前體檢發(fā)現(xiàn)左側(cè)卵巢包塊，50 mm×45 mm，給予對癥治療，未隨訪。5年前有“腎結(jié)石”病史，已治愈。

體格檢查：淺表淋巴結(jié)無腫大，杵狀指(-)，雙肺呼吸音清，未聞及明顯干濕啰音，心律齊、腹軟，全腹未及包塊，無壓痛及反跳痛，雙下肢無水腫。

實驗室檢查：血常規(guī)示白細(xì)胞計數(shù)(WBC)2.66×109/L，血紅蛋白99 g/L；肝功能示丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)161 U/L，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)260 U/L，乳酸脫氫酶(LDH)1 022 U/L；腎功能正常，尿常規(guī)基本正常。C反應(yīng)蛋白(CRP)為13.78 mg/L，1，3-β-D-葡聚糖(G) 試驗陰性。呼吸道合胞病毒、腺病毒、流感病毒、副流感病毒、肺炎支原體、衣原體、嗜肺軍團菌等抗體均為陰性。血結(jié)核抗體陰性。癌胚抗原(CEA)6.40 ng/ml，CA125 69.30 U/ml，CA50 25.17 U/ml，CA153 27.01 U/ml，CA199 49.20 U/ml，鐵蛋白 1 621.00 ng/ml，余腫瘤標(biāo)志物正常。動脈血氣分析(吸空氣)：pH值為7.468，動脈血二氧化碳分壓(PaCO2)為33 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，動脈血氧分壓(PaO2)為88 mm Hg。濃縮痰涂片查找結(jié)核桿菌3次(-)；結(jié)核菌素純蛋白衍生物(PPD)試驗(-)，痰培養(yǎng)未見致病菌。2015-06-01外院胸部CT平掃示：雙肺大小不等結(jié)節(jié)影，部分邊界欠清，縱隔居中，縱隔未見明顯腫大淋巴結(jié)，雙側(cè)胸腔及心包腔未見積液(見圖1)。2015-06-26本院胸部CT增強掃描示：雙肺大小不等結(jié)節(jié)、磨玻璃樣密度增高影，增強后見輕度強化，縱隔未見明顯腫大淋巴結(jié)，雙側(cè)胸腔無積液(見圖2)。

入院診斷：考慮“雙肺陰影待查”。入院后給予常規(guī)抗感染治療，患者發(fā)熱、鼻塞、咳嗽等癥狀無好轉(zhuǎn)。

2討論

彭文娟主治醫(yī)師本例患者為絕經(jīng)后女性，既往無吸煙、飲酒史。有發(fā)熱、咳嗽，肺部發(fā)現(xiàn)異常近1個月，入院查體未見特殊異常，查血腫瘤標(biāo)志物雖增高不明顯，但從胸部CT表現(xiàn)來看：患者雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)影，以雙下肺及外帶為著，大小0.3～1.0 cm，形態(tài)多呈圓形或類圓形，邊緣尚清楚。病程1個月內(nèi)，雙肺病灶明顯增大，這與經(jīng)血行轉(zhuǎn)移性肺癌影像學(xué)表現(xiàn)一致[1]。此外患者既往有卵巢占位病史，入院血CA125升高、LDH明顯升高，有明顯消瘦，入院后給予抗感染治療無效，考慮惡性病變可能，結(jié)合患者2年前有左側(cè)卵巢包塊病史，故考慮婦科腫瘤肺轉(zhuǎn)移可能，建議行PET-CT檢查，肺穿刺活檢。

圖1　患者2015-06-01胸部CT表現(xiàn)

圖2　患者2015-06-26胸部CT表現(xiàn)

劉煒住院醫(yī)師患者反復(fù)發(fā)熱半年余，有咳嗽表現(xiàn)，復(fù)查胸部CT示肺部病灶明顯增大，病灶周圍暈征明顯，血常規(guī)示W(wǎng)BC減低，分析該患者院外長期使用抗菌藥物，且體質(zhì)較弱，免疫力容易受到損害，應(yīng)該考慮患有肺真菌病，在臨床診斷及治療的過程中，影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)有原發(fā)病灶不能解釋的團塊陰影。如果在CT檢查的過程中，團塊狀病灶周圍具有較低密度影暈征，從病理角度進(jìn)行分析，可能是結(jié)節(jié)周圍出血所致，這是肺曲菌病的常見征象[2]。故可給予患者經(jīng)驗性抗真菌治療，建議治療覆蓋曲霉菌。但最終確診有待于細(xì)菌學(xué)或病灶活檢病理檢查。

