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肝再生磷酸酶—3與RhoC在胃黏膜癌變過程的表達(dá)及其臨床意義

2016-05-05 00:27鄭小華何守搞
右江醫(yī)學(xué) 2016年6期
關(guān)鍵詞:免疫組化二者淋巴結(jié)

鄭小華 何守搞

[摘要]目的 探討肝再生磷酸酶-3(PRL-3)與RhoC在不同病理進(jìn)程的胃癌組織及癌前病變組織的表達(dá)情況及臨床意義。方法 采用免疫組化法檢測(cè)不同病理分期的胃癌組織及癌前病變組織中PRL-3和Rho-C的蛋白表達(dá)情況,用統(tǒng)計(jì)方法分析二者在不同分組間的表達(dá)差異性及二者的相關(guān)性。結(jié)果 在胃癌中PRL-3陽性表達(dá)率為68.0%(34/50),RhoC陽性表達(dá)率為62.0%(31/50),二者在胃癌及癌前病變組織之間的表達(dá)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001);二者在不同分化、浸潤(rùn)深度、TNM分期及淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移的分組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),同時(shí)二者的表達(dá)具有相關(guān)性(r.=0.35,P<0.05)。結(jié)論 PRL-3與RhoC在胃癌及癌前病變組織的表達(dá)水平一定程度上提示二者可能對(duì)胃癌的生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移有重要的意義:PRL-3可能對(duì)RhoC存在調(diào)節(jié)作用,二者有望成為胃癌早期診斷的標(biāo)記物,為治療提供新的靶向分子。

[關(guān)鍵詞]胃癌;PRL-3;Rhoc;免疫組化

胃癌是消化系統(tǒng)惡性疾病中最好發(fā)的惡性腫瘤之一,據(jù)統(tǒng)計(jì)在全國范圍內(nèi)其發(fā)病率位于惡性腫瘤排名的第二位,并且其患病率中年輕化所占比例較前有所增加。目前傳統(tǒng)手術(shù)切除、放化療及新型的分子靶向治療對(duì)晚期胃癌療效不佳。因此探索胃癌中各致癌因子的作用機(jī)制及相互之間的聯(lián)系,對(duì)早期胃癌的診斷和提高晚期胃癌患者的預(yù)后具有重要的研究?jī)r(jià)值。肝再生磷酸酶-3(phosphatase of regenerating liver-3,PRL-3),又稱為PTP4A3,是—個(gè)雙特異性磷酸酶。近年來的研究發(fā)現(xiàn),其參與腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移及侵襲過程,被認(rèn)為是腫瘤診斷和靶向治療潛在的標(biāo)志分子。RhoC屬于小分子G蛋白超家族中的Rho亞家族.是Rho基因家族的重要成員。RhoC蛋白參與許多重要的細(xì)胞活動(dòng),如調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架蛋白和細(xì)胞凋亡.改變細(xì)胞黏附和細(xì)胞運(yùn)動(dòng)。目前的研究發(fā)現(xiàn)二者都可促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展.但兩者在胃癌中作用的分子機(jī)制及兩者的相互關(guān)系未完全闡明。所以我們采用免疫組化方法檢測(cè)PRL-3與RhoC在胃癌癌前病變組織、Ⅰ/Ⅱ期胃癌及Ⅲ/Ⅳ期胃癌組織的表達(dá)情況,分析其與胃癌病理特征的關(guān)系,并探討兩者的表達(dá)是否存在相關(guān)性。

1.對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象 收集2015年3月-2016年6月在右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院胃腸外科手術(shù)切除且資料完整的胃癌患者50例,其中Ⅰ-Ⅱ期22例、Ⅲ-Ⅳ期28例.所有患者術(shù)前未經(jīng)放化療及免疫治療,其中男25例,女25例;年齡30-76歲,平均(64.14±12.17)歲;腫瘤分化:高、中分化23例,低分化27例;侵及漿膜及漿膜以外者27例,未侵及漿膜者23例;有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移16例,未見淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移34例。另外收集我院病理科慢性萎縮性胃炎和胃潰瘍的石蠟標(biāo)本,按病檢結(jié)果分類:腸腺化生、低級(jí)別瘤變、高級(jí)別瘤變,樣本量各50例。

