姚曉偉 董昭良 李卓 高建國(guó) 姚黎明 劉豐勝 賈晨光

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·論著·

60例耐藥脊柱結(jié)核患者個(gè)體化治療及療效的臨床研究

姚曉偉 董昭良 李卓 高建國(guó) 姚黎明 劉豐勝 賈晨光

目的 分析耐藥脊柱結(jié)核的個(gè)體化治療措施及治療效果。 方法 收集河北省胸科醫(yī)院骨科2009年1月至2014年 1月收治的耐藥脊柱結(jié)核患者60例，根據(jù)病情及藥物敏感性試驗(yàn)(簡(jiǎn)稱“藥敏試驗(yàn)”)結(jié)果制定個(gè)體化手術(shù)及化療方案。對(duì)患者術(shù)前及末次隨訪時(shí)的疼痛視覺模擬評(píng)分(VAS)、血紅細(xì)胞沉降率、美國(guó)脊柱損傷協(xié)會(huì)(ASIA)神經(jīng)功能分級(jí)、Cobb角變化情況及治療效果進(jìn)行評(píng)價(jià)。應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以“x±s”表示，在符合正態(tài)分布，且方差齊性的情況下采用配對(duì)t檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 結(jié)果 60 例患者中單耐藥14 例，多耐藥26例，耐多藥5例，廣泛耐藥15例?；颊呋煏r(shí)間24～36 個(gè)月，平均(28.41±3.50)個(gè)月。末次隨訪時(shí)VAS平均為(1.40±0.40)分，較術(shù)前[(8.10±1.18)分]明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=34.54，P=0.001)；末次隨訪時(shí)血紅細(xì)胞沉降率為(11.31±2.60)mm/1 h，較術(shù)前[(53.60±9.51)mm/1 h]明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=13.86，P=0.001)；末次隨訪時(shí)脊柱Cobb角為(15.71±2.30)°，較術(shù)前[(49.52±8.21)°]明顯改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=11.63，P=0.005)。46例患者獲得Ⅰ級(jí)骨性愈合，10例獲得Ⅱ級(jí)骨性愈合，3例獲得Ⅲ級(jí)骨性愈合，1例獲得Ⅳ級(jí)骨性愈合。并發(fā)神經(jīng)功能損傷的42例患者，末次隨訪時(shí)，2例ASIA神經(jīng)功能分級(jí)無變化，4例改善2級(jí)，35例改善1級(jí)，1例下降1級(jí)。至末次隨訪時(shí)，60例患者脊柱結(jié)核均獲得治愈。 結(jié)論 基于藥敏試驗(yàn)結(jié)果的個(gè)體化化療聯(lián)合手術(shù)治療效果較好，是盡早治愈耐藥脊柱結(jié)核的方法。

結(jié)核，脊柱； 結(jié)核，抗多種藥物性； 個(gè)體化醫(yī)學(xué)； 治療結(jié)果

1993年WHO宣布全球結(jié)核病控制處于緊急狀態(tài)，全球結(jié)核病控制形勢(shì)非常嚴(yán)峻[1]。2014年全球3.3%的初治結(jié)核病患者和20%的復(fù)治結(jié)核病患者罹患耐多藥結(jié)核病。骨與關(guān)節(jié)結(jié)核，尤其是脊柱結(jié)核也同樣面臨嚴(yán)重的耐藥問題。耐藥結(jié)核病、耐多藥結(jié)核病和廣泛耐藥結(jié)核病成為困擾脊柱外科醫(yī)生的重大難題[2]。目前，國(guó)內(nèi)外關(guān)于耐藥脊柱結(jié)核耐藥情況及治療方案的報(bào)道較少，本研究回顧性分析河北省胸科醫(yī)院骨科自2009年1月至2014年1月收治的60例耐藥脊柱結(jié)核患者的相關(guān)資料，總結(jié)在藥物敏感性試驗(yàn)(簡(jiǎn)稱“藥敏試驗(yàn)”)指導(dǎo)下的個(gè)體化化療方案聯(lián)合手術(shù)治療耐藥脊柱結(jié)核的臨床效果，探討耐藥脊柱結(jié)核患者個(gè)體化化療方案的制定原則[3]。

