楊毅 郭衛(wèi) 楊榮利 湯小東 燕太強(qiáng) 姬濤 謝璐 許婕 董森 唐順 李曉 臧杰

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地諾單抗治療復(fù)發(fā)或難治骨巨細(xì)胞瘤療效和安全性的初步觀察

楊毅 郭衛(wèi) 楊榮利 湯小東 燕太強(qiáng) 姬濤 謝璐 許婕 董森 唐順 李曉 臧杰

【摘要】目的 評(píng)價(jià)地諾單抗 (denosumab) 治療骨巨細(xì)胞瘤 (giant cell tumor，GCT) 的短期療效和安全性。方法 回顧性分析 2014 年 2 月至 12 月，于我院接受地諾單抗治療的 25 例 GCT 患者，其中男 12 例，女13 例，平均年齡 33.7 (18～58) 歲。所有患者均有明確 GCT 病理診斷，5 例病理提示為 GCT 中的惡性。16 例(治療用藥組) 有影像學(xué)可評(píng)估病灶；9 例 (預(yù)防用藥組) 用藥前已經(jīng)接受外科治療，體內(nèi)無(wú)影像學(xué)可評(píng)估病灶，但因?yàn)橥饪七吔绮粷M(mǎn)意或病理提示惡性變，應(yīng)用地諾單抗作為預(yù)防性治療。全部患者每 4 周接受 120 mg地諾單抗皮下注射，第 8 天和第 15 天增加 2 次負(fù)荷劑量。安全性評(píng)估指標(biāo)主要包括藥物副反應(yīng) (臨床癥狀和實(shí)驗(yàn)室檢查異常)。療效評(píng)估包括：治療用藥組 (16 例) 應(yīng)用實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) (response evaluation criteria in solid tumors，RECIST)；預(yù)防用藥組 (9 例) 觀察指標(biāo)為無(wú)事件生存率 (event free survival，EFS)。除 CT 和 MRI等常規(guī)影像學(xué)評(píng)估外，部分患者接受了二次活檢手術(shù)和 PET-CT 檢查，2 例惡性 GCT 患者用藥前進(jìn)行了腫瘤組織核因子 κB 活化劑受體配體 (receptor activator of nuclear factor-κB ligand，RANKL) 表達(dá)水平的檢測(cè)。結(jié)果以初次用藥為隨訪(fǎng)開(kāi)始時(shí)間，末次隨訪(fǎng)時(shí)間為 2015 年 3 月 1 日。平均隨訪(fǎng)時(shí)間 6 (4～12) 個(gè)月。用藥期間無(wú)死亡病例，患者均按計(jì)劃用藥，平均用藥次數(shù) 7.4 (6～17) 次，依從性好。副反應(yīng)包括骨痛 (4 例)、低鈣血癥(3 例)、發(fā)熱 (3 例)、腫瘤破潰形成竇道 (2 例)、疲勞骨折 (1 例)。未見(jiàn)下頜骨壞死。治療用藥組 16 例中，RECIST 評(píng)估顯示：完全緩解 1 例、部分緩解 8 例、疾病穩(wěn)定 6 例、疾病進(jìn)展 1 例。3 例接受二次活檢手術(shù)，組織學(xué)均未見(jiàn)殘留巨細(xì)胞瘤成分；1 例復(fù)查 PET-CT 可見(jiàn) SUVmax 攝取降至正常肌肉組織水平；2 例用藥前進(jìn)行了腫瘤組織 RANKL 表達(dá)水平的檢測(cè)，結(jié)果顯示 RANKL 表達(dá)水平與療效相關(guān)。預(yù)防用藥組 (9 例) 4 個(gè)月和6 個(gè)月的 EFS 均為 100%。結(jié)論 地諾單抗對(duì)于復(fù)發(fā)難治的 GCT 患者是一種安全有效的治療手段，惡性 GCT和伴發(fā)肺轉(zhuǎn)移的病例也應(yīng)考慮接受地諾單抗治療。在評(píng)估地諾單抗療效時(shí)，應(yīng)在 RECIST 標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上結(jié)合活檢和 PET-CT 結(jié)果。腫瘤組織 RANKL 表達(dá)水平與療效具有相關(guān)性。

