楊淑芹 梁建琴 劉桂增 李思波 劉洪星 于書(shū)壯 張鐘勻

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·病例報(bào)告·

戈登分枝桿菌廣泛骨感染一例

楊淑芹 梁建琴 劉桂增 李思波 劉洪星 于書(shū)壯 張鐘勻

非結(jié)核分枝桿菌(nontuberculous mycobacteria，NTM)是由結(jié)核分枝桿菌和麻風(fēng)分枝桿菌以外的分枝桿菌引起的疾病，該病感染情況近年有上升的趨勢(shì)，為條件致病菌，可以侵犯全身，但多見(jiàn)于肺部，NTM肺外侵犯骨及關(guān)節(jié)臨床非常少見(jiàn)。河北省南皮縣人民醫(yī)院于2015年8月28日收治了1例嚴(yán)重廣泛骨質(zhì)破壞的戈登分枝桿菌骨感染患者，現(xiàn)報(bào)告如下。

患者資料

患者，女，44歲。身高160 cm，體質(zhì)量70 kg，醫(yī)師。主因腰背部及季肋區(qū)疼痛超過(guò)4個(gè)月，發(fā)現(xiàn)全身多處骨質(zhì)破壞1周，于2015年8月28日入住河北省南皮縣人民醫(yī)院。

圖7～8 患者，女，44歲。2016年2月27日治療(6個(gè)月后)于河北省南皮縣人民醫(yī)院行胸椎、腰椎MRI復(fù)查，同圖4、圖5、圖6比較，顯示T10～12椎旁膿腫消失，胸腰椎椎體病變縮小

患者于4個(gè)月前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)腰部及季肋區(qū)疼痛，對(duì)癥治療后，癥狀時(shí)好時(shí)壞，疼痛嚴(yán)重時(shí)向胸前放射，有束帶感，以翻身活動(dòng)時(shí)明顯，靜息時(shí)減輕?；颊哂?015年8月17日就診于河北省南皮縣人民醫(yī)院，脊柱CT及MRI檢查顯示：脊椎、髂骨多發(fā)骨質(zhì)破壞，首先考慮骨轉(zhuǎn)移瘤，繼而行胸腹部CT，顯示左肺上葉小片影，考慮感染或陳舊性病變；肝多發(fā)小囊腫，未見(jiàn)明顯占位。因未能明確診斷，建議轉(zhuǎn)診進(jìn)一步檢查?；颊哂?015年8月18日就診于北京大學(xué)人民醫(yī)院，門診行正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層攝影PET-CT檢查，結(jié)果顯示：T3、T6、T8、T10～12、L2、L3、L5、S1椎體及T12棘突骨質(zhì)破壞，T10～12椎旁冷膿瘍，多發(fā)骨質(zhì)破壞并軟組織包塊(圖1～6)，首先考慮骨關(guān)節(jié)結(jié)核，不除外骨腫瘤，建議進(jìn)一步入院檢查。

患者自發(fā)病以來(lái)，神志清楚，精神欠佳；無(wú)發(fā)熱、乏力、盜汗、呼吸困難、肌肉疼痛、頭痛、頭暈、惡心嘔吐、腹痛、腹瀉等癥狀與體征，二便正常。既往身體健康；無(wú)高血壓病、糖尿病、冠心病病史；否認(rèn)結(jié)核病、肝炎等傳染病病史；無(wú)食物及藥物過(guò)敏史；無(wú)煙酒嗜好。查體：體溫36.0 ℃；脈搏65次/min；呼吸頻率18次/min；血壓140/80 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。周身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，氣管居中，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕性啰音。心率65次/min，心律齊，心音有力，各瓣膜聽(tīng)診區(qū)未聞及雜音。腹部柔軟，無(wú)壓痛、反跳痛及肌緊張，肝脾未觸及，雙下肢無(wú)水腫。T11～12椎體叩擊痛。

患者于2015年8月20日于北京大學(xué)人民醫(yī)院行髂骨病變穿刺活檢術(shù)，病理結(jié)果顯示：骨梁間可見(jiàn)肉芽腫炎性改變，局部病灶伴壞死；免疫組織化學(xué)染色結(jié)果：過(guò)碘酸雪夫氏染色(periodic acid-schiff stain，PAS染色)陰性，建議結(jié)合臨床及其他檢查，除外結(jié)核病;肝腎功能和腫瘤標(biāo)記物、血尿常規(guī)檢查未見(jiàn)異常；血清免疫球蛋白G(IgG)15.06 g/L，免疫球蛋白A(IgA)2.93 g/L，免疫球蛋白M(IgM)0.83 g/L，總免疫球蛋白E(總IgE)25 IU/L，以上亦未見(jiàn)異常；結(jié)核抗體陽(yáng)性，血紅細(xì)胞沉降率45 mm/1 h，C反應(yīng)蛋白8.15 mg/L，結(jié)核感染T細(xì)胞酶聯(lián)免疫斑點(diǎn)試驗(yàn)(T-SPOT.TB)陽(yáng)性，結(jié)核分枝桿菌抗原特異性γ干擾素釋放試驗(yàn)B(CFP10抗原刺激)為48。結(jié)合穿刺活檢病理檢查及T-SPOT.TB檢測(cè)結(jié)果初步診斷：骨關(guān)節(jié)結(jié)核？骨腫瘤？其他感染不除外?？紤]結(jié)核病可能性大。

