來集富 許文娜 王元宇 Sung Hoon Noh

[摘要] 目的 總結分析胃間質瘤合并胃癌的患者臨床資料、病理特征以及隨訪資料。 方法 對韓國延世大學外科部1999年7月～2011年8月期間術后病理明確胃間質瘤合并胃癌的8例患者進行回顧性分析。 結果 8例胃間質瘤合并胃癌的患者中，男5例，女3例，中位年齡68.5歲。所有的患者均成功施行胃癌的根治切除，在32.8個月的中位隨訪期間，有6例患者（75.0%）保持無瘤生存狀態(tài)，另2例患者（25.0%）出現胃癌遠處轉移。結論 在本組隨訪中，合并的胃間質瘤病理均未發(fā)現高惡性風險度，且隨訪期間無間質瘤復發(fā)，而胃癌的復發(fā)占據主要地位。因此，在這類胃間質瘤合并胃癌患者中，手術切除和后期治療、隨訪觀察主要依據胃癌來進行。

[關鍵詞] 胃癌；胃間質瘤；隨訪；復發(fā)

[中圖分類號] R735.2 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2016）09-0086-04

[Abstract] Objective To investigate the surgical outcome in patients who had synchronous occurrence of gastric adenocarcinoma （GC） and gastric stromal tumor（GST）. Methods Eight patients with synchronous gastric adenocarcinoma and gastric stromal tumor were identified from our database. Patient characteristics， pathologic features， surgical outcomes were evaluated. Results Eight patients with synchronous GC and gastric GIST were identified from our database， including 5 men and 3 women， whose median age was 68.5 years. All the patients with gastric cancer were undernent radical gastrectomy. At a median follow-up of 32.8 months， 6 patients（75.0%） were alive without evidence of recurrence or distant metastases， whereas 2 （25.0%） had adenocarcinoma distant metastases. Conclusion In our study， there is no high risk grading in synchronous GSTs，and no patients have GST relapse. This indicates that GC may have a predominant influence in relapse. Decisions about surgical extent and further management should likely be made mainly according to GC in the occurrence of synchronous tumors.

[Key words] Gastric adenocarcinoma； Gastric stromal tumor； Follow up； Relapse

胃腸道間質瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）是指以梭形細胞為主、缺乏明確肌性或神經分化特征的難以明確分化方向的間葉源性腫瘤，主要發(fā)生于胃腸道、腸系膜和腹膜[1]。其免疫學表現主要為CD117（80%～100%）和CD34（56%～83%）陽性，c-kit基因突變陽性對格列衛(wèi)治療有指導意義[2]。

胃間質瘤（gastric stromal tumor，GST）合并胃癌（gastric cancer，GC）的發(fā)生十分罕見，相關報道較少，均為病案報道[3-8]。目前，尚不明了這兩種不同的病灶是偶然發(fā)生的還是基于某種原因而同時形成，也無從得知這類患者在接受手術治療后，兩種不同腫瘤的復發(fā)風險究竟哪個更高。本文將對8例胃間質瘤合并胃癌的患者進行分析，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇1999年7月～2011年8月期間于韓國延世大學外科部接受手術治療的胃間質瘤患者共130例，其中合并胃癌8例；對這8例患者的臨床資料、病理特征及隨訪資料進行回顧分析。

1.2 研究方法

所有的患者均成功施行根治性的部分或者遠端胃癌根治術聯(lián)合D2淋巴結清掃，其中進展期胃癌均予以化療，所有的胃間質瘤均未給予伊馬替尼治療。胃癌分期根據 AJCC （2001）版，胃間質瘤危險度分級則按照NIH標準，分成極低危、低危、中危和高危[9]。標本常規(guī)在4%的甲醛溶液中固定并石蠟包埋，通過蘇木精-伊紅染色對胃癌病灶常規(guī)病檢，而對胃間質瘤病灶采用免疫組化方法對CD117單克隆抗體測定（1：50，Dako，Copenhagen，Denmark）以及CD34單克隆抗體測定（1：50，Dako，Copenhagen，Denmark），同時進行突變分析。