1.2檢測(cè)方法 新鮮標(biāo)本常規(guī)用10%中性甲醛溶液固定,24 h內(nèi)取材,脫水、透明、石蠟包埋,連續(xù)4Ixm厚度切片。免疫組化法:常規(guī)二甲苯、乙醇逐級(jí)脫蠟至水化.除去內(nèi)源性的過氧化氫酶,加檸檬酸鹽緩沖液后微波修復(fù)抗原,自然冷卻至室溫,加血清封閉,加一抗(選擇合適的稀釋比例:1:80的抗PRL-3抗體,1:60的抗RhoC抗體),將切片放入濕盒中,再將濕盒于40C冰箱過夜,第二日將濕盒放人37℃溫箱中復(fù)溫0.5 h,PBS洗5 min×3次,加二抗,加DAB顯色劑,水洗終止顯色,蘇木精復(fù)染,逐級(jí)酒精脫水,中性樹膠封片,電熱扇吹干后鏡下觀察。用PRL-3強(qiáng)陽性表達(dá)的結(jié)腸癌、RhoC強(qiáng)陽性表達(dá)的十二指腸癌組織切片作為陽性對(duì)照.PBS代替一抗作為陰性對(duì)照。

1.3結(jié)果判斷標(biāo)準(zhǔn) 每張切片由我院病理科兩位高級(jí)職稱醫(yī)師獨(dú)立閱片,隨機(jī)選10個(gè)不同的視野分別計(jì)數(shù)陽性細(xì)胞數(shù)并計(jì)算其算術(shù)平均值。采用雙評(píng)分半定量法進(jìn)行評(píng)分。(1)顯色度按切片中細(xì)胞顯色有無及深淺記分:細(xì)胞不顯色記為0分,淺棕黃色記為1分,棕黃色記為2分,棕褐色記為3分。(2)對(duì)于每張切片中陽性腫瘤細(xì)胞或變性細(xì)胞所占百分比分四個(gè)等級(jí):陽性細(xì)胞<10%記為0分,10%-25%記為1分,26%-50%記為2分,>50%記為3分。(3)將(1)、(2)得分相加,得0-1分為(-)陰性表達(dá),2-3分為(+)低度表達(dá),4-5分為(++)中度表達(dá),6分為(+++)強(qiáng)度表達(dá)。即2-6為陽性。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)均采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行處理,計(jì)數(shù)資料以百分率(%)表示,組間比較采用x2檢驗(yàn),等級(jí)分組資料采用成組設(shè)計(jì)多個(gè)樣本比較的秩和檢驗(yàn)(Kruskal-Wallis法).進(jìn)一步兩兩比較采用4個(gè)樣本間兩兩比較的秩和檢驗(yàn)(Nemenyi法),對(duì)兩者表達(dá)的相關(guān)性基于有序變量的等級(jí)資料采用Spearman檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,檢驗(yàn)水準(zhǔn):a=0.05。

2.結(jié)果

2.1免疫組織化學(xué)染色 顯示PRL-3和RhoC蛋白表達(dá)主要定位于細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞膜上,呈黃色、棕黃色及棕褐色顆粒。見圖1。

2.2PRL-3與RhoC在胃癌及癌前病變組織的表達(dá)情況 PRL-3、RhoC在胃癌組織及癌前病變組織中的表達(dá)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001),再依次兩兩比較,部分類型之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),提示,PRL-3和RhoC蛋白陽性表達(dá)率隨著胃黏膜從腸上皮化生逐漸向癌變演變,其強(qiáng)弱順序均為:腸上皮化生<低級(jí)別瘤變<高級(jí)瘤變<胃癌。見表1、表2。