患者一般情況良好，給予診斷性抗結(jié)核規(guī)范治療，藥物為異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇四聯(lián)抗結(jié)核藥物，加左氧氟沙星；同時(shí)將活檢髂骨標(biāo)本送至中國(guó)人民解放軍第三〇九醫(yī)院行分子病理檢測(cè)，結(jié)果如下：(髂骨)骨組織慢性肉芽腫病變，非結(jié)核分枝桿菌DNA檢測(cè)陽(yáng)性，菌種鑒定為戈登分枝桿菌，診斷為戈登分枝桿菌廣泛骨感染。因目前尚無(wú)特異高效的抗NTM藥物，明確診斷后仍采用原抗結(jié)核化療方案。患者于2015年8月28日轉(zhuǎn)往河北省南皮縣人民醫(yī)院按原治療方案進(jìn)行抗NTM治療。經(jīng)抗NTM治療1.5個(gè)月后，患者腰痛癥狀減輕；繼續(xù)原方案治療至6個(gè)月(2016年2月 27日)，腰痛癥狀明顯緩解，季肋區(qū)疼痛消失。行MRI復(fù)查，與治療前對(duì)比，胸椎、腰椎、雙側(cè)髖骨多發(fā)感染性病變較前好轉(zhuǎn)，T10～12椎旁膿腫消失，部分椎體病變縮小，骨髓水腫減輕(圖7～8)。繼續(xù)抗NTM鞏固治療，治療方案無(wú)變化。

討 論

近年來(lái)NTM的發(fā)病率有逐漸上升趨勢(shì)，流行病學(xué)資料顯示，我國(guó)NTM總感染率從2000年的11.1%增至2010年分離率的22.9%；1990年對(duì)29個(gè)省、市、自治區(qū)進(jìn)行第三次全國(guó)結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查的結(jié)果表明，NTM總感染率為15.4%，其中感染率最高的省份為浙江省，為44.9%，海南省次之，為43.8%，西藏自治區(qū)最低，為1.9%，總的趨勢(shì)是南方高于北方，沿海高于內(nèi)地，氣候溫和地區(qū)高于寒冷地區(qū)；而1979年全國(guó)結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查發(fā)現(xiàn)，山東、山西、江蘇、吉林、陜西、湖南、上海、北京的682株抗酸桿菌中NTM檢出率為4.3%[1-5]。兩次調(diào)查結(jié)果的明顯差異可能與現(xiàn)代細(xì)菌學(xué)改變、流行病學(xué)日益復(fù)雜、分子生物學(xué)檢測(cè)方法的進(jìn)展、臨床醫(yī)師對(duì)NTM的認(rèn)識(shí)水平提高、人口老齡化、艾滋病的流行傳播、環(huán)境暴露增加有關(guān)[6-9]。因戈登分枝桿菌感染比較少見(jiàn)，目前我國(guó)戈登分枝桿菌感染區(qū)域的分布趨勢(shì)未見(jiàn)報(bào)道。

迄今為止，共發(fā)現(xiàn)154種NTM和13個(gè)亞種。NTM可侵犯全身許多臟器和組織，其中以肺部最為常見(jiàn)，肺外病變包括淋巴結(jié)、腦膜、皮膚軟組織、骨骼等。其中骨、骨髓、關(guān)節(jié)、滑膜、滑囊病變，以海分枝桿菌和鳥(niǎo)-胞內(nèi)分枝桿菌復(fù)合群引起者為多，其次為膿腫、偶發(fā)、龜、嗜血、堪薩斯、土、次要分枝桿菌，戈登分枝桿菌感染很罕見(jiàn)。NTM感染人體后，其組織病理改變與結(jié)核病十分相似，但不同部位、不同類型和不同宿主的NTM組織病理變化可能存在一定差異。由于NTM致病力較弱，其病變?cè)诔潭壬舷鄳?yīng)較輕，不會(huì)引起急性發(fā)病，無(wú)急性臨床癥狀，感染過(guò)程常常于不知不覺(jué)中發(fā)展，有時(shí)延誤診斷長(zhǎng)達(dá)數(shù)年[10]。以戈登分枝桿菌引起的廣泛的嚴(yán)重骨關(guān)節(jié)病變還未見(jiàn)相關(guān)報(bào)道。

目前采用淋巴細(xì)胞培養(yǎng)+T-SPOT.TB檢測(cè)NTM，該檢測(cè)方法主要檢測(cè)早期分泌抗原靶6(ESAT-6)和培養(yǎng)濾液蛋白10(CFP-10)抗原[11]，而這兩種抗原在BCG和絕大多數(shù)NTM中缺失，所以該檢測(cè)手段克服了結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)(PPD)的不足，是結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群和極少數(shù)NTM感染的特異性檢測(cè)手段。其中極少數(shù)NTM(包括堪薩斯、蘇氏、戈登或海分枝桿菌)感染,其T-SPOT.TB檢測(cè)也可以呈現(xiàn)陽(yáng)性反應(yīng)，但臨床確診還依賴于分子病理診斷。該例患者T-SPOT.TB陽(yáng)性，結(jié)核分枝桿菌抗原特異性γ干擾素釋放試驗(yàn)B(CFP10抗原刺激)為48，分子生物學(xué)菌種鑒定為戈登分枝桿菌感染。