饒會林主任醫(yī)師患者農(nóng)民，自訴有“鼻竇炎”病史，有流涕、打噴嚏表現(xiàn)，有反復(fù)發(fā)熱、咳嗽等表現(xiàn)，2015-06-01患者胸部CT檢查發(fā)現(xiàn)肺部多發(fā)結(jié)節(jié)影，雙下肺磨玻璃樣密度灶呈斑片樣，因此過敏性肺泡炎(hypersensitivity pneumonitis，HP)待排除，HP通常與職業(yè)有關(guān)，最常見的是農(nóng)民肺，其影像學(xué)表現(xiàn)多種多樣，根據(jù)病程演變及抗原接觸時間，分為急性、亞急性和慢性3種類型。急性HP 表現(xiàn)為雙肺廣泛毛玻璃影和局部實變影，以中下肺較多見，短時間內(nèi)病灶位置變化大且具有游走性。亞急性HP 主要表現(xiàn)為雙肺彌漫性小葉中心結(jié)節(jié)影，并伴有斑片狀影。慢性HP 主要表現(xiàn)為網(wǎng)格狀、蜂窩狀纖維索條影，嚴(yán)重者有蜂窩肺表現(xiàn)[3]。肺功能表現(xiàn)常為限制性，肺容積縮小，一氧化碳彌散量(DLCO)減低，通氣/血流比例異常和低氧血癥。因此本例患者可行肺功能檢查、纖維支氣管鏡(纖支鏡)檢查，以評價支氣管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid，BALF)的細(xì)胞分類和T細(xì)胞亞群情況，必要時肺活檢或“潑尼松”診斷性治療。

牛華副主任醫(yī)師患者為中老年女性，有發(fā)熱、咳嗽表現(xiàn)，無明顯咳痰，院外及入院后經(jīng)抗菌藥物治療癥狀無改善，胸部CT示雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)影，故考慮機化性肺炎(cryptogenic organizing pneumonia，COP)可能，COP主要表現(xiàn)為不同程度的咳嗽、氣促，咳痰不多，部分患者可有發(fā)熱，其臨床表現(xiàn)常缺乏特異性[4]，初期多診斷為肺炎，但患者一般狀況良好，WBC不高，無大量黃膿痰，BALF中淋巴細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞增多，多次痰培養(yǎng)找不到致病菌，經(jīng)多種抗菌藥物治療癥狀無改善。COP最常見表現(xiàn)為局灶性胸膜下肺實變影伴或不伴支氣管充氣征，其次為磨玻璃影，其他少見征象有結(jié)節(jié)影及外周分布的網(wǎng)狀影，病變呈游走性，可以在幾周或更長時間反復(fù)出現(xiàn)。有學(xué)者總結(jié)為“五多一少”：多態(tài)性、多發(fā)性、多變性、多復(fù)發(fā)性、多雙肺受累、蜂窩肺少見[5]；肺功能有輕至中度限制性通氣功能障礙，DLCO下降。因此本例患者可行肺功能檢查，但確診有賴于肺穿刺活檢。

劉嘉林住院醫(yī)師本例患者有“鼻竇炎”病史，有口腔潰瘍表現(xiàn)，有發(fā)熱、咳嗽等呼吸道癥狀，CT示肺部多發(fā)結(jié)節(jié)影，雙下肺多見。故需考慮韋格納肉芽腫(Wegener′s granulomatosis，WG)可能。雖WG屬抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體(anti-neutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA)相關(guān)性血管炎，但本院曾報道ANCA陰性WG 1例[6]。故建議患者再次復(fù)查ANCA、腎功能，建議行組織活檢。此外，患者為女性，尚需考慮結(jié)締組織病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、貝赫切特綜合征等可能，建議查抗核抗體(antinuclear antibody，ANA)。肺WG是一種以壞死性肉芽腫和壞死性血管炎為病理特征的多系統(tǒng)疾病，影響上下呼吸道、肺及腎。90%的患者有鼻咽癥狀，以呼吸道病變最常見，病因不明，可能與免疫復(fù)合物引起的變態(tài)反應(yīng)有關(guān)[7]。多發(fā)結(jié)節(jié)和腫塊是WG最常見的影像學(xué)表現(xiàn)，表現(xiàn)為雙肺外圍及胸膜下，以雙肺中、下部多發(fā)的大小不等類圓形結(jié)節(jié)或腫塊影明顯。病灶邊緣清晰或模糊，部分病灶可見暈征。確診有待于肺穿刺活檢。