1.3 觀察指標

胃癌病灶和胃間質瘤病灶的病理特征，包含外觀大小、病灶分布情況和各自的分期、分級情況及胃間質瘤的免疫組化結果、突變分析結果；隨訪期間，胃癌和胃間質瘤病灶的復發(fā)情況。

1.4 統(tǒng)計方法

應用SPSS13.0統(tǒng)計學軟件進行分析，兩組數值變量資料采用Mann-Whitney U test，顯著性檢驗水平為 0.05。

2 結果

2.1 病史資料

8例胃間質瘤合并胃癌患者中，男5例，女3例，中位年齡68.5歲（60～77歲）。其中病例2、3、8分別因消化不良、吞咽困難和嘔血就診，其余5例患者則因惡心感以及腹部不適感等模糊癥狀就診。術前內鏡檢查中5例同時發(fā)現并活檢證實胃癌、胃間質瘤雙病灶，其余3例僅僅發(fā)現并活檢證實胃癌存在，胃間質瘤病灶為術后病理發(fā)現。

2.2 病理資料

2.2.1 病理特征 見表2。8例患者中無一例是相鄰的病灶。大體觀檢查顯示在胃癌病灶中，進展期胃癌包括Borrman Ⅲ型25.0%（2/8）、Borrman Ⅱ型37.5%（3/8）以及早期胃癌37.5%（3/8）。胃間質瘤的大體觀檢查均未在病理報告中提及。胃癌以及胃間質瘤病灶的最大直徑分別是 4.5（范圍1.0～18.2） cm和2.5（范圍2.0～4.8） cm，兩者之間并無顯著性差異（P=0.163，Mann-Whitney U=16.000，Z=-1.396）。胃癌病灶分布在胃體上1/3、中1/3和下1/3比例分別是37.5%（3/8）、12.5%（1/8）和50.0%（4/8）；而胃間質瘤的分布分別是37.5%（3/8）、25.0%（2/8）和37.5%（3/8）。

組織學檢查顯示胃癌病灶中高分化腺癌占25%（2/8），中分化腺癌占12.5%（1/8），低分化腺癌占50.0%（4/8）以及不明確12.5%（1/8）。胃癌病灶有50%（4/8）腫瘤侵犯漿膜層，12.5%（1/8）侵出漿膜層累及橫結腸，剩余37.5%（3/8）為早期胃癌；其中有25.0%（2/8）患者發(fā)現淋巴結轉移情況。因此胃癌患者的TNM分期構成為Ⅲb期（25.0%，2/8）、Ⅱ期（37.5%，3/8）以及Ⅰ期 （37.5%，3/8）。胃間質瘤有絲分裂指數顯示87.5%患者（7/8）核分裂象小于5/50HPF；只有12.5%患者（1/8）有相對較高的核分裂象，因此結合腫瘤大小以及有絲分裂指數，胃間質瘤的危險分級構成為極低危（12.5%，1/8）、低危（75.0%，6/8）和中危（12.5%，1/8）。

2.2.2 免疫組化特征 見表3。CD117陽性檢出率為100%（8/8），而CD34陽性檢出率為87.5%（7/8）。8例患者中有6例進行了突變分析，KIT 外顯子11突變檢出率為50.0%（4/8），KIT 外顯子9和PDGFRA 外顯子18 突變檢出率均為12.5%（1/8）。

2.3 隨訪資料

見表1。通過32.8個月（范圍0.4～95.2 個月）的中位隨訪時間觀察后，6例患者保持無瘤生存狀態(tài)，而其中病例1和病例5出現了胃癌的遠處轉移。病例1在隨訪32.9個月時發(fā)現腹膜轉移和肝臟轉移，并在施行減瘤手術6個月后死亡；病例5在隨訪32.7個月后發(fā)現腦膜轉移，補救化療后保持帶瘤生存狀態(tài)至今。所有的胃間質瘤術后隨訪無復發(fā)情況。