2.3PRL-3和RhoC的表達(dá)與胃癌臨床病理學(xué)特征的關(guān)系 50例胃癌組織中有34例PRL-3蛋白呈陽性表達(dá),陽性表達(dá)率為68.0%,其表達(dá)與胃癌患者的性別、年齡大小無明顯相關(guān)(P>0.05),但是隨著胃癌組織浸潤(rùn)深度的加深、分化程度的降低及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生.其陽性表達(dá)率明顯升高,表達(dá)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或0.01)。50例胃癌組織中有31例RhoC呈陽性表達(dá),陽性表達(dá)率為62.0%,其表達(dá)與胃癌患者的性別、年齡大小無明顯相關(guān)(P>0.05),但是隨著胃癌組織浸潤(rùn)深度的加深、分化程度的降低及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生,其陽性表達(dá)率明顯升高,表達(dá)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或0.01)。見表3。

2.4PRL-3與RhoC在胃癌組織中表達(dá)情況的相關(guān)性分析 基于有序變量的等級(jí)資料.應(yīng)用Spearman檢驗(yàn)對(duì)PRL-3和RhoC蛋白在胃癌中表達(dá)相關(guān)性進(jìn)行分析,結(jié)果:r.=0.35,P<0.05,說明二者在胃癌中的表達(dá)存在較強(qiáng)的相關(guān)性。見表4。

3.討論

PRL-3是相對(duì)分子質(zhì)量為22 kD的非典型磷酸酪氨酸蛋白磷酸酯酶,其分子結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是有氨基末端的PTP催化活性結(jié)構(gòu)域和羧基末端的異戊二烯化修飾位點(diǎn)CAAX序列。國外學(xué)者Saha等首次發(fā)現(xiàn)PRL-3在結(jié)腸癌中高表達(dá)并與轉(zhuǎn)移密切相關(guān),后續(xù)的研究者發(fā)現(xiàn)它在多種腫瘤組織中高表達(dá),諸如:乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、前列腺癌等。蔡世榮等對(duì)137例胃癌組織進(jìn)行免疫組化檢測(cè),發(fā)現(xiàn)PRL-3高表達(dá)的胃癌患者占62%和低-中度的PRL-3表達(dá)的胃癌患者占19%,并且PRL-3的表達(dá)在有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的胃癌組織明顯高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的胃癌組織。盡管PRL-3與腫瘤關(guān)系的分子機(jī)制未完全闡明.但越來越多的研究證明其對(duì)惡性腫瘤的增殖、遷移、侵襲和轉(zhuǎn)移作用,與其介導(dǎo)的上皮細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)、上調(diào)金屬蛋白酶(MMP)降解基質(zhì)和誘導(dǎo)腫瘤新生血管生成的機(jī)制密不可分。PRL-3的這些生物學(xué)功能一定程度上解釋了它在惡性腫瘤中所起的重要作用。我們通過免疫組化法研究了PRL-3在胃癌癌前病變組織(腸上皮化生、低級(jí)別瘤變、高級(jí)瘤變)的表達(dá)時(shí),發(fā)現(xiàn)隨著胃黏膜癌前病變組織逐漸向胃癌演變.其表達(dá)強(qiáng)度依次呈遞增趨勢(shì).由此我們推測(cè)PRL-3可能在胃癌的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。在50例胃癌組織中,PRL-3陽性表達(dá)率為68%,其與胃癌的浸潤(rùn)深度、分化程度、TNM分期及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)。這些研究結(jié)果與前人的研究有所相似,進(jìn)一步揭示了PRL-3與胃癌轉(zhuǎn)移的密切關(guān)系。