王云住院醫(yī)師結(jié)合上述討論意見，患者再次查風(fēng)濕免疫指標(biāo)：ANA陰性、ANCA陰性；隱球菌乳膠凝集試驗陰性；患者纖支鏡檢查鏡下無異常表現(xiàn)，BALF及刷片鏡檢未見致病菌。鑒于患者目前雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)影，院外及入院后病變進(jìn)展快，及患者半年前即有“鼻竇炎”等癥狀，2個月前當(dāng)?shù)匦斜遣渴中g(shù)史，但未送病理，本次再予患者右肺病灶穿刺活檢，同時給予鼻腔內(nèi)病灶活檢，送檢病理回報：肺穿刺活組織病理檢查示結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤，鼻型(見圖3，彩圖3～7見本刊官網(wǎng)www.chinagp.net電子期刊相應(yīng)文章附件)。免疫組化示CD56(-)，CD7(++)(見圖4)，CD20(-)，TIA(++)(見圖5)，Perforin(++)(見圖6)，GranB脫片，CD2脫片，Ki67約50%(+)；分子病理示EBER(+)(見圖7)。鼻腔新生物：NK/T細(xì)胞淋巴瘤，鼻型。

圖3送檢肺組織示肺泡間隔明顯增寬，其內(nèi)見異型淋巴細(xì)胞浸潤(HE染色，×400)

Figure 3Alveolar interval in the lung tissue widened obviously，and heterotypic lymphocytic infiltrates can be seen

圖4　免疫組化檢測腫瘤細(xì)胞中CD7表達(dá)(++)(SP，×400)

Figure 4Immunohistochemical detection of CD7expression in tumor cells(++)

圖5　免疫組化檢測腫瘤細(xì)胞中TIA表達(dá)(++)(SP,×400)

Figure 5Immunohistochemical detection of TIA expression in tumor cells(++)

圖6　免疫組化檢測腫瘤細(xì)胞中Perforin表達(dá)(++)(SP，×400)

Figure 6Immunohistochemical detection of Perforin expression in tumor cells(++)

圖7　腫瘤細(xì)胞EBER(+) (原位雜交，×400)

方浩徽主任醫(yī)師該患者經(jīng)病理診斷明確為結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤，鼻型，考慮該腫瘤一個重要的臨床特點即容易發(fā)生嗜血細(xì)胞綜合征(HLH)，表現(xiàn)為發(fā)熱、肝脾大、全血細(xì)胞減少、組織可見嗜血細(xì)胞現(xiàn)象、肝功能異常、血LDH升高、血清鐵蛋白升高等。本例患者入院轉(zhuǎn)氨酶升高明顯，存在WBC低下，血LDH>1 000 U/L，鐵蛋白升高明顯，需考慮是否發(fā)生該并發(fā)癥，NK/T細(xì)胞淋巴瘤相關(guān)HLH的病情兇險，病變進(jìn)展迅速，臨床大部分病例在短期內(nèi)死亡，預(yù)后極差。該患者2015-07-17給予PET-CT檢查示“鼻腔內(nèi)惡性病變(淋巴瘤)、伴肺部浸潤”，2015-07-21骨髓穿刺示：粒細(xì)胞成熟障礙、分類見疑似淋巴瘤細(xì)胞占1%，未見嗜血細(xì)胞。結(jié)合HLH-2004標(biāo)準(zhǔn)，該患者暫無該項并發(fā)癥，為盡快控制患者病情，故于2015-07-22至2016-01-06給予6周期DICE方案(地塞米松 40 mg，d1～4；異環(huán)磷酰胺 1 200 mg/m2，d1～4；美司鈉 400 mg，0、4、8 h，d1～4；順鉑 20 mg/m2，d1～4；依托泊苷75 mg/m2，d1～4)化療，未行放療。首次化療后患者發(fā)熱癥狀消失，鼻塞及咳嗽表現(xiàn)好轉(zhuǎn)，血LDH、鐵蛋白及此前升高的腫瘤標(biāo)志物等指標(biāo)水平均下降，2015-12-10 PET-CT示：病灶標(biāo)化攝取值(SUV)較前下降，肺部病灶明顯減少。末次化療結(jié)束后患者LDH、鐵蛋白及此前升高的腫瘤標(biāo)志物及轉(zhuǎn)氨酶均恢復(fù)正常?；颊卟∏檫_(dá)部分緩解，示預(yù)后較好，目前生活質(zhì)量明顯改善，KPS評分達(dá)90分。