3 討論

胃間質瘤合并胃癌非常罕見，發(fā)病率僅為0.53%[10]，國際上多見有胃腸道間質瘤合并胃癌的病例報道[3-8]，見表4。雖然國內也可見類似報道，但因未提供具體病例中的病理特征信息而未被納入[11，12]。

其確切的病因不明，關于成因有著多種假說。從臨床上看，胃間質瘤合并胃癌存在很多偶然性，但有些研究表明這種情況的發(fā)生可能與某些共同的致癌因素相關[13，14]。但是因為缺乏足夠的證據，這個假說尚未被證實。Maiorana等[3]認為基因突變可能導致鄰近的兩種組織產生交互作用，間皮細胞和上皮細胞生長調控紊亂從而導致在同一器官上兩種組織類型不同的腫瘤的發(fā)生。這一假說也得到其他學者贊同[8，15]。

胃間質瘤合并胃癌時胃間質瘤的診斷比較困難，可能原因：①胃間質瘤合并胃癌發(fā)病率低；②胃間質瘤瘤體較小，多為漿膜下、黏膜下或胃壁內的結節(jié)；③臨床癥狀不典型，多被胃腺癌臨床表現掩蓋。術前常規(guī)內鏡檢查，彩超、CT等影像學檢查，同時發(fā)現胃腺癌和胃間質瘤的情況相當少見，多于術中探查時發(fā)現。本文數據顯示只有62.5%的患者能通過內鏡發(fā)現兩種不同類型的原發(fā)腫瘤，另外37.5%患者在內鏡下只發(fā)現了胃癌病灶。提示醫(yī)生通過仔細檢查標本可能術中或術后發(fā)現在胃癌病灶以外的部位有另一種原發(fā)腫瘤。盡管胃癌合并胃間質瘤的發(fā)生率非常低，但是對于胃癌病灶以外的部位仍應該非常仔細的術前內鏡檢查和術中肉眼觀察，因為合并腫瘤的存在極有可能影響手術切除范圍。

胃腸道間質瘤合并胃癌的報道中，22例實施外科手術治療的患者，其術后5年生存率為31.8%。平均存活時間僅為36個月。對于這些患者，應主要針對胃癌進行治療。并且可通過對合并胃癌的預后評估預測療效[9]。也有學者認為胃間質瘤患者無論危險分級如何，如果合并胃癌，則預后較差。因此，生存時間主要取決于合并胃癌的遠期療效[16]。本文數據中所有的復發(fā)都為胃癌復發(fā)，而胃間質瘤無一例復發(fā)，證實在胃間質瘤合并胃癌術后，主要復發(fā)危險來自于胃癌。而合并胃間質瘤的危險度分級也顯示胃間質瘤病灶12.5%為極低危，75%為低危，12.5%為中危，與胃腸間質瘤合并胃癌的報道中患者GIST病灶病理特征相符[17-20]。提示合并胃間質瘤如果手術能完整切除，復發(fā)概率極低，無需行伊馬替尼治療。因此，盡管兩個不同類型的病灶部位相距較遠，仍應努力術前完善診斷，術中確定合適的切除范圍，將兩種腫瘤完整切除。

本文的研究存在一定的局限性，主要是發(fā)病率較低，病例數少。同時因為不完整的病歷資料，無法獲得胃間質瘤的大體觀，使我們無法分析術前內鏡漏診3例胃間質瘤的原因。

在本文研究中，胃間質瘤病理均未發(fā)現高惡性風險度，隨訪期間無間質瘤復發(fā)，而胃癌的復發(fā)占據主要地位。因此，在這類胃間質瘤合并胃癌患者中，手術切除和后期治療、隨訪觀察應主要依據胃癌來進行。

[參考文獻]

[1] Connolly EM，Gaffney E，Reynolds JV. Gastrointestinal stromal tumours[J]. Br J Surg，2003，90（10）：1178-1186.

