喬彥 趙景宏 謝席勝 何明海 王曉娟

沙格列汀和吡格列酮對(duì)初診2型糖尿病胰島素抵抗的影響*

喬彥1趙景宏1謝席勝2何明海1王曉娟1

(川北醫(yī)學(xué)院第二臨床醫(yī)學(xué)院·南充市中心醫(yī)院， 1.內(nèi)分泌科,2.腎內(nèi)科, 四川 南充 637000)

目的 觀察沙格列汀和吡格列酮對(duì)單用二甲雙胍控制不佳的初診2型糖尿病患者胰島素抵抗(IR)的影響。方法 將76 例單用二甲雙胍血糖控制不良的2型糖尿病患者，隨機(jī)分為沙格列汀組和吡格列酮組，每組各38例，治療療程12周。觀察空腹血糖(FPG)、餐后2h血糖(2hPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹胰島素(F-Ins)、穩(wěn)態(tài)模型-胰島素抵抗指數(shù)(Homa-IR)和β細(xì)胞功能(Homa-β)、體重指數(shù)(BMI)等指標(biāo)的變化。結(jié)果 在兩組患者取得降糖療效類似的基礎(chǔ)上，沙格列汀組和吡格列酮組在治療后FPG、2hPG水平均較用藥前有明顯降低，IR降低，β細(xì)胞功能明顯改善。沙格列汀在控制體重、改善IR方面優(yōu)于吡格列酮。結(jié)論 與二甲雙胍聯(lián)用，沙格列汀較吡格列酮更能有效的改善胰島素抵抗和β細(xì)胞功能，且可以降低BMI。

2型糖尿??；胰島素抵抗；沙格列??；吡格列酮

糖尿病是當(dāng)前嚴(yán)重威脅全球人類健康的慢性非傳染性疾病之一。隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展、生活方式的改變及肥胖率的上升，我國(guó)2型糖尿病患病率呈井噴式增長(zhǎng)。IR和β細(xì)胞功能缺陷是2型糖尿病發(fā)病的兩個(gè)主要環(huán)節(jié)。二甲雙胍和噻唑烷二酮類藥物均有降低IR、改善糖代謝的作用[1]。沙格列汀是一種高效二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制劑，作用于α、β細(xì)胞，使血糖控制達(dá)標(biāo)，改善胰島細(xì)胞功能[2]。本文旨在探討單用二甲雙胍血糖控制不佳的初診2型糖尿病患者分別加用沙格列汀及吡格列酮，觀察二者與二甲雙胍聯(lián)用的降糖作用及對(duì)IR的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 選取2012年7月～2013年6月于南充市中心醫(yī)院就診的128例新診斷的2型糖尿病患者(符合1999年世界衛(wèi)生組織診斷及分型標(biāo)準(zhǔn))。納入單用二甲雙胍≥1000 mg/d治療4周以上血糖控制不佳的76例患者，男性40例，女性36例，年齡25～58歲，體重指數(shù)≤36kg/m2。排除妊娠、嚴(yán)重胃腸道、胰腺、心、肝、腎等主要臟器嚴(yán)重疾患。

1.2 方法 受試者采用隨機(jī)數(shù)字表進(jìn)行賦值分組，兩組各38例，沙格列汀組：二甲雙胍(中美上海施貴寶制藥有限公司)500mg 早晚餐后口服，沙格列汀(阿斯利康公司)5mg 早餐后口服；吡格列酮組：二甲雙胍500mg 早晚餐后口服，吡格列酮(四川綠葉寶光藥業(yè)股份有限公司)30mg 早餐后口服。測(cè)定治療前及治療12周后FPG、2hPG、F-Ins、HbA1c等指標(biāo)，計(jì)算體重指數(shù)(BMI)，穩(wěn)態(tài)模型(Homa model)的胰島素抵抗指數(shù)(Homa-IR)和β細(xì)胞功能(Homa-β)分別為：Homa-IR=(FPG×F-Ins)/22.5, Homa-β=20×F-Ins/(FPG-3.5)。血糖用葡萄糖氧化酶法測(cè)定，胰島素用放免法測(cè)定，HbA1c采用離子交換高壓液相法。記錄低血糖事件發(fā)生次數(shù)(血糖≤3.9mmol/L)及藥物不良反應(yīng)相關(guān)事件。

2 結(jié)果

2.1 基線資料 兩組入選對(duì)象的年齡、性別構(gòu)成比、BMI、血壓及入選時(shí)FPG、2hPG、F-Ins等差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