資料和方法

一、一般資料

回顧性分析2009年1月至2014年1月河北省胸科醫(yī)院骨科通過手術(shù)治療的792例脊柱結(jié)核患者。所有患者術(shù)中取病灶標(biāo)本送至本院細(xì)菌室，采用BACTEC MGIT 960檢測(cè)儀進(jìn)行結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)，通過改良羅氏培養(yǎng)基(絕對(duì)濃度法)進(jìn)行藥敏試驗(yàn)，同時(shí)應(yīng)用Xpert MTB/RIF系統(tǒng)檢查脊柱結(jié)核患者病灶標(biāo)本是否存在結(jié)核分枝桿菌。根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)，最終選取60例耐藥脊柱結(jié)核患者納入本次研究。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)病理結(jié)果確診為脊柱結(jié)核；(2)經(jīng)結(jié)核分枝桿菌體外試驗(yàn)證實(shí)至少對(duì)可檢測(cè)的14種抗結(jié)核藥物中的1種耐藥；(3)采用個(gè)體化治療方案和手術(shù)治療；(4)接受本院規(guī)范化治療，隨訪時(shí)間>24個(gè)月。

60例患者中，男38例，女22例；年齡19～67歲，平均(45±17)歲。60例患者治療前疼痛視覺模擬評(píng)分(VAS)平均(8.10±1.18)分；術(shù)前Cobb角38.51～59.53°，平均(49.52±8.21)°。其中美國(guó)脊柱損傷協(xié)會(huì)(ASIA)神經(jīng)功能分級(jí)A級(jí)1例、B級(jí)3例、C級(jí)20例、D級(jí)18例、E級(jí)18例。術(shù)前血紅細(xì)胞沉降率17～94 mm/1 h，平均(53.60±9.51)mm/1 h(正常值：男<15 mm/1 h；女<20 mm/1 h)，其中5例患者存在腹部皮膚感覺麻木；4例患者有腰背部間斷性疼痛伴午后低熱；43例患者有下肢放射性疼痛并伴有明顯感覺、運(yùn)動(dòng)功能障礙，4例患者有雙側(cè)下肢皮膚感覺減退，肌力正常。

并發(fā)癥：1例并發(fā)肺結(jié)核，4例形成竇道，3例并發(fā)結(jié)核性胸膜炎，3例并發(fā)結(jié)核性膿胸，1例并發(fā)頸部淋巴結(jié)結(jié)核，1例并發(fā)右踝關(guān)節(jié)結(jié)核。

60例患者中，頸椎結(jié)核2例，胸椎結(jié)核29例，腰椎結(jié)核26例，腰骶段結(jié)核3例；累及4個(gè)椎體8例，3個(gè)椎體27例，2個(gè)椎體23例，單椎體2例；其中跳躍性病灶16例。6例患者出現(xiàn)椎旁寒性膿腫，未見新發(fā)骨質(zhì)破壞；44例患者出現(xiàn)新發(fā)骨質(zhì)破壞節(jié)段，伴椎旁流注膿腫形成及脊柱不穩(wěn)，其中16例脊柱結(jié)核患者術(shù)后未愈，未見內(nèi)固定物斷裂，但存在部分松動(dòng)和移位。6例椎體病灶處可見死骨，椎管內(nèi)膿腫壓迫脊髓。

二、手術(shù)治療史

初次于我院進(jìn)行手術(shù)治療者17例，其中接受1次手術(shù)者16例，接受2次手術(shù)者1例；初次于外院接受手術(shù)治療后復(fù)發(fā)或未治愈，再次入我院治療者43例，其中入我院前接受1次手術(shù)者33例，2次手術(shù)者8例，3次手術(shù)者2例。

三、個(gè)體化治療方案的制定原則

根據(jù)患者的病灶部位、嚴(yán)重程度和其他相關(guān)并發(fā)癥的類型和部位制定具體的手術(shù)方案。(1)若脊髓受壓伴神經(jīng)功能障礙，在有效抗結(jié)核藥物治療的基礎(chǔ)上早期行手術(shù)減壓，以挽救脊髓功能，避免不可逆的神經(jīng)功能障礙；(2)若脊柱穩(wěn)定性破壞，椎體或附件破壞導(dǎo)致椎間不穩(wěn)，行病灶清除椎間植骨融合內(nèi)固定術(shù)，重建脊柱穩(wěn)定性，避免繼發(fā)性神經(jīng)功能損傷等；(3)若脊柱存在后凸畸形(Cobb角>30°)，應(yīng)行前路撐開植骨融合或后路截骨矯形，以恢復(fù)脊柱矢狀面的平衡，預(yù)防遲發(fā)型截癱，避免后凸畸形的進(jìn)行性加重；(4)若病灶周圍可見結(jié)核性冷膿腫、死骨形成和竇道經(jīng)久不愈合，經(jīng)前路行膿腫清除、竇道切除手術(shù)；(5)若脊柱穩(wěn)定性良好，行一期后路椎弓根內(nèi)固定、前路病灶清除，竇道切除手術(shù)；(6)若局部穩(wěn)定性差、內(nèi)固定物松動(dòng)，則行一期病灶清除植骨融合術(shù)，原內(nèi)固定物取出后再次行內(nèi)固定[4]。