【關(guān)鍵詞】骨巨細(xì)胞瘤；復(fù)發(fā)；核因子 κB 受體活化因子；地諾單抗

骨巨細(xì)胞瘤 (giant cell tumor，GCT) 好發(fā)于20～40 歲，是一種少見(jiàn)的交界性骨腫瘤，有一定侵襲性，以溶骨破壞為主，個(gè)別病例具有轉(zhuǎn)移和惡性變潛能，手術(shù)是主要治療手段，但發(fā)生于中軸骨(脊柱和骨盆環(huán)) 的病例術(shù)后復(fù)發(fā)率很高[1]。一直以來(lái)針對(duì) GCT 缺乏有效的藥物治療方法。

GCT 內(nèi)含有破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞和單核基質(zhì)細(xì)胞兩種成分，后者表達(dá)的核因子 κB 活化劑受體配體(receptor activator of nuclear factor-κB ligand，RANKL)是啟動(dòng)破骨進(jìn)程的關(guān)鍵因子[2]。回顧性分析 2014 年2 月至 12 月，于北京大學(xué)人民醫(yī)院骨與軟組織腫瘤治療中心接受 RANKL 全人源化單克隆抗體——地諾單抗 (denosumab) 治療的 25 例 GCT 患者，評(píng)價(jià)其安全性和短期療效，報(bào)告如下。

資料與方法

一、一般資料

本組 25 例，男 12 例，女 13 例，平均年齡 33.7 (18～58) 歲。原發(fā)病變部位包括：骶骨 12 例、股骨4 例、骨盆 3 例、腰椎 2 例、胸椎 2 例、脛骨 2 例。所有患者均有明確的 GCT 病理診斷，20 例為良性GCT，5 例病理提示為 GCT 中的惡性，其中 3 例為原發(fā)惡性 GCT (骶骨 1 例、骨盆 1 例、脛骨 1 例)，2 例為繼發(fā)惡變 (股骨上段 1 例，股骨下段 1 例)。

二、研究分組

將本組病例分為治療用藥組和預(yù)防用藥組。16 例 (治療用藥組) 有影像學(xué)可評(píng)估病灶，其中14 例病變位于脊柱和骨盆環(huán)，病變巨大或反復(fù)復(fù)發(fā)，綜合考慮手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)期療效后認(rèn)為不宜接受外科治療；7 例有肺轉(zhuǎn)移灶 (2 例為單純肺轉(zhuǎn)移；5 例為原發(fā)灶和肺轉(zhuǎn)移并存)。9 例 (預(yù)防用藥組) 用藥前已經(jīng)接受外科治療，體內(nèi)無(wú)影像學(xué)可評(píng)估病灶，但因?yàn)橥饪七吔绮粷M(mǎn)意 (8 例) 或病理提示惡性變 (1 例)，應(yīng)用地諾單抗作為預(yù)防性治療?；颊咴敿?xì)資料見(jiàn)表 1。

全部患者每 4 周接受 120 mg 地諾單抗皮下注射(腹壁)，第 8 天和第 15 天增加 2 次負(fù)荷劑量，囑患者每日口服補(bǔ)充鈣劑 800 mg，避免行任何口腔操作(如拔牙、補(bǔ)牙等)。

三、安全性和療效評(píng)估

安全性評(píng)估指標(biāo)包括用藥后主觀不良反應(yīng)、下頜骨 X 線(xiàn)片、血鈣、堿性磷酸酶、肝腎功能、血色素、白細(xì)胞、血小板等。療效評(píng)估包括：治療用藥組觀察指標(biāo)為客觀反應(yīng)率、臨床受益率、疾病進(jìn)展時(shí)間；預(yù)防用藥組觀察指標(biāo)為無(wú)事件生存率 (event free survival，EFS)。

除 CT 和 MRI 等常規(guī)影像學(xué)評(píng)估外，3 例接受了二次活檢手術(shù) (骶骨 2 例和肺轉(zhuǎn)移灶 1 例)，2 例接受 PET-CT 檢查 (骶骨 1 例、胸椎 1 例)，2 例惡性 GCT 患者用藥前進(jìn)行了腫瘤組織 RANKL 表達(dá)水平的檢測(cè)。