2.2 沙格列汀組與吡格列酮組治療前后各項(xiàng)指標(biāo)的比較 經(jīng)12周治療后，沙格列汀組和吡格列酮組FPG、2hPG及HbA1c均較治療前明顯降低，但兩組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。沙格列汀組BMI較治療前明顯下降，吡格列酮組BMI無(wú)顯著性差異。較吡格列酮組相比，沙格列汀組治療后F-Ins 及Homa-β顯著升高， Homa-IR顯著降低，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。與二甲雙胍聯(lián)用，沙格列汀較吡格列酮降低Homa-IR及增加Homa-β作用更顯著。

表1 沙格列汀組和吡格列酮組用藥前后各項(xiàng)指標(biāo)的變化±s)

注：與治療前比較，①P<0.05；與吡格列酮組比較，②P<0.05

2.3 安全性評(píng)價(jià) 沙格列汀組2例不良反應(yīng)主要為治療1周后出現(xiàn)輕微腹瀉1例，治療3周后出現(xiàn)鼻塞1例，不良反應(yīng)均較輕微，自行緩解；吡格列酮組有3例出現(xiàn)不良反應(yīng)，治療2周后惡心1例，輕微腹瀉1例，治療8周出現(xiàn)下肢輕度凹陷性水腫1例，惡心及輕微腹瀉癥狀自行緩解，水腫癥狀給予小劑量利尿劑后緩解。兩組均無(wú)明顯低血糖和夜間低血糖發(fā)生。

3 討論

二甲雙胍作為2型糖尿病患者控制高血糖的一線用藥和藥物聯(lián)合中的基本用藥[3,4]，可以減少肝葡萄糖的輸出和改善外周胰島素抵抗而降低血糖。單獨(dú)使用二甲雙胍治療血糖不達(dá)標(biāo)時(shí)，需聯(lián)合其他種類的降糖藥物。低血糖，體重增加及心血管不良事件等限制了現(xiàn)有口服藥物(如磺脲類、噻唑烷二酮)等的廣泛使用。吡格列酮作為過(guò)氧化物酶增殖物激活受體γ(PPARγ)高度選擇性及強(qiáng)力的激動(dòng)劑，可以改善脂肪細(xì)胞的胰島素敏感性，降低IR[5]。但因噻唑烷二酮類藥物與體重增加、水腫、心力衰竭等風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，使該類藥物使用受到嚴(yán)格的限制[6]。由腸道L細(xì)胞分泌的胰高血糖素樣肽(GLP-1)可以刺激β細(xì)胞葡萄糖介導(dǎo)的胰島素合成與分泌，抑制α細(xì)胞分泌胰高血糖素，同時(shí)具有改善血管內(nèi)皮功能和保護(hù)心臟等功能[3，7]。GLP-1在體內(nèi)迅速被DPP-IV抑制劑降解而失活，因此，DPP-IV抑制劑應(yīng)用而生。有研究報(bào)道DPP-IV抑制劑沙格列汀與二甲雙胍聯(lián)用較單用二甲雙胍可安全、有效地降糖[8-10]。

二甲雙胍和沙格列汀聯(lián)合可以改善胰島素分泌缺陷和胰島素抵抗。沙格列汀是一種高選擇性的DPP-IV抑制劑，在2型糖尿病患者中，可長(zhǎng)達(dá)24小時(shí)抑制DPP-IV酶活性，從而延長(zhǎng)內(nèi)源性GLP-1持續(xù)作用時(shí)間。GLP-1可以葡萄糖依賴性的促胰島素分泌改善胰島素分泌缺陷和抑制胰高血糖素分泌，恢復(fù)α細(xì)胞對(duì)葡萄糖的敏感性，從而改善胰島素抵抗。Henry 等通過(guò)高血糖鉗夾術(shù)觀察沙格列汀對(duì)T2DM 患者β細(xì)胞的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)沙格列汀治療12 周后，空腹及餐后狀態(tài)下胰島素分泌量均顯著增加，從而證實(shí)了其改善胰島β細(xì)胞功能的作用[11]。DeFronzo RA等研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于單用二甲雙胍(1500-2550mg/d)血糖控制不佳的T2DM患者，加用沙格列汀每日單次口服時(shí)血糖控制均顯著優(yōu)于安慰劑，HbA1c達(dá)標(biāo)率更高，更好地控制體重且耐受性好[8]。本研究結(jié)果顯示，對(duì)于初診2型糖尿病患者，單用二甲雙胍治療4周血糖控制不達(dá)標(biāo)時(shí)，聯(lián)用沙格列汀，空腹及餐后2小時(shí)血糖、HbA1c均得到明顯改善(P<0.05)。有研究表明二甲雙胍可以抑制DPP-IV的活性，二甲雙胍與DPP-IV抑制劑聯(lián)用可明顯增加GLP-1活性，促進(jìn)胰島素分泌，更好的控制空腹及餐后血糖[12]。