RhoC蛋白是RhoGTP酶家族的一個(gè)重要的成員,其基因定位于lpl3-p21,其蛋白含193個(gè)氨基酸,相對(duì)分子質(zhì)量大約為21 KD的GTP結(jié)合蛋白。Clark等首次應(yīng)用DNA Array檢測(cè)發(fā)現(xiàn)RhoC基因的表達(dá)與黑色素瘤的高轉(zhuǎn)移性直接相關(guān),從此研究者們開啟了RhoC對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移關(guān)系的研究。相繼的研究發(fā)現(xiàn).RhoC亦在多種腫瘤組織中高表達(dá),其可通過相關(guān)信號(hào)通道促進(jìn)腫瘤組織EMT的發(fā)生和腫瘤血管的形成,進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲。近年來研究者們陸續(xù)發(fā)現(xiàn)RhoC還能明顯上調(diào)MMPs的表達(dá)水平及增加其活性,使降解胞外基質(zhì)能力增強(qiáng),從而導(dǎo)致腫瘤侵襲活性的增強(qiáng)。本研究免疫組化結(jié)果顯示,RhoC在胃癌及癌前病變組織的表達(dá)情況,如同前文PRL-3所述的表達(dá),這一現(xiàn)象提示兩者可能存在相互作用,共同參與胃癌轉(zhuǎn)移的調(diào)節(jié)過程。

我們的研究還發(fā)現(xiàn).PRL-3與RhoC在胃癌中的表達(dá)呈正相關(guān),在浸潤(rùn)較深、組織分化低、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的胃癌組織中RL-3和RhoC蛋白的表達(dá)都較高,與張平等人的研究結(jié)果一致。覃宗帥等用不同濃度的PRL-3抗體作用于胃癌SGC7901細(xì)胞后.發(fā)現(xiàn)較高濃度的PRL-3抗體能明顯下調(diào)RhoCmRNA和蛋白的表達(dá)量。Ming等阻斷PRL-3在肺癌A549細(xì)胞的表達(dá)后,RhoC的表達(dá)亦受到抑制,接著再阻斷RhoC的表達(dá),PRL-3的表達(dá)不受影響。通過本實(shí)驗(yàn)的研究結(jié)合上述研究者的研究結(jié)果,可以推測(cè)PRL-3與RhoC可能在同一信號(hào)通道中,PRL-3可能通過調(diào)控RhoC的表達(dá)促進(jìn)胃癌細(xì)胞的增殖、遷移、侵襲,尤其對(duì)胃癌的轉(zhuǎn)移起著重要的作用。但PRL-3是否直接作用于RhoC,是否涉及其他分子調(diào)節(jié)RhoC蛋白,同時(shí)RhoC蛋白是否對(duì)PRL-3具有反饋?zhàn)饔玫冗€需進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)來闡明。

鄭小華 何守搞

[摘要]目的 探討肝再生磷酸酶-3(PRL-3)與RhoC在不同病理進(jìn)程的胃癌組織及癌前病變組織的表達(dá)情況及臨床意義。方法 采用免疫組化法檢測(cè)不同病理分期的胃癌組織及癌前病變組織中PRL-3和Rho-C的蛋白表達(dá)情況,用統(tǒng)計(jì)方法分析二者在不同分組間的表達(dá)差異性及二者的相關(guān)性。結(jié)果 在胃癌中PRL-3陽性表達(dá)率為68.0%(34/50),RhoC陽性表達(dá)率為62.0%(31/50),二者在胃癌及癌前病變組織之間的表達(dá)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001);二者在不同分化、浸潤(rùn)深度、TNM分期及淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移的分組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),同時(shí)二者的表達(dá)具有相關(guān)性(r.=0.35,P<0.05)。結(jié)論 PRL-3與RhoC在胃癌及癌前病變組織的表達(dá)水平一定程度上提示二者可能對(duì)胃癌的生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移有重要的意義:PRL-3可能對(duì)RhoC存在調(diào)節(jié)作用,二者有望成為胃癌早期診斷的標(biāo)記物,為治療提供新的靶向分子。