四、藥敏試驗(yàn)

將術(shù)中所收集的病灶組織或引流膿液送至我院細(xì)菌室行藥敏檢測(cè)，采用BACTEC MGIT 960結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)儀進(jìn)行菌種鑒定，將培養(yǎng)陽性的樣本進(jìn)一步采用改良羅氏培養(yǎng)基(絕對(duì)濃度法)進(jìn)行14種抗結(jié)核藥物的藥敏試驗(yàn)。具體操作步驟參照《結(jié)核病診斷細(xì)菌學(xué)檢驗(yàn)規(guī)程》[5]，具體藥物濃度檢測(cè)的上、下限分別為：異煙肼(1～10 μg/ml)、利福平(50～250 μg/ml)、鏈霉素(10～100 μg/ml)、乙胺丁醇(5～50 μg/ml)、左氧氟沙星(2～20 μg/ml)、對(duì)氨基水楊酸異煙肼(0.1～1 μg/ml)、丙硫異煙胺(25～100 μg/ml)、阿米卡星(10～100 μg/ml)、卷曲霉素(10～100 μg/ml)、莫西沙星(0.5～2 μg/ml)、利福布汀(0.75～3 μg/ml)、環(huán)丙沙星(1～10 μg/ml)、利福噴丁(0.75～3 μg/ml)、克拉霉素(15～25 μg/ml)。

因采用培養(yǎng)的方法陽性檢出率較低，河北省胸科醫(yī)院檢驗(yàn)科同時(shí)采用Xpert MTB/RIF系統(tǒng)對(duì)脊柱結(jié)核臨床標(biāo)本進(jìn)行結(jié)核分枝桿菌的檢出，同時(shí)采用該系統(tǒng)進(jìn)行利福平耐藥基因rpoB突變的檢測(cè)，再通過基因芯片法進(jìn)行耐藥基因靶點(diǎn)的檢測(cè)，快速報(bào)告耐藥突變的檢測(cè)結(jié)果[6-7]。

未明確診斷耐藥的初治脊柱結(jié)核患者，自術(shù)前至獲得藥敏試驗(yàn)結(jié)果之前采用標(biāo)準(zhǔn)化療方案；已經(jīng)明確診斷耐藥的復(fù)治患者按照耐藥結(jié)核病用藥原則制定個(gè)體化化療方案。

五、隨訪及療效評(píng)價(jià)

所有患者于術(shù)后1、3、6、9、12、18和24個(gè)月進(jìn)行隨訪，以后每年隨訪1次。術(shù)后每個(gè)月復(fù)查1次肝、腎功能及血紅細(xì)胞沉降率，并觀察術(shù)后結(jié)核病情況。

保存每例患者手術(shù)前后的臨床資料，用于術(shù)后比對(duì)和統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。根據(jù)患者的臨床癥狀和體征，采用VAS評(píng)分判斷患者術(shù)后疼痛恢復(fù)情況[8]，采用ASIA神經(jīng)功能分級(jí)[9]評(píng)價(jià)脊髓神經(jīng)功能恢復(fù)情況，根據(jù)X線、CT和MRI判斷內(nèi)固定和植骨融合情況。

參考Bridwell標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)植骨融合情況。Ⅰ級(jí)：骨塊融合，重塑完全，骨小梁存在；Ⅱ級(jí)：骨塊完整，骨塊重塑不完全，無透亮區(qū)；Ⅲ級(jí)：骨塊完整，但上方或下方存在透亮區(qū)；Ⅳ級(jí)：骨塊塌陷，吸收，無骨性融合。

脊柱結(jié)核治愈標(biāo)準(zhǔn)[8-9]：(1)結(jié)核感染中毒癥狀，病椎疼痛消失時(shí)間超過6個(gè)月；(2)血紅細(xì)胞沉降率和C反應(yīng)蛋白持續(xù)正常時(shí)間超過6個(gè)月；(3)CT顯示椎間植骨融合時(shí)間超過6個(gè)月；(4)抗結(jié)核化療結(jié)束12個(gè)月后結(jié)核病灶無復(fù)發(fā)。