本研究結(jié)果提示，與對(duì)照組相比，沙格列汀組可以更好的控制體重，改善Homa-IR，增加Homa-β(P<0.05)及胰島β細(xì)胞功能的改善。一項(xiàng)為期24周的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，沙格列汀10mg/d單藥治療和二甲雙胍500mg/d單藥治療的體重自基線下降平均1.1kg和1.6kg，5mg/d或10mg/d沙格列汀與二甲雙胍的聯(lián)合聯(lián)合治療，體重自基線分別下降1.8～1.4kg[9]。565例服用穩(wěn)定劑量吡格列酮或羅格列酮單藥治療，與安慰劑相比，加用沙格列汀可顯著降低HbA1c[13]。

體重增加是許多降糖藥物共同存在的副作用，影響血糖控制達(dá)標(biāo)，同時(shí)增加患者大血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。本研究發(fā)現(xiàn)與二甲雙胍聯(lián)合，沙格列汀組在改善胰島素抵抗的同時(shí)，可以使β細(xì)胞功能更好地恢復(fù)，減輕體重(P<0.05)。而吡格列酮與二甲雙胍聯(lián)合后體重變化無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，1例病人出現(xiàn)水腫。SAVOR研究顯示，沙格列汀在聯(lián)合或不聯(lián)合其他降糖藥物治療時(shí)，相較于安慰劑，不增加心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性缺血性卒中的主要復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[14]。

沙格列汀以葡萄糖濃度依賴性降低血糖，單用不引起低血糖，與二甲雙胍聯(lián)合低血糖分險(xiǎn)較小[15]。每日單次使用，無(wú)需根據(jù)進(jìn)餐時(shí)間給藥，患者耐受性及依從性好，用藥方便。

4 結(jié)論

對(duì)初診2型糖尿病單用二甲雙胍控制不達(dá)標(biāo)的患者，盡早聯(lián)合沙格列汀，可以改善血糖控制，減輕IR，改善胰島細(xì)胞功能，不增加體重，安全有效。

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Influence of saxagliptin or pioglitazone on insulin resistance in paitients with newly diagnosed type 2 diabetes mellitus

QIAO Yan1,ZHAO Jinghong1, XIE Xisheng2,etal

(1.DepartmentofEndocrinology,NanchongCentralHospital·TheSecondClinicalMedicalCollegeofNorthSichuanMedicalCollege,Nanchong637000,Sichuan,China；2.DepartmentofNephrology,NanchongCentralHospital·TheSecondClinicalMedicalCollegeofNorthSichuanMedicalCollege,Nanchong637000,Sichuan,China)

Objective To evaluate the effects of saxagliptin or pioglitazone on insulin resistance (IR) in patients with newly diagnosed type 2 diabetes mellitus (T2DM) whose glycemic control were inadequate on metformin alone. Methods It was a randomized observational study.76 Newly diagnosed T2DM patients with inadequately controlled on metfomin monotherapy for 4 weeks were randomly divided into saxagliptin group (n=38) and pioglitazone group (n=38), followed up 12 weeks. The changes of fasting plasma glucose (FPG), two-hour postprandial plasma glucose (2hPG), HbA1c, fasting plasma insulin (F-Ins),homeostatic model assessment of insulin resistance index (Homa-IR) and β cell function(Homa-β), body mass index(BMI) in both were observed. Results After treatment, FPG and 2hPG and Homa-IR were decreased, and Homa-β was increased in both groups. Saxagliptin group was better in decreasing BMI and improving IR as compared with pioglitazone group. Conclusion Both saxagliptin and pioglitazone group were effective in decreasing IR and increasing Homa-β. Combined with metformin, saxagliptin was somewhat better than pioglitazone in decreasing BMI and improving IR.

Type 2 diabetes mellitus; Insulin resistance; Saxagliptin; Pioglitazone

四川省衛(wèi)生廳科研課題(120283)

謝席勝,本刊編委，E-mail:xishengx@163.com

R 587.1

A

10.3969/j.issn.1672-3511.2016.02.019

2015-05-04； 編輯： 張文秀)