[關(guān)鍵詞]胃癌;PRL-3;Rhoc;免疫組化

胃癌是消化系統(tǒng)惡性疾病中最好發(fā)的惡性腫瘤之一,據(jù)統(tǒng)計(jì)在全國范圍內(nèi)其發(fā)病率位于惡性腫瘤排名的第二位,并且其患病率中年輕化所占比例較前有所增加。目前傳統(tǒng)手術(shù)切除、放化療及新型的分子靶向治療對(duì)晚期胃癌療效不佳。因此探索胃癌中各致癌因子的作用機(jī)制及相互之間的聯(lián)系,對(duì)早期胃癌的診斷和提高晚期胃癌患者的預(yù)后具有重要的研究?jī)r(jià)值。肝再生磷酸酶-3(phosphatase of regenerating liver-3,PRL-3),又稱為PTP4A3,是—個(gè)雙特異性磷酸酶。近年來的研究發(fā)現(xiàn),其參與腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移及侵襲過程,被認(rèn)為是腫瘤診斷和靶向治療潛在的標(biāo)志分子。RhoC屬于小分子G蛋白超家族中的Rho亞家族.是Rho基因家族的重要成員。RhoC蛋白參與許多重要的細(xì)胞活動(dòng),如調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架蛋白和細(xì)胞凋亡.改變細(xì)胞黏附和細(xì)胞運(yùn)動(dòng)。目前的研究發(fā)現(xiàn)二者都可促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展.但兩者在胃癌中作用的分子機(jī)制及兩者的相互關(guān)系未完全闡明。所以我們采用免疫組化方法檢測(cè)PRL-3與RhoC在胃癌癌前病變組織、Ⅰ/Ⅱ期胃癌及Ⅲ/Ⅳ期胃癌組織的表達(dá)情況,分析其與胃癌病理特征的關(guān)系,并探討兩者的表達(dá)是否存在相關(guān)性。

1.對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象 收集2015年3月-2016年6月在右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院胃腸外科手術(shù)切除且資料完整的胃癌患者50例,其中Ⅰ-Ⅱ期22例、Ⅲ-Ⅳ期28例.所有患者術(shù)前未經(jīng)放化療及免疫治療,其中男25例,女25例;年齡30-76歲,平均(64.14±12.17)歲;腫瘤分化:高、中分化23例,低分化27例;侵及漿膜及漿膜以外者27例,未侵及漿膜者23例;有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移16例,未見淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移34例。另外收集我院病理科慢性萎縮性胃炎和胃潰瘍的石蠟標(biāo)本,按病檢結(jié)果分類:腸腺化生、低級(jí)別瘤變、高級(jí)別瘤變,樣本量各50例。

1.2檢測(cè)方法 新鮮標(biāo)本常規(guī)用10%中性甲醛溶液固定,24 h內(nèi)取材,脫水、透明、石蠟包埋,連續(xù)4Ixm厚度切片。免疫組化法:常規(guī)二甲苯、乙醇逐級(jí)脫蠟至水化.除去內(nèi)源性的過氧化氫酶,加檸檬酸鹽緩沖液后微波修復(fù)抗原,自然冷卻至室溫,加血清封閉,加一抗(選擇合適的稀釋比例:1:80的抗PRL-3抗體,1:60的抗RhoC抗體),將切片放入濕盒中,再將濕盒于40C冰箱過夜,第二日將濕盒放人37℃溫箱中復(fù)溫0.5 h,PBS洗5 min×3次,加二抗,加DAB顯色劑,水洗終止顯色,蘇木精復(fù)染,逐級(jí)酒精脫水,中性樹膠封片,電熱扇吹干后鏡下觀察。用PRL-3強(qiáng)陽性表達(dá)的結(jié)腸癌、RhoC強(qiáng)陽性表達(dá)的十二指腸癌組織切片作為陽性對(duì)照.PBS代替一抗作為陰性對(duì)照。

