應(yīng)黎鴻，吳巖印，孫國棟，丁　虹，閔密克，王燎原

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重組人表皮生長因子貼補(bǔ)治療干性鼓膜穿孔91例

應(yīng)黎鴻，吳巖印，孫國棟，丁虹，閔密克，王燎原

［關(guān)鍵詞］重組表皮生長因子;鼓膜穿孔;貼補(bǔ)治療

［作者單位］310002杭州，南京軍區(qū)杭州療養(yǎng)院海勤療養(yǎng)區(qū)

基層部隊日常體能訓(xùn)練強(qiáng)度大，鼓膜穿孔非常常見，治療不及時，容易感染，導(dǎo)致慢性中耳炎。重組人表皮生長因子(recombined human epidermic growth factor，rhEGF)可以促進(jìn)上皮細(xì)胞增殖，加速組織修復(fù)。本研究觀察了rhEGF貼補(bǔ)治療對外傷性及慢性中耳炎遺留穿孔的修復(fù)作用?，F(xiàn)報道如下。

1　資料與方法

1．1臨床資料91例患者中，男性57例，女性34例。年齡(38．52±7．2)歲。外傷性鼓膜穿孔50例，外傷性穿孔就診時間外傷后:24 h～15 d者32例，15～30 d者17例。3個月以上者1例。慢性中耳炎遺留鼓膜穿孔41例，均為單耳穿孔。均干耳半年以上，且經(jīng)顳骨高分辨率CT檢查，鼓室、乳突無骨質(zhì)破壞及膽脂瘤形成。咽鼓管功能試驗(yàn)提示，咽鼓管功能良好。

1．2治療方法治療組中的外傷患者實(shí)施急診手術(shù)，慢性穿孔的患者常規(guī)檢查完成后擇期手術(shù)。于門診手術(shù)室內(nèi)，患者取仰臥頭側(cè)位，患耳朝上，復(fù)合碘消毒耳廓及外耳道軟骨部。鋪單后顯微鏡下消毒外耳道骨部。先清理鼓膜殘端。外傷的患者如果有明顯的鼓膜殘緣翻卷，將其復(fù)位、鋪平。慢性穿孔的患者去除鼓膜邊緣的愈合帶。將明膠海綿修剪成與鼓膜大小相當(dāng)?shù)膱A片，蘸以重組人表皮生長因子，貼補(bǔ)于穿孔處。外側(cè)填以碘仿紗片。術(shù)后囑患者預(yù)防上呼吸道感染，禁止擤鼻及耳內(nèi)進(jìn)水。術(shù)后第3～7天逐步取出碘仿紗片。貼補(bǔ)的明膠海綿無需處理。待其自行吸收脫落。半月后門診復(fù)查。經(jīng)治療1個月后仍未愈合，再次予以上述貼補(bǔ)治療。經(jīng)2次治療仍未愈合的，建議其他方法治療。

2　結(jié)果

所有91例患者中，經(jīng)首次治療即愈合的53例，經(jīng)第2次治療又愈合12例，患者總愈合率為71．4%(65/91)。其中，外傷性穿孔的愈合率為86．0%(43/50)，慢性中耳炎遺留穿孔的愈合率為53．7%(22/41)。2次治療未愈合的26例患者中，外傷性穿孔占7例(中央性/邊緣性:5/2)，慢性中耳炎遺留鼓膜穿孔占19例(中央性/邊緣性:5/14)。慢性中耳炎遺留邊緣性穿孔的14例患者，經(jīng)2次治療，共觀察4個月，穿孔有所縮小，但均未愈合。

表1　rhEGF貼補(bǔ)治療干性鼓膜穿孔療效(例)

3　討論

完整鼓膜對于防止有害物質(zhì)入侵中耳、維持中耳的生理功能有重要作用。雖然鼓膜上皮有較強(qiáng)的移行、生長能力，穿孔后有一定的自我修復(fù)能力，但有相當(dāng)一部分患者不能自愈?？赡艿脑蛴?(1)穿孔太大，上皮增生無法橋接穿孔邊緣;(2)因感染等原因使上皮增殖中心或血液供應(yīng)被大部分破壞，細(xì)胞增殖不能進(jìn)行;(3)感染持續(xù)存在，釋放的毒素抑制生發(fā)中心細(xì)胞增殖，并阻礙了細(xì)胞的移行;(4)促進(jìn)穿孔愈合的生長因子不足，或抑制穿孔愈合的細(xì)胞因子含量過高，生發(fā)中心細(xì)胞增殖失調(diào)控等各種原因?qū)е碌纳掀ぜ?xì)胞不能移行或移行異常［1］，導(dǎo)致穿孔不能愈合。為提高鼓膜愈合率，縮短愈合時間，有必要對穿孔的鼓膜進(jìn)行干預(yù)治療。