表 1　患者臨床情況Tab.1 Clinical characteristics of the patients

結(jié) 果

以初次用藥為隨訪(fǎng)開(kāi)始時(shí)間，末次隨訪(fǎng)時(shí)間為2015 年 3 月 1 日。平均隨訪(fǎng)時(shí)間 6 (4～12) 個(gè)月。用藥期間無(wú)死亡病例，患者均按計(jì)劃用藥，平均用藥次數(shù) 7.4 (6～17) 次。副反應(yīng)包括骨痛 (4 例)、低鈣血癥 (3 例)、發(fā)熱 (3 例)、腫瘤破潰形成竇道(2 例)、疲勞骨折 (1 例)。未見(jiàn)下頜骨壞死。低鈣血癥常見(jiàn)于年齡＞50 歲用藥患者。1 例在第 10 次地諾單抗注射 (用藥 8 個(gè)月) 后出現(xiàn)不明原因持續(xù)高熱，39 ℃～40 ℃，伴肢體骨痛，全身檢查未見(jiàn)明確感染病灶，3 天后發(fā)熱癥狀自行緩解，停用地諾單抗注射后未出現(xiàn)類(lèi)似癥狀。2 例骶骨 GCT 患者在應(yīng)用地諾單抗注射后腫瘤部位出現(xiàn)竇道，大量壞死組織流出，經(jīng)清創(chuàng)引流術(shù)后好轉(zhuǎn)。1 例在用藥期間出現(xiàn)跖骨疲勞骨折，經(jīng)保守治療后骨折愈合。

治療用藥組 16 例中，實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(response evaluation criteria in solid tumors，RECIST)評(píng)估顯示：完全緩解 1 例、部分緩解 8 例、疾病穩(wěn)定 6 例、疾病進(jìn)展 1 例。部分緩解和疾病穩(wěn)定患者的典型 CT 掃描改變是腫瘤密度降低 (CT 值降低)，骨殼形成，腫瘤內(nèi)部囊性變伴液化分隔?；颊咛弁窗Y狀多在注射 3 次 (負(fù)荷劑量) 地諾單抗后緩解，規(guī)律用藥期間大多數(shù)患者未再次出現(xiàn)局部疼痛，僅1 例部分緩解患者主訴在下一次用藥前疼痛加劇，用藥后癥狀消失，藥效僅維持 3 周?；颊?4 個(gè)月臨床受益率 93.8%。3 例接受二次活檢手術(shù)，組織學(xué)均未見(jiàn)殘留巨細(xì)胞瘤成分。2 例疾病穩(wěn)定患者復(fù)查 PETCT 可見(jiàn) SUVmax 攝取降低。2 例用藥前進(jìn)行了腫瘤組織 RANKL 表達(dá)水平的檢測(cè)，結(jié)果顯示 RANKL 表達(dá)水平與療效相關(guān)，病例 16 為繼發(fā)性 GCT 惡變患者，腫瘤組織 RANKL 表達(dá)水平與正常組織比值為1.213，患者接受地諾單抗 6 次后腫瘤進(jìn)展，局部復(fù)發(fā)伴肺轉(zhuǎn)移，再次手術(shù)，局部和肺轉(zhuǎn)移灶均接受放療，目前帶瘤存活。病例 8 同樣是繼發(fā)性 GCT 惡變患者，腫瘤組織 RANKL 表達(dá)水平與正常組織比值為 74.56，用藥 6 次后原有肺轉(zhuǎn)移灶和原發(fā)灶明顯縮小。7 例肺轉(zhuǎn)移患者接受地諾單抗治療后，3 例部分緩解，3 例疾病穩(wěn)定，1 例疾病進(jìn)展。預(yù)防用藥組(9 例) 4 個(gè)月和 6 個(gè)月的 EFS 均為 100%。典型病例資料見(jiàn)圖 1、2。