六、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以“x±s”表示。在方差齊性，且符合正態(tài)分布的情況下，采用配對(duì)t檢驗(yàn)評(píng)價(jià)患者在末次隨訪時(shí)Cobb角、VAS評(píng)分、血紅細(xì)胞沉降率與術(shù)前的差異，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)結(jié)果

60份脊柱結(jié)核患者的臨床標(biāo)本中，均經(jīng)BACTEC MGIT 960分枝桿菌液體培養(yǎng)系統(tǒng)培養(yǎng)陽性。采用Xpert MTB/RIF系統(tǒng)對(duì)60份臨床標(biāo)本的離心沉淀進(jìn)行結(jié)核分枝桿菌檢測(cè)，結(jié)果顯示53份含有結(jié)核分枝桿菌，陽性檢出率為88.3%，其中9份對(duì)利福平耐藥。

60份臨床標(biāo)本經(jīng)羅氏培養(yǎng)及菌種鑒定結(jié)果顯示，55例為結(jié)核分枝桿菌，5例為牛分枝桿菌；耐藥率依次為：鏈霉素(56.7%，34/60)、利福平(41.7%，25/60)、異煙肼(35.0%，21/60)、左氧氟沙星(26.7%，16/60)、阿米卡星(21.7%，13/60)、卷曲霉素(20.0%，12/60)、乙胺丁醇(16.7%，10/60)、莫西沙星(15.0%，9/60)、利福布汀(15.0%，9/60)、對(duì)氨基水楊酸異煙肼(13.3%，8/60)、環(huán)丙沙星(8.3%，5/60)、丙硫異煙胺(5.0%，3/60)、克拉霉素(1.7%，1/60)、利福噴丁(1.7%，1/60)。60例患者中單耐藥14例，多耐藥26例，耐多藥5例，廣泛耐藥15例。

既往已知耐藥表型的患者采用敏感藥物進(jìn)行治療，其他患者自入院至獲得藥敏試驗(yàn)結(jié)果前，均采取標(biāo)準(zhǔn)化療方案。膿液藥敏(改良羅氏培養(yǎng)基絕對(duì)濃度法)回報(bào)時(shí)間49～59 d，平均(49.10±4.32) d。在26例診斷為多耐藥結(jié)核病的患者中，16例為初次于外院接受手術(shù)治療后復(fù)發(fā)或未治愈的患者，既往均有脊柱結(jié)核手術(shù)史，術(shù)后化療時(shí)間13～28個(gè)月，平均(20.10±6.30)個(gè)月；使用抗結(jié)核藥物4～11種，平均(4.70±1.40)種。所有60例患者最終均制定了個(gè)體化的化療方案并持續(xù)至臨床治愈，化療時(shí)間24～36個(gè)月，平均(28.41±3.50)個(gè)月。治療期間除1例患者調(diào)整抗結(jié)核化療方案，其余患者的化療方案均實(shí)施良好，中途未進(jìn)行更改。

二、個(gè)體化手術(shù)方案實(shí)施情況

28例患者取原手術(shù)切口入路，32例另取病椎破壞嚴(yán)重側(cè)的前方入路。其中10例行一期前路病灶清除植骨融合內(nèi)固定術(shù)；7例行一期后路病灶清除植骨融合內(nèi)固定術(shù)；4例行一期前后聯(lián)合病灶清除植骨融合內(nèi)固定術(shù)；4例行單純病灶清除術(shù)；6例在彩色超聲引導(dǎo)下穿刺置管引流局部，強(qiáng)化個(gè)體化治療；10例Ⅰ期前路病灶清除植骨融合內(nèi)固定聯(lián)合置管持續(xù)沖洗術(shù)；5例均采用一期后路內(nèi)固定，前路病灶清除，椎間鈦籠植骨融合術(shù)；3例前路開胸病灶清除切除相應(yīng)節(jié)段肋骨，采用肋骨植入鈦籠椎間融合前路釘棒系統(tǒng)固定術(shù)；4例胸椎結(jié)核患者采用后路椎弓根內(nèi)固定，固定范圍為病變椎體相鄰節(jié)段上、下各2個(gè)椎體；2例腰椎4、5椎體結(jié)核后路椎弓根螺釘固定、前路腹膜外清除病灶，取同側(cè)髂骨植入鈦籠植骨椎體融合術(shù)；3例腰骶段結(jié)核患者后路固定范圍為病變節(jié)段上2個(gè)正常椎體，下方打入髂骨釘固定，前路經(jīng)腹膜外倒“八”字切口清除骨病灶及椎旁膿腫，取同側(cè)髂骨植骨椎體融合術(shù)；1例患者胸12椎體，腰1、2椎體結(jié)核經(jīng)后路椎弓根固定在病變椎體相鄰節(jié)段的上、下各2個(gè)椎體，前路切除第11肋骨經(jīng)胸膜外清除病灶，進(jìn)行肋骨植骨融合術(shù)；1例跳躍性累及多個(gè)病灶(胸7、8椎體，胸12椎體及腰1椎體)的患者采用后路固定(胸5、6、9、11椎體，腰2、3椎體植入椎弓根螺釘，前路切斷第9肋骨開胸，同側(cè)經(jīng)胸腔、腹膜外清除病灶，自體肋骨及取同側(cè)髂骨聯(lián)合鈦籠植骨椎體融合術(shù))。