[2] Willmore-Payne C1，Layfield LJ，Holden JA. c-KIT mutation analysis for diagnosis of gastrointestinal stromal tumors in fine needle aspiration specimens[J]. Cancer，2005， 105（3）：165-170.

[3] Maiorana A，Fante R，Maria Cesinaro A，et al. Synchronous occurrence of epithelial and stromal tumors in the stomach：A report of 6 cases[J]. Arch Pathol Lab Med，2000， 124（5）：682-686.

[4] Liu SW，Chen GH，Hsieh PP. Collision tumor of the stomach：A case report of mixed gastrointestinal stromal tumor and adenocarcinoma[J]. J Clin Gastroenterol，2002，35（4）：332-334.

[5] Bircan S，Candir O，Aydin S，et al. Synchronous primary adenocarcinoma and gastrointestinal stromal tumor in the stomach：A report of two cases[J]. Turk J Gastroenterol，2004，15（3）：187-191.

[6] Lin YL，Tzeng JE，Wei CK，et al. Small gastrointestinal stromal tumor concomitant with early gastric cancer：A case report[J]. World J Gastroenterol，2006，12（5）：815-817.

[7] Wronski M，Ziarkiewicz-Wroblewska B，Gornicka B，et al. Synchronous occurrence of gastrointestinal stromal tumors and other primary gastrointestinal neoplasms[J]. World J Gastroenterol，2006，12（33）：5360-5362.

[8] Katsoulis IE，Bossi M，Richman PI，et al. Collision of adenocarcinoma and gastrointestinal stromal tumour（GIST） in the stomach：Report of a case[J]. Int Semin Surg Oncol，2007，4：2.

[9] Fletcher CD，Berman JJ，Corless C，et al. Diagnosis of gastrointestinal stromal tumors：A consensus approach[J]. Hum Pathol，2002，33（5）：459-465.

[10] Liu YJ，Yang Z，Hao LS，et al. Synchronous incidental gastrointestinal stromal and epithelial malignant tumors[J]. World J Gastroenterol，2009，15（16）：2027-2031.

[11] 楊君，舒敬德，方慶豐. 7例胃癌合并胃間質瘤臨床分析[J]. 中國中西醫(yī)結合外科雜志，2014，2（5）：546-547.

[12] 卜君，錢昆，李小軍，等. 胃間質瘤伴胃癌10例的臨床分析[J]. 中華普通外科雜志，2007，22（3）：226.

[13] Sugimura T，Fujimura S，Baba T. Tumor production in the glandular stomach and alimentary tract of the rat by N-methyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidine[J]. Cancer Res，1970，30（2）：455-465.

[14] Cohen A，Geller SA，Horowitz I，et al. Experimental models for gastric leiomyosarcoma. The effects of N-methyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidine in combination with stress， aspirin， or sodium taurocholate[J]. Cancer，1984，53（5）：1088-1092.

[15] Andea AA，Lucas C，Cheng JD，et al. Synchronous occurrence of epithelial and stromal tumors in the stomach[J]. Arch Pathol Lab Med，2001，125：318-319.

[16] Lee FY，Jan YJ，Wang J，et al. Synchronous gastric gastrointestinal stromal tumor and signet-ring cell adenocarcinoma：A case report[J]. Int J Surg Pathol，2007，15（4）：397-400.

[17] 葉穎江，高志冬，王杉. 胃腸間質瘤同時合并胃腸癌的診斷與治療[J]. 中國實用外科雜志，2010，30（4）：272-275.

[18] 童鋒，應佑華，趙偉. 23例胃腸道間質瘤診治分析[J]. 中國醫(yī)師進修雜志，2010，33（36）：48-49.

[19] 劉斌，韓勇，龍聞. 24例胃癌合并胃腸間質瘤臨床分析[J].中國醫(yī)師進修雜志，2013，23：63-64.

[20] 劉秀麗，王家鑌，黃昌明，等. 胃腸間質瘤合并胃癌患者的臨床病理特點及預后影響因素[J]. 中華胃腸外科雜志，2012，15（3）：247-250.

（收稿日期：2015-12-18）