圖 1　患者 (9 號(hào)病例)，女，55 歲，骶骨 GCT a～c：2014 年5 月用藥前 CT 掃描及穿刺病理 (HE×200)；d：2014 年 9 月用藥7 次后 CT 掃描；e～f：2015 年 2 月用藥 12 次后復(fù)查 CT 示腫瘤縮小，鈣化明顯增加，穿刺病理 (HE×200) 提示無(wú)巨細(xì)胞殘留Fig.1 Giant cell tumor of the sacrum.Female,55 years old,patient 9 a-c:CT scan of the pelvis and histologic examination of biopsy specimen before drugs in May 2014 (HE×200); d:CT scan after 9 months of denosumab therapy at 120 mg every 4 weeks,7 times,2014; e-f:After the February 2015,12 times of drugs,CT scan showedthat the tumor shrank significantly,calcification increased,both the stromal cells and osteoclast-like giant cells disappeared in re-biopsy specimen (HE×200)

圖 2　GCT 肺轉(zhuǎn)移，地諾單抗用藥 11 次后肺轉(zhuǎn)移灶明顯縮小 a：用藥前；b：用藥 4 次，2 個(gè)月；c：用藥 8 次，6 個(gè)月；d：用藥11 次，10 個(gè)月Fig.2 Responses of giant cell tumor with lung metastases to denosumab.CT scan of the thorax of patient 7 at baseline after 11 times of denosumab therapy.Lung metastases lesions decreased significantly a:Before treatment; b:Two-month later,4 times injection; c:Six-month later,8 times injection; d:Ten-month treatment,11 times injection

討 論

一、地諾單抗與 GCT

在地諾單抗出現(xiàn)之前，對(duì)于那些無(wú)法切除 (病變位于脊柱、骨盆環(huán)等復(fù)雜解剖部位或反復(fù)復(fù)發(fā)) 的 GCT 病例來(lái)說(shuō)，傳統(tǒng)的治療方法只有放療[3]，個(gè)別文獻(xiàn)報(bào)道干擾素 α 對(duì)病變有一定控制作用[4]。

GCT 內(nèi)含有破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞和單核基質(zhì)細(xì)胞兩種成分，后者表達(dá)的 RANKL 與多核巨細(xì)胞表面的 RANK 結(jié)合，成為啟動(dòng)破骨進(jìn)程的關(guān)鍵信號(hào)，這一過(guò)程同時(shí)被護(hù)骨素拮抗。這一生理反饋機(jī)制在骨轉(zhuǎn)移癌、GCT 和骨質(zhì)疏松癥患者體內(nèi)被打破[2]。經(jīng)過(guò)大量基礎(chǔ)和臨床研究，Amgene 公司研發(fā)了第一種人 RANKL 單克隆抗體——地諾單抗 (商品名XGEVA，PROLIA)[5]，最先獲批用于圍絕經(jīng)期女性骨質(zhì)疏松癥[6]，此后經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的與唑來(lái)膦酸“頭對(duì)頭”的三期臨床觀察，證實(shí)對(duì)乳腺癌等實(shí)體腫瘤骨轉(zhuǎn)移的進(jìn)展有控制作用，可有效延緩骨相關(guān)事件的發(fā)生時(shí)間[7]。

隨后兩篇關(guān)于 GCT 的 II 期臨床觀察結(jié)果先后發(fā)表在 Lancet 雜志[8-9]，結(jié)果證實(shí)地諾單抗可有效控制GCT 的進(jìn)展，經(jīng)組織學(xué)檢測(cè)可見(jiàn)大多數(shù)腫瘤組織中多核巨細(xì)胞消失。GCT 在東亞人群中發(fā)病率更高，本研究為首次在中國(guó)患者中應(yīng)用地諾單抗，結(jié)果顯示安全性和緩解率與高加索人種的數(shù)據(jù)相仿。