1.3結(jié)果判斷標(biāo)準(zhǔn) 每張切片由我院病理科兩位高級(jí)職稱醫(yī)師獨(dú)立閱片,隨機(jī)選10個(gè)不同的視野分別計(jì)數(shù)陽性細(xì)胞數(shù)并計(jì)算其算術(shù)平均值。采用雙評(píng)分半定量法進(jìn)行評(píng)分。(1)顯色度按切片中細(xì)胞顯色有無及深淺記分:細(xì)胞不顯色記為0分,淺棕黃色記為1分,棕黃色記為2分,棕褐色記為3分。(2)對(duì)于每張切片中陽性腫瘤細(xì)胞或變性細(xì)胞所占百分比分四個(gè)等級(jí):陽性細(xì)胞<10%記為0分,10%-25%記為1分,26%-50%記為2分,>50%記為3分。(3)將(1)、(2)得分相加,得0-1分為(-)陰性表達(dá),2-3分為(+)低度表達(dá),4-5分為(++)中度表達(dá),6分為(+++)強(qiáng)度表達(dá)。即2-6為陽性。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)均采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行處理,計(jì)數(shù)資料以百分率(%)表示,組間比較采用x2檢驗(yàn),等級(jí)分組資料采用成組設(shè)計(jì)多個(gè)樣本比較的秩和檢驗(yàn)(Kruskal-Wallis法).進(jìn)一步兩兩比較采用4個(gè)樣本間兩兩比較的秩和檢驗(yàn)(Nemenyi法),對(duì)兩者表達(dá)的相關(guān)性基于有序變量的等級(jí)資料采用Spearman檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,檢驗(yàn)水準(zhǔn):a=0.05。

2.結(jié)果

2.1免疫組織化學(xué)染色 顯示PRL-3和RhoC蛋白表達(dá)主要定位于細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞膜上,呈黃色、棕黃色及棕褐色顆粒。見圖1。

2.2PRL-3與RhoC在胃癌及癌前病變組織的表達(dá)情況 PRL-3、RhoC在胃癌組織及癌前病變組織中的表達(dá)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001),再依次兩兩比較,部分類型之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),提示,PRL-3和RhoC蛋白陽性表達(dá)率隨著胃黏膜從腸上皮化生逐漸向癌變演變,其強(qiáng)弱順序均為:腸上皮化生<低級(jí)別瘤變<高級(jí)瘤變<胃癌。見表1、表2。

2.3PRL-3和RhoC的表達(dá)與胃癌臨床病理學(xué)特征的關(guān)系 50例胃癌組織中有34例PRL-3蛋白呈陽性表達(dá),陽性表達(dá)率為68.0%,其表達(dá)與胃癌患者的性別、年齡大小無明顯相關(guān)(P>0.05),但是隨著胃癌組織浸潤(rùn)深度的加深、分化程度的降低及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生.其陽性表達(dá)率明顯升高,表達(dá)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或0.01)。50例胃癌組織中有31例RhoC呈陽性表達(dá),陽性表達(dá)率為62.0%,其表達(dá)與胃癌患者的性別、年齡大小無明顯相關(guān)(P>0.05),但是隨著胃癌組織浸潤(rùn)深度的加深、分化程度的降低及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生,其陽性表達(dá)率明顯升高,表達(dá)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或0.01)。見表3。

2.4PRL-3與RhoC在胃癌組織中表達(dá)情況的相關(guān)性分析 基于有序變量的等級(jí)資料.應(yīng)用Spearman檢驗(yàn)對(duì)PRL-3和RhoC蛋白在胃癌中表達(dá)相關(guān)性進(jìn)行分析,結(jié)果:r.=0.35,P<0.05,說明二者在胃癌中的表達(dá)存在較強(qiáng)的相關(guān)性。見表4。