三、臨床療效

60例患者隨訪時(shí)間均超過2年，為24～36個(gè)月。患者治療1年后骨病灶均獲得愈合，其中46例獲得Ⅰ級(jí)骨性愈合，10例獲得Ⅱ級(jí)骨性愈合，3例獲得Ⅲ級(jí)骨性愈合，1例獲得Ⅳ級(jí)骨性愈合(典型病例見圖1～3)。隨訪所有患者內(nèi)固定物無明顯移位、斷裂。手術(shù)切口愈合時(shí)間11～17 d，平均(13.0±1.5)d；至末次隨訪時(shí)血紅細(xì)胞沉降率為5～14 mm/1 h，平均(11.31±2.60) mm/1 h，與術(shù)前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=13.86，P=0.001)；60例患者末次隨訪時(shí)血紅細(xì)胞沉降率均恢復(fù)至正常范圍。

并發(fā)神經(jīng)功能損傷的患者42例，其中2例ASIA 神經(jīng)功能分級(jí)無變化，4例改善2級(jí)，35例改善1級(jí)，1例下降1級(jí)(表1)。60例患者術(shù)前VAS評(píng)分3～9分，平均(8.10±1.18)分；末次隨訪時(shí)1～2分，平均(1.40±0.40)分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=34.54，P=0.001)。并發(fā)脊柱后凸畸形的患者，末次隨訪時(shí)Cobb角8.52°～17.31°，平均(15.71±2.30)°，較術(shù)前平均矯正(33.81±7.12)°。

術(shù)后1例患者在藥敏試驗(yàn)結(jié)果得出前原切口處形成竇道，在清潔換藥1年后竇道愈合。1例二次復(fù)發(fā)患者再次行膿腫病灶清除術(shù)，術(shù)后調(diào)整抗結(jié)核治療方案2年后治愈。其余患者均獲得治愈。

四、不良反應(yīng)

共12例患者出現(xiàn)抗結(jié)核藥物相關(guān)的不良反應(yīng)。3例患者在術(shù)前開始服藥時(shí)出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中1例口服抗結(jié)核藥物后出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，經(jīng)過對(duì)癥處理后緩解；另外2例復(fù)查肝功能，出現(xiàn)丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶一過性升高，但均低于5倍正常值上限，經(jīng)過靜脈滴注保肝藥物(還原型谷胱甘肽)后繼續(xù)完成治療。

圖1～3 患者，女，23歲，耐多藥脊柱結(jié)核。于2013年3月8日在我院住院治療。圖1為患者術(shù)前(2013年3月12日)CT掃描圖片，顯示胸9、10、11、12椎體及腰1椎體骨質(zhì)破壞，椎間隙狹窄，周圍可見后突膿腫形成，Cobb角 30°畸形。圖2為患者術(shù)前(2013年3月11日)MRI，顯示胸腰段成角畸形，局部椎管狹窄，胸9、10、11、12椎體，腰1椎體上緣呈等T1WI不均勻長(zhǎng)T2WI異常信號(hào)，壓脂像呈高信號(hào)，病變椎體周圍軟組織明顯腫脹。圖3為患者術(shù)后8個(gè)月(2013年11月11日)X線片，患者手術(shù)行一期后路病灶清除椎弓根矯型橫突間植骨融合術(shù)，二期經(jīng)前路開胸病灶清除植骨融合內(nèi)固定術(shù)；術(shù)后8個(gè)月X線復(fù)查，顯示胸、腰段后突畸型較之前改善明顯，脊柱生理曲度尚可，可見金屬內(nèi)固定影

術(shù)前ASIA神經(jīng)功能分級(jí)例數(shù)末次隨訪ASIA神經(jīng)功能分級(jí)(例)ABCDEA100100B300210C20001172D18001116E18000018