rhEGF是通過表皮生長因子(EGF)基因片段在大腸桿菌表達(dá)系統(tǒng)充分表達(dá)獲得的可促進(jìn)多類細(xì)胞生長的多肽類物質(zhì)。EGF與其受體結(jié)合可激活調(diào)控或誘導(dǎo)細(xì)胞增殖的調(diào)節(jié)生長基因。rhEGF與其配體(EGFR)結(jié)合使配體胞內(nèi)區(qū)發(fā)生磷酸化。EGFR家族之間形成同源二聚體或異源二聚體，隨后激活胞內(nèi)酪氨酸激酶活性，通過Ras-MAPK、PI3K/AKT等信號傳導(dǎo)途徑，促進(jìn)細(xì)胞的分裂增殖和胞間基質(zhì)的合成，加速組織修復(fù)。在細(xì)胞周期的轉(zhuǎn)換中，EGF誘導(dǎo)和促進(jìn)G0 和G1期細(xì)胞分裂，使分裂時間由72 h縮短到18 h。在創(chuàng)傷修復(fù)過程中，創(chuàng)傷部位的EGFR數(shù)目增加，但由于機(jī)體體液中天然EGF含量普遍較低，因而局部添加rhEGF，就可促進(jìn)創(chuàng)面組織細(xì)胞增殖以及加快肉芽組織的生成，最終表現(xiàn)為創(chuàng)面愈合速度加快。有動物實(shí)驗(yàn)表明，重組表皮生子因子可有效地促進(jìn)外傷性鼓膜穿孔愈合，縮短愈合時間［2］。滴注rhEGF的鼓膜在創(chuàng)傷后2周時外層的鱗狀上皮已增生覆蓋創(chuàng)面，內(nèi)層的扁平上皮增生，兩層上皮間無明顯結(jié)構(gòu)組織;滴注生理鹽水的鼓膜2周時創(chuàng)面僅見少量鱗狀上皮及肉芽疤痕組織。

生長因子明膠海綿貼補(bǔ)可以針對穿孔不愈的前3個原因，促進(jìn)鼓膜修復(fù):(1)橋接穿孔兩側(cè)。(2)加快血管上皮的增生與修復(fù)，改善血液供應(yīng)。(3)促進(jìn)鼓膜上皮干細(xì)胞的增生、移行，修補(bǔ)缺損。本研究觀察了rhEGF對各種穿孔鼓膜的作用。以往有研究表明不同大小穿孔的愈合時間無明顯差別［3］，故本次研究分組依據(jù)是穿孔的位置，而不是大小。

王武慶等［4］的研究表明，整合素陽性干細(xì)胞在緊張部分布于鼓環(huán)和錘骨柄區(qū)域，在松弛部散在分布，在緊張部中央無陽性細(xì)胞。提示鼓膜上皮的干細(xì)胞位于鼓環(huán)及錘骨柄。體外培養(yǎng)鼓環(huán)上皮細(xì)胞倍增時間明顯短于緊張部中央上皮。本研究發(fā)現(xiàn)，邊緣性穿孔貼補(bǔ)治療效果差，是由于邊緣性穿孔損傷了鼓環(huán)的干細(xì)胞，導(dǎo)致鼓膜上皮干細(xì)胞減少，愈合能力降低。rhEGF雖然能促進(jìn)上皮細(xì)胞的分裂移行，但對無增殖能力的細(xì)胞無效。在安全性方面，Kato等［5］證明在耳局部應(yīng)用25 μg EGF，耳蝸的感覺和支持細(xì)胞沒有結(jié)構(gòu)上的損害。

［參考文獻(xiàn)］

［1］王武慶，王正敏．鼓膜穿孔修復(fù)機(jī)制與干細(xì)胞研究［J］．國外醫(yī)學(xué)耳鼻咽喉科學(xué)分冊，2004，28(3):158-160．

［2］熊觀霞，雷文斌，李揚(yáng)，等．人重組表皮生長因子促進(jìn)鼓膜創(chuàng)傷愈合的動物實(shí)驗(yàn)研究［J］．聽力學(xué)及言語疾病雜志，2006，14 (3):216-218．

［3］王武慶，王正敏，田潔．鼓膜外傷性穿孔自然修復(fù)的實(shí)驗(yàn)研究［J］．中華耳鼻咽喉科雜志，2004，39，(10):602-605．

［4］王武慶，王正敏，田潔．鼓膜上皮干細(xì)胞的分布和培養(yǎng)［J］．中華耳鼻咽喉科雜志，2004，39(12):712-716．

［5］Kato M，Jackler RK．Repair of chronic tympanicmembrane perforations with fibroblast growth factor［J］．Otolaryngol Head Neck Surg，1996，115(8):538-547．

(本文編輯:王映紅)

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(收稿日期:2015－04－22)

［中圖分類號］R764．29

［文獻(xiàn)標(biāo)識碼］B［DOI］10．3969/j．issn．1009－0754．2016．01．027