二、安全性

地諾單抗是一種非常安全的全人源化生物制劑。下頜骨壞死是國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道的嚴(yán)重并發(fā)癥[10]，但本組病例中未見(jiàn)發(fā)生，可能與觀察者在用藥前叮囑患者避免口腔治療 (拔牙和補(bǔ)牙) 有關(guān)。肢體長(zhǎng)骨骨痛 (4 例) 是最常見(jiàn)的副反應(yīng)。低鈣血癥 (3 例)多發(fā)生在年齡＞50 歲用藥患者。1 例因不明原因發(fā)熱而停止用藥，2 例在用藥后出現(xiàn)腫瘤破潰，局部經(jīng)穿刺活檢口形成竇道，1 例繼發(fā)感染伴高熱。究其原因，這些破潰主要是實(shí)體腫瘤同時(shí)大量壞死造成，Stacchiotti 等[11]曾報(bào)道 1 例脊索瘤患者經(jīng)格列衛(wèi)和西羅莫司靶向治療后腫瘤大量壞死，在骶尾部形成竇道，與本組病例中的 2 例情況類(lèi)似。

三、療效

地諾單抗治療 GCT 的療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)存在爭(zhēng)議。絕大多數(shù)位于肢體長(zhǎng)骨內(nèi)的病變經(jīng)地諾單抗治療后腫瘤體積都不會(huì)發(fā)生太大變化[12]。本組中具有可評(píng)估病變的 16 例多為骶骨骨盆的侵襲性 GCT，局部有軟組織包塊或肺轉(zhuǎn)移灶。經(jīng)治療后主觀癥狀緩解率高達(dá) 93%，但 RECIST 標(biāo)準(zhǔn)的客觀緩解率只有56%。對(duì)于疾病穩(wěn)定患者，筆者進(jìn)行了 PET-CT 和穿刺活檢檢查，2 例 PET-CT 結(jié)果顯示，SUVmax 顯著降低。在普通 CT 檢查中常常見(jiàn)到大量分隔液化灶，強(qiáng)化程度明顯減弱 (邊緣強(qiáng)化)；病灶周邊形成鈣化的骨殼。與影像學(xué)檢查相比，二次活檢的結(jié)果具有高度一致性，3 例經(jīng)地諾單抗治療后對(duì)可評(píng)估病灶實(shí)施切除或活檢，病例結(jié)果均回報(bào)未見(jiàn)多核巨細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞，局部?jī)H殘留反應(yīng)性炎癥細(xì)胞和增生的纖維結(jié)締組織。據(jù)此筆者大膽估計(jì)，組織學(xué)活檢結(jié)果可能對(duì)治療更具指導(dǎo)意義。

四、惡性變和肺轉(zhuǎn)移病例的輔助治療

GCT 有一定肺轉(zhuǎn)移率 (1%～4%)[13-14]，地諾單抗對(duì)于 GCT 肺轉(zhuǎn)移的療效此前一直限于個(gè)案報(bào)道[15]。本組中 7 例肺轉(zhuǎn)移患者接受地諾單抗治療后，3 例部分緩解，3 例疾病穩(wěn)定，1 例疾病進(jìn)展。其中 1 例接受胸腔鏡輔助肺轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)，術(shù)后病理提示未見(jiàn)腫瘤組織殘留，可見(jiàn)反應(yīng)性炎癥細(xì)胞和增生的纖維結(jié)締組織。這些結(jié)果證實(shí)地諾單抗對(duì) GCT 肺轉(zhuǎn)移有確實(shí)的抑制作用。

惡性 GCT 可分為原發(fā)性和繼發(fā)性?xún)深?lèi)，放療后惡變率＜1%，惡性成分多為纖維肉瘤、未分化肉瘤或骨肉瘤，對(duì)化療不敏感，預(yù)后極差，缺乏有效治療手段[1,13]。地諾單抗對(duì)惡性 GCT 的療效此前無(wú)明確報(bào)道。本組 5 例病理提示為 GCT 中的惡性，其中3 例為原發(fā)惡性 GCT，2 例為繼發(fā)惡變。應(yīng)用地諾單抗治療后，僅 1 例出現(xiàn)疾病進(jìn)展。在預(yù)測(cè)療效方面，組織與正常組織間 RANKL 表達(dá)水平差異可能是重要指標(biāo)。

對(duì)于復(fù)發(fā)難治的 GCT 患者，地諾單抗是一種安全有效的治療手段，惡性 GCT 和伴發(fā)肺轉(zhuǎn)移的病例也應(yīng)考慮接受地諾單抗治療。在評(píng)估地諾單抗療效時(shí)，應(yīng)在 RECIST 標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上結(jié)合活檢和 PET-CT 結(jié)果。腫瘤組織 RANKL 表達(dá)水平具有指導(dǎo)意義。地諾單抗長(zhǎng)期用藥安全性、停藥指征和遠(yuǎn)期療效是今后的研究重點(diǎn)。

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(本文編輯：王萌)

.骨巨細(xì)胞瘤 Giant cell tumor.