表2 術(shù)前、末次隨訪時(shí)VAS評(píng)分、Cobb角、血紅細(xì)胞沉降率變化情況(x±s)

9例患者在術(shù)后6個(gè)月出現(xiàn)化療相關(guān)的不良反應(yīng)，其中4例耳鳴患者停用鏈霉素，改用乙胺丁醇后癥狀消失；2例患者出現(xiàn)一過性肝功能損傷，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高但患者無臨床癥狀，給予保肝治療后逐漸好轉(zhuǎn)；3例患者出現(xiàn)末梢神經(jīng)炎癥狀，加用B族維生素治療后癥狀消失。

討 論

一、患者耐藥原因分析

本研究中的患者耐藥譜主要集中在利福平、異煙肼、鏈霉素、左氧氟沙星等常規(guī)藥物，其中以利福平和(或)異煙肼為主。結(jié)核分枝桿菌在自然條件下耐藥基因突變概率非常低，僅為10-5～10-8，因此耐藥的主要原因仍是不規(guī)范使用抗結(jié)核藥物所致[6-7]。本研究中14例患者獲得性耐藥主要原因在于不能遵循嚴(yán)格的抗結(jié)核治療規(guī)范及督導(dǎo)不嚴(yán)密，使部分患者在經(jīng)歷了好轉(zhuǎn)、惡化反復(fù)交替，長(zhǎng)期不愈的診療過程后最終成為耐藥或耐多藥結(jié)核病患者。其中耐多藥脊柱結(jié)核5例患者為外院轉(zhuǎn)診而來，術(shù)前、術(shù)后未進(jìn)行規(guī)范的抗結(jié)核藥物治療。

筆者總結(jié)耐藥脊柱結(jié)核形成的原因?yàn)椋?1)很多耐藥結(jié)核病患者，尤其是耐多藥結(jié)核病患者多為復(fù)發(fā)、復(fù)治患者，既往不規(guī)范和不規(guī)律服用抗結(jié)核藥物導(dǎo)致敏感菌株被殺滅，但篩選出了耐藥菌株并導(dǎo)致其傳播。(2)抗結(jié)核化療方案制定不合理，缺乏藥敏試驗(yàn)指導(dǎo)，低劑量化療和療程不足是導(dǎo)致產(chǎn)生耐藥結(jié)核病的重要原因。本研究中2例患者術(shù)后未愈形成椎旁膿腫發(fā)生于術(shù)后至藥敏結(jié)果回報(bào)前，可能與患者這一期間未得到有效化療有關(guān)。(3)手術(shù)方式選擇不合理。術(shù)中病灶及膿腫清除不徹底會(huì)導(dǎo)致病情遷延不愈，延長(zhǎng)化療時(shí)間，也在一定程度上促進(jìn)了耐藥菌株的產(chǎn)生[10]。本組中有1例患者于外院行脊柱后路病灶清除內(nèi)固定手術(shù)，術(shù)后刀口處形成竇道，就診我院行MRI檢查可見椎間隙膿腫、死骨，與術(shù)前影像學(xué)表現(xiàn)比較病灶處改變不明顯，二次病灶清除術(shù)后結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)結(jié)果為耐利福平、異煙肼。(4)抗結(jié)核藥物使用時(shí)間長(zhǎng)，一些不良反應(yīng)諸如胃腸道反應(yīng)、視覺改變、皮膚過敏等，容易對(duì)患者生活質(zhì)量造成影響，從而導(dǎo)致患者擅自停藥或改變用藥方案。同時(shí)患者伴有的基礎(chǔ)疾病及營(yíng)養(yǎng)不良狀態(tài)，以及患者的年齡因素，也與耐藥結(jié)核病的產(chǎn)生具有相關(guān)性[11-14]。對(duì)于規(guī)律抗結(jié)核藥物治療3個(gè)月失敗者、不規(guī)律用藥1個(gè)月以上者均應(yīng)考慮存在耐藥情況；對(duì)于復(fù)治患者，若手術(shù)治療失敗，術(shù)后出現(xiàn)切口竇道，膿腫復(fù)發(fā)，亦應(yīng)按照耐藥結(jié)核病處理；另外，不應(yīng)遺漏與長(zhǎng)期未愈結(jié)核病患者接觸史的追詢[15-16]。

二、耐藥菌株的檢測(cè)