3小結(jié)

NK/T細(xì)胞淋巴瘤為非霍奇金淋巴瘤(NHL)的一種少見類型，占NHL的2%～10%[8]。多數(shù)病例原發(fā)于鼻腔和咽喉部以上部位，肺部受累可有咳嗽、發(fā)熱、咳痰、咯血、氣促、胸痛等，部分無癥狀。肺部繼發(fā)性淋巴瘤較少見，臨床及放射科醫(yī)師對本病的影像學(xué)表現(xiàn)缺乏足夠認(rèn)識，誤診率很高，常被誤診為肺癌、肺炎、肺結(jié)核、肺結(jié)節(jié)病等，因此，有必要提高對其影像學(xué)表現(xiàn)的認(rèn)識，當(dāng)肺部影像表現(xiàn)為結(jié)節(jié)腫塊或肺葉段實變病灶并伴有空氣支氣管征，合并肺間質(zhì)性改變，縱隔淋巴結(jié)無明顯腫大，并有以下表現(xiàn)時有助于肺淋巴瘤的診斷：(1)年齡50～70歲，無癥狀或僅有輕微呼吸道癥狀；(2)抗感染、抗結(jié)核治療無效；(3)隨訪觀察病灶變化趨勢不大或有漸進(jìn)性加重[9]。該疾病的確診有賴于病理診斷，其病理表現(xiàn)獨特，具有以血管為中心的多形性淋巴細(xì)胞浸潤，瘤細(xì)胞浸潤破壞血管繼而引起壞死等特點，腫瘤細(xì)胞有特異的免疫表型，多數(shù)病例存在EB病毒感染證據(jù)。治療上早期單純放療及化療效果較好，復(fù)發(fā)或進(jìn)展者給予含左旋門冬酰胺酶等藥物聯(lián)合化療效果較佳[10]。

志謝：特別感謝江蘇省南京市鼓樓醫(yī)院病理科孟凡青主任在該疾病診斷上給予的幫助。

作者貢獻(xiàn)：王云進(jìn)行資料收集整理、撰寫論文、成文并對文章負(fù)責(zé)；徐建平進(jìn)行評估、資料收集；方浩徽進(jìn)行質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：王俊懿)

Recurrent Fever Combined With Multiple Nodules Shadow in Both Lungs

WANGYun，XUJian-ping，F(xiàn)ANGHao-hui.

DepartmentofRespiratory，ChestHospitalofAnhuiProvince，Hefei230037，China

【Abstract】ObjectiveTo investigate the clinical manifestations，imaging characteristics，differential diagnosis and treatment of pulmonary infiltration from NK/T-cell lymphoma(NKTCL) to improve the cognition about NKTCL.MethodsClinical data of a case of patient with NKTCL was collected and the data was analyzed and discussed by the department of author，and differential diagnosis from different aspects was conducted.ResultsAfter definite pathological diagnosis，the patient was administered with 6 cycles of chemotherapy of DICE project.The clinical symptoms and results of imageology and laboratory inspection of the patient improved and the patient had a favorable prognosis.ConclusionThe clinical manifestations of pulmonary infiltration from NKTCL are not distinctive compared with common disease of respiratory system，and the illness state can be improved rapidly by timely symptomatic treatment.

【Key words】NK/T-cell lymphoma;Fever;Imageology;Diagnosis;Therapy

(收稿日期：2015-10-12；修回日期：2016-01-20)

【中圖分類號】R 733.41

【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】D

doi：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.11.025

通信作者：方浩徽，230037安徽省合肥市，安徽省胸科醫(yī)院呼吸科；E-mail:fanghh88@163.com