3.討論

PRL-3是相對(duì)分子質(zhì)量為22 kD的非典型磷酸酪氨酸蛋白磷酸酯酶,其分子結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是有氨基末端的PTP催化活性結(jié)構(gòu)域和羧基末端的異戊二烯化修飾位點(diǎn)CAAX序列。國外學(xué)者Saha等首次發(fā)現(xiàn)PRL-3在結(jié)腸癌中高表達(dá)并與轉(zhuǎn)移密切相關(guān),后續(xù)的研究者發(fā)現(xiàn)它在多種腫瘤組織中高表達(dá),諸如:乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、前列腺癌等。蔡世榮等對(duì)137例胃癌組織進(jìn)行免疫組化檢測(cè),發(fā)現(xiàn)PRL-3高表達(dá)的胃癌患者占62%和低-中度的PRL-3表達(dá)的胃癌患者占19%,并且PRL-3的表達(dá)在有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的胃癌組織明顯高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的胃癌組織。盡管PRL-3與腫瘤關(guān)系的分子機(jī)制未完全闡明.但越來越多的研究證明其對(duì)惡性腫瘤的增殖、遷移、侵襲和轉(zhuǎn)移作用,與其介導(dǎo)的上皮細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)、上調(diào)金屬蛋白酶(MMP)降解基質(zhì)和誘導(dǎo)腫瘤新生血管生成的機(jī)制密不可分。PRL-3的這些生物學(xué)功能一定程度上解釋了它在惡性腫瘤中所起的重要作用。我們通過免疫組化法研究了PRL-3在胃癌癌前病變組織(腸上皮化生、低級(jí)別瘤變、高級(jí)瘤變)的表達(dá)時(shí),發(fā)現(xiàn)隨著胃黏膜癌前病變組織逐漸向胃癌演變.其表達(dá)強(qiáng)度依次呈遞增趨勢(shì).由此我們推測(cè)PRL-3可能在胃癌的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。在50例胃癌組織中,PRL-3陽性表達(dá)率為68%,其與胃癌的浸潤(rùn)深度、分化程度、TNM分期及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)。這些研究結(jié)果與前人的研究有所相似,進(jìn)一步揭示了PRL-3與胃癌轉(zhuǎn)移的密切關(guān)系。

RhoC蛋白是RhoGTP酶家族的一個(gè)重要的成員,其基因定位于lpl3-p21,其蛋白含193個(gè)氨基酸,相對(duì)分子質(zhì)量大約為21 KD的GTP結(jié)合蛋白。Clark等首次應(yīng)用DNA Array檢測(cè)發(fā)現(xiàn)RhoC基因的表達(dá)與黑色素瘤的高轉(zhuǎn)移性直接相關(guān),從此研究者們開啟了RhoC對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移關(guān)系的研究。相繼的研究發(fā)現(xiàn).RhoC亦在多種腫瘤組織中高表達(dá),其可通過相關(guān)信號(hào)通道促進(jìn)腫瘤組織EMT的發(fā)生和腫瘤血管的形成,進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲。近年來研究者們陸續(xù)發(fā)現(xiàn)RhoC還能明顯上調(diào)MMPs的表達(dá)水平及增加其活性,使降解胞外基質(zhì)能力增強(qiáng),從而導(dǎo)致腫瘤侵襲活性的增強(qiáng)。本研究免疫組化結(jié)果顯示,RhoC在胃癌及癌前病變組織的表達(dá)情況,如同前文PRL-3所述的表達(dá),這一現(xiàn)象提示兩者可能存在相互作用,共同參與胃癌轉(zhuǎn)移的調(diào)節(jié)過程。

我們的研究還發(fā)現(xiàn).PRL-3與RhoC在胃癌中的表達(dá)呈正相關(guān),在浸潤(rùn)較深、組織分化低、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的胃癌組織中RL-3和RhoC蛋白的表達(dá)都較高,與張平等人的研究結(jié)果一致。覃宗帥等用不同濃度的PRL-3抗體作用于胃癌SGC7901細(xì)胞后.發(fā)現(xiàn)較高濃度的PRL-3抗體能明顯下調(diào)RhoCmRNA和蛋白的表達(dá)量。Ming等阻斷PRL-3在肺癌A549細(xì)胞的表達(dá)后,RhoC的表達(dá)亦受到抑制,接著再阻斷RhoC的表達(dá),PRL-3的表達(dá)不受影響。通過本實(shí)驗(yàn)的研究結(jié)合上述研究者的研究結(jié)果,可以推測(cè)PRL-3與RhoC可能在同一信號(hào)通道中,PRL-3可能通過調(diào)控RhoC的表達(dá)促進(jìn)胃癌細(xì)胞的增殖、遷移、侵襲,尤其對(duì)胃癌的轉(zhuǎn)移起著重要的作用。但PRL-3是否直接作用于RhoC,是否涉及其他分子調(diào)節(jié)RhoC蛋白,同時(shí)RhoC蛋白是否對(duì)PRL-3具有反饋?zhàn)饔玫冗€需進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)來闡明。

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