目前，結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)廣泛采用的是BACTEC MGIT 960分枝桿菌培養(yǎng)系統(tǒng)，改良羅氏絕對(duì)濃度間接法耗時(shí)長(zhǎng)，陽性率低(約為10%～20%)，需在專業(yè)實(shí)驗(yàn)室開展，限制了綜合醫(yī)院發(fā)現(xiàn)耐多藥脊柱結(jié)核的可能性，使耐多藥結(jié)核病患者得到及時(shí)治療的時(shí)間延長(zhǎng)。目前Xpert MTB/RIF檢測(cè)技術(shù)是一種分子生物學(xué)快速診斷技術(shù)，能同時(shí)檢測(cè)結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群和利福平耐藥情況，臨床研究報(bào)告顯示：Xpert MTB/RIF檢測(cè)技術(shù)從痰標(biāo)本中檢測(cè)涂陽肺結(jié)核和涂陰肺結(jié)核的準(zhǔn)確率分別為99%和80%，檢測(cè)利福平耐藥的敏感度和特異度分別為95%和98%[17]。本組60例患者的術(shù)中膿液標(biāo)本均經(jīng)BACTEC MGIT 960分枝桿菌培養(yǎng)系統(tǒng)培養(yǎng)陽性；其中53例的術(shù)中膿液標(biāo)本經(jīng)Xpert MTB/RIF檢測(cè)含有結(jié)核分枝桿菌，陽性檢出率為88.3%，其中9例對(duì)利福平耐藥。

三、針對(duì)耐藥情況制定個(gè)體化化療方案

獲得藥敏試驗(yàn)結(jié)果后，化療方案的制定需根據(jù)藥敏檢測(cè)結(jié)果遵循以下原則[18]：(1)原則上使用敏感的一線抗結(jié)核藥物；藥敏試驗(yàn)顯示對(duì)某種藥物耐藥，采用其他敏感藥物替代。(2)選擇二線抗結(jié)核藥物或其他藥物組成五聯(lián)或六聯(lián)化療方案。(3)18～24個(gè)月的化療仍是針對(duì)耐藥結(jié)核病的標(biāo)準(zhǔn)化療方案，不應(yīng)因手術(shù)而縮短化療時(shí)間。本組中5例耐多藥患者為復(fù)發(fā)復(fù)治，耐多藥脊柱結(jié)核的化療方案也主張根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果選擇性用藥，療程要延長(zhǎng)至 24個(gè)月為宜。(4)增加阿莫西林-克拉維酸鉀(本組中有3例患者化療方案中包含此藥物)。(5)早期手術(shù)有助于明確診斷，對(duì)耐藥脊柱結(jié)核，手術(shù)的目的包括獲得病灶組織，明確耐藥種類[19-20]。本組60例患者均根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果，制定了個(gè)體化治療方案。

四、耐藥脊柱結(jié)核手術(shù)治療方案的選擇

耐藥結(jié)核病，尤其是耐多藥結(jié)核病較普通脊柱結(jié)核病情復(fù)雜，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)增加，治愈難度更大，因此對(duì)于手術(shù)醫(yī)生的技術(shù)要求也更高。由于耐藥結(jié)核病大多具有發(fā)病時(shí)間長(zhǎng)、病灶范圍廣、易復(fù)發(fā)的特點(diǎn)，因此手術(shù)徹底清除病灶和應(yīng)用內(nèi)固定系統(tǒng)就尤為重要。徹底的清除病灶可避免復(fù)發(fā)和促進(jìn)結(jié)核病灶治愈，內(nèi)固定的應(yīng)用是恢復(fù)脊柱穩(wěn)定性、防止?jié)撛谏窠?jīng)功能損傷的基本保證[20]。選擇正確的入路方式是防止復(fù)發(fā)的又一關(guān)鍵因素，本組中有47例患者選擇通過前路行病灶清除手術(shù)，其入路的選擇有利于更加徹底地清除病灶。

五、手術(shù)指征的選擇

耐藥結(jié)核病患者復(fù)治的病因是耐藥，經(jīng)藥敏試驗(yàn)調(diào)整用藥方案后，是否可以避免手術(shù)？筆者認(rèn)為：應(yīng)定期復(fù)查CT、MRI，結(jié)合癥狀及體征綜合考慮是否有手術(shù)指征：(1)明確脊柱破壞的部位、節(jié)段、程度，確定手術(shù)范圍；(2)預(yù)判是否伴有椎管神經(jīng)受累，術(shù)中需開放椎管；(3)對(duì)于保守治療難以吸收的膿腫，可開放手術(shù)治療；(4)權(quán)衡原內(nèi)固定物的取舍，判斷內(nèi)植物有無松動(dòng)、移位的情況，要準(zhǔn)備好病灶清除后重建脊柱穩(wěn)定性的內(nèi)固定預(yù)案；(5)對(duì)于脊柱破壞輕微，以椎旁膿腫為主要表現(xiàn)或不能耐受開放手術(shù)的患者，可行穿刺置管引流，局部強(qiáng)化個(gè)體化療進(jìn)行治療，可快速緩解結(jié)核中毒癥狀，且能早期獲得標(biāo)本進(jìn)行藥敏檢測(cè)[21-22]。