Denosumab for patients with giant cell tumors of the bone in a single institute of China:a preliminary analysis of safety and efficacy

YANG Yi,GUO Wei,YANG Rong-li,TANG Xiao-dong,YAN Tai-qiang,JI Tao,XIE Lu,XU Jie,DONG Sen,TANG Shun,LI Xiao,ZANG Jie.Musculoskeletal Tumor Center,Peking University People’s Hospital,Beijing,100044,PRC

【Abstract】Objective To report preliminary safety and efficacy from a retrospective serial study of denosumab,which is a fully human monoclonal antibody against receptor activator of nuclear factor-κB ligand (RANKL) for 25 patients with giant cell tumor of the bone (GCT) in a single institute of China.Methods We did a retrospective study of patients with histologically confirmed GCT.From February to December 2014,25 cases were admitted including 12 males and 13 females.The mean age was 33.7 years (range:18-58 years).We divided patients into 2 groups:16 patients with radiographically measurable GCT,including metastatic or unresectable lesion (Group A); 9 post-operation patients without radiographically measurable GCT but surgical margins were positive (Group B).All patients received 120 mg of subcutaneous denosumab every 4 weeks with loading doses on days 8 and 15 of the first cycle.Investigator-determined disease status and clinical benefit were assessed every 8 weeks.Our primary endpoint was the safety profile of denosumab in terms of adverse events and laboratory abnormalities.Prespecifiedbook=20,ebook=25secondary endpoints were objective response to denosumab in Group A and event-free survival (EFS) at 4 and 6 months in Group B.Some patients received PET-CT,biopsy,and RANKL expression examination.Results Taking the first drug application as the start of the follow-up,the latest follow-up was on March 1st,2015.The average followup was 6.0 months (range:4-12 months).No death during the treatment.All drugs were given according to the plan.The average application of drugs was 7.4 times (range:6-17 times) with good compliance.The most common adverse events were pain in extremities (4 cases,16%),hypocalcaemia (3 cases,12%),fever (3 cases,12%),abscess and sinus tract in the site of the tumor (2 cases,8%),and stress fracture (1 cases,4%).No treatment-related death or osteonecrosis of the jaw was reported.We observed that 1 patient (6%) had complete response,8 (50%) partial responses,6 (38%) stable diseases and 1 (6%) progression disease in Group A.Event free survival (EFS) at 4 and 6 months was 100% in Group B.Histological analysis showed no osteoclast-like giant cells or stromal cells in biopsy specimen of 3 patients.PET-CT showed SUVmax intake decreased to the normal in 1 patient.RANKL was conducted in 2 patients before drugs,showing it was related with efficacy.Conclusions We have confirmed the clinical efficacy and safety of denosumab in Chinese patients with GCT,even in malignant or metastatic patients.Based on response evaluation criteria in solid tumors (RECIST),PET-CT,biopsy,and RANKL expression analysis should also be applied to assess and predict the clinical response to denosumab treatment.Long-term efficacy,safety,and the duration of drug administration need to be further explored in the future.

【Key words】Giant cell tumor of bone; Recurrence; Receptor activator of nuclear factor-kappa B; Denosumab

(收稿日期：2015-11-13)

Corresponding author:GUO Wei,Email:bonetumor@163.com

通信作者：郭衛(wèi)，Email:bonetumor@163.com

DOI:10.3969/j.issn.2095-252X.2016.01.005
作者單位：100044 北京大學(xué)人民醫(yī)院骨與軟組織腫瘤治療中心

中圖分類(lèi)號(hào)：R738.1