該例患者的診斷過(guò)程曲折復(fù)雜，就原則而論，正確的治療離不開(kāi)正確的診斷，而診斷標(biāo)準(zhǔn)最重要的是其準(zhǔn)確性、適用性和方便性，前兩項(xiàng)尤為重要，該患者未確診前一直按照結(jié)核分枝桿菌感染的骨關(guān)節(jié)結(jié)核治療，后經(jīng)中國(guó)人民解放軍第三〇九醫(yī)院基因檢測(cè)才得以確診，分析原因：(1)NTM屬于放線菌目分枝桿菌科分枝桿菌屬，其臨床癥狀與結(jié)核分枝桿菌極為相似，甚至組織病理改變也與結(jié)核分枝桿菌相似，臨床診斷確有一定的困難，必須仔細(xì)分析其生長(zhǎng)特性、生物學(xué)和血清學(xué)和分子生物學(xué)特征。(2)癥狀與體征不符：該患者NTM癥狀表現(xiàn)輕、進(jìn)展緩慢，而影像學(xué)征象表現(xiàn)較重。(3)發(fā)病部位特異：該患者感染僅發(fā)生在骨骼系統(tǒng)，且表現(xiàn)為多發(fā)病灶，未侵犯肺內(nèi)、軟組織及淋巴結(jié)等其他臟器。(4)該患者既往身體鍵康，無(wú)其他疾病史，實(shí)驗(yàn)室檢查無(wú)免疫缺陷性疾病，NTM易感因素不明顯。(5)在基層醫(yī)院NTM屬于罕見(jiàn)疾病，NTM病理與結(jié)核病相似，必須經(jīng)DNA菌種鑒定后方可確診，加之基層醫(yī)院和非?？漆t(yī)院檢查手段有限，對(duì)該病認(rèn)識(shí)不足。(6)NTM肺外侵犯本身較少見(jiàn)，廣泛骨感染更是罕見(jiàn)，加之該病例多發(fā)骨感染影像學(xué)與骨關(guān)節(jié)結(jié)核極其相似，較難鑒別診斷。

目前，尚無(wú)特異高效的抗NTM藥物，臨床上只能以抗結(jié)核化療的基本原則作為NTM治療的首選原則，但要考慮不同NTM的有關(guān)藥物敏感性試驗(yàn)(簡(jiǎn)稱“藥敏試驗(yàn)”)不盡一致，臨床用藥需要根據(jù)特異性菌種鑒定及藥敏試驗(yàn)結(jié)果制訂出具體給藥方案，考慮2～4種聯(lián)合用藥?？偟闹委熢瓌t是：(1)聯(lián)用；(2)足量；(3)療程足(抗酸桿菌陰轉(zhuǎn)后繼續(xù)治療18～24個(gè)月)；(4)盡可能選用利福平，其他尚包括氟喹諾酮類和大環(huán)內(nèi)酯類、頭孢菌素等，亦有一定療效。但是臨床上觀察到大多數(shù)NTM對(duì)常用的抗結(jié)核藥物耐藥，且因機(jī)體體質(zhì)因素等問(wèn)題使得抗NTM治療較困難，但本例患者采用抗結(jié)核化療方案治療，效果較好。

因戈登分枝桿菌廣泛骨感染相關(guān)報(bào)道罕見(jiàn)，可借鑒的臨床經(jīng)驗(yàn)很少，本例患者雖然侵犯到骨及關(guān)節(jié)，但由于早期診斷，藥物控制有效，骨質(zhì)破壞得到控制，故不需手術(shù)治療；如單純侵犯淋巴結(jié)時(shí)，應(yīng)盡可能切除整個(gè)淋巴結(jié)，如已形成竇道或皮膚病變，應(yīng)將病變一并切除。本例患者雖然診斷明確，但因目前無(wú)特異高效的抗NTM藥物，只能按抗結(jié)核化療方案嘗試性治療，本例治療效果尚可。

[1] 全國(guó)結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查領(lǐng)導(dǎo)小組.1979全國(guó)結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查綜合簡(jiǎn)報(bào).1982.

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(本文編輯：孟莉 范永德)

10.3969/j.issn.1000-6621.2016.05.018

061500 河北省南皮縣人民醫(yī)院內(nèi)科(楊淑芹、劉桂增、李思波、劉洪星、于書(shū)壯、張鐘勻)；中國(guó)人民解放軍第三〇九醫(yī)院結(jié)核科(梁建琴)

梁建琴，Email：ljqbj309@163.com

2015-12-30)

注：梁建琴與楊淑芹具有同等貢獻(xiàn)，為并列第一作者