六、本研究的局限性

本研究為根據(jù)臨床治療效果進(jìn)行的回顧性分析，對(duì)耐藥脊柱結(jié)核的耐藥譜進(jìn)行了研究。因本組患者例數(shù)較少，還需要繼續(xù)擴(kuò)大樣本量或進(jìn)行多中心對(duì)照研究。由于耐藥結(jié)核病患者抗結(jié)核治療的時(shí)間長(zhǎng)，本研究需要進(jìn)一步對(duì)患者進(jìn)行隨訪，同時(shí)對(duì)于停藥指征應(yīng)進(jìn)一步探討，避免病情復(fù)發(fā)。

綜上所述，目前耐藥脊柱結(jié)核病情復(fù)雜，治療風(fēng)險(xiǎn)高、術(shù)后易復(fù)發(fā)，是脊柱結(jié)核治療領(lǐng)域的一大難題?；颊叩牟灰?guī)范用藥和耐藥結(jié)核分枝桿菌的傳播導(dǎo)致耐藥脊柱結(jié)核發(fā)病率日漸增高。隨著脊柱結(jié)核耐藥譜的擴(kuò)展，通過手術(shù)聯(lián)合個(gè)體化治療為減少結(jié)核病復(fù)發(fā)、徹底治愈病灶提供了重要保障。

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(本文編輯：郭萌)

Clinical study of individualized treatment and efficacy of 60 drug-resistant spinal tuberculosis spondylitis

YAOXiao-wei,DONGZhao-liang，LIZhuo,GAOJian-guo,YAOLi-ming,LIUFeng-sheng,JIAChen-guang.

DepartmentofOrthopedics,theChestHospitalofHebeiProvince,Shijiazhuang050041,China

JIAChen-guang,Email: 314072036@qq.com

Objective To discuss individual treatment and efficacy of drug-resistant tuberculosis (TB) of the spine. Methods Sixty drug-resistant spinal TB patients from the Chest Hospital of Hebei Province between January 2009 and January 2014 were included. All the patients were treated with individual surgery and chemotherapy according to the condition and the susceptibility test. The preoperative and last follow-up visual analogue scale (VAS), erythrocyte sedimentation rate, ASIA grade, Cobb angle changes and the treatment effect were evaluated. Using SPSS 17.0 statistical software, data were shown asx±sand compared using pairedttest in line with the normal distribution and homogeneity of variance case.P<0.05 was considered statistically significant. Results Of the 60 patients, 14 were single drug resistant, 26 were poly-resistance tuberculosis, 5 were multidrug-resistant, and 15 were extensively drug-resistant tuberculosis. Individual chemotherapy patients were followed up for 24 to 36 months with mean of (28.41±3.50) months. At the last follow-up, mean VAS was significantly lower than that of preoperative (1.40±0.40 vs. 8.10±1.18;t=34.54,P=0.001);the erythrocyte sedimentation rate was also significantly decreased ((11.31±2.60) mm/1 h vs. (53.60±9.51) mm/1 h) (t=13.86,P=0.001); while the spine Cobb angle was significantly improved ((15.71±2.30)° vs.(49.52±8.21)°) (t=11.63,P=0.005). Furthermore, the total 60 patients were all cured, and 46 patients were at bone healing grade Ⅰ, 10 were at grade Ⅱ, 3 were at grade Ⅲ and 1 case was at grade Ⅳ. Among the 42 patients complicated with spinal injury, ASIA grade of 2 cases neither improved nor worsen, 4 cases improved by 2 levels, 35 cases improved by 1 level, and 1 case decresed by 1 level during the last follow-up. Conclusion Individual chemotherapy combined with surgery based on susceptibility test is effcctive for drug-resistant spine tuberculosis, and it also could shorten the course.

Tuberculosis, spinal; Tuberculosis, multidrug-resistant; Individualized medicine; Treatment outcome

10.3969/j.issn.1000-6621.2016.11.017

河北省醫(yī)學(xué)科學(xué)研究重點(diǎn)課題(20160501)

050041石家莊，河北省胸科醫(yī)院骨科

賈晨光，Email：314072036@qq.com

2016-08-24)