白羊　章永壘　黃奮飛　陳勝亮　阮卡　陳星

【摘要】 目的：系統(tǒng)評價(jià)神經(jīng)生長因子聯(lián)合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的療效。方法：在中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方全文數(shù)據(jù)庫、維普期刊全文數(shù)據(jù)庫中檢索2001-2014年關(guān)于神經(jīng)生長因子和甲鈷胺聯(lián)合治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的文獻(xiàn)，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選相關(guān)文獻(xiàn)，進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)，采用Review Manager 5.3軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：共納入6篇質(zhì)量均為B級的隨機(jī)對照文獻(xiàn)，共計(jì)432例患者。各研究結(jié)果之間不存在異質(zhì)性（P=0.53，I2=0%），神經(jīng)生長因子聯(lián)合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經(jīng)病變顯著優(yōu)于甲鈷胺（Z=5.50，P<0.00001）。納入的文獻(xiàn)基本無發(fā)表偏移，兩組患者不良反應(yīng)輕微并未影響治療。結(jié)論：神經(jīng)生長因子和甲鈷胺聯(lián)合治療糖尿病周圍神經(jīng)病變顯著優(yōu)于甲鈷胺單獨(dú)治療，具有臨床推廣意義。

【關(guān)鍵詞】 糖尿病周圍神經(jīng)病變； 神經(jīng)生長因子； 甲鈷胺； 系統(tǒng)評價(jià)

Systematic Review of Nerve Growth Factor and Mecobalamin in the Treatment of Diabetic Peripheral Neuropathy/BAI Yang， ZHANG Yong-lei， HUANG Fen-fei，et al.//Medical Innovation of China，2016，13（06）：105-108

【Abstract】 Objective：To evaluate and analyze the clinical effect of nerve growth factor （NGF） combined with Mecobalamin in the treatment of diabetic peripheral neuropathy （DPN） by Meta-analysis. Method： The domestic published studies which contained NGF combined with Mecobalamin in the treatment of DPN were retrieved in Chinese CNKI， WANFANG and VIP databases from 2001 to 2014. The data was extracted for summarizing all studies， testing the overall effect and analyzing the publication bias by Review Manager 5.3. Result： A total of 432 DPN patients from 6 literatures （all B class） were obtained. The homogeneity were discovered between the studies （P=0.53，I2=0%）.Meta-analysis showed that the therapeutic effect of NGF combined with mecobalamin was significantly better than those of the control group （Z=5.50，P<0.00001）. Included in the published literature basic no deviation， adverse reactions of two groups were mild，and did not affect treatment. Conclusion：Comparing with mecobalamin， NGF combined with Mecobalamin has great clinical therapy significance for DPN.

【Key words】 Diabetic peripheral neuropathy； Nerve growth factor； Mecobalamin； Systematic review

First-authors address：SinoBioway Biomedicine Co.， Ltd.， Xiamen 361009， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.06.030

糖尿病周圍神經(jīng)病變（Diabetic peripheral neuropathy， DPN）是一種常見的糖尿病慢性并發(fā)癥，超過50%的糖尿病患者同時(shí)罹患此癥[1-3]。糖尿病周圍神經(jīng)病變可累及感覺神經(jīng)、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)和自主神經(jīng)，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量[4]。外源性神經(jīng)生長因子（Nerve growth factor， NGF）的應(yīng)用有助于糖尿病周圍神經(jīng)病變癥狀的減輕，臨床上可有效地改善DPN的神經(jīng)癥狀、血清蛋白含量和血液流變學(xué)等[5-7]。

甲鈷胺是在臨床上廣泛應(yīng)用的糖尿病周圍神經(jīng)病變治療藥物，其療效顯著且副作用低[8-10]。近年來，關(guān)于這兩種藥物聯(lián)合其他藥物治療對糖尿病周圍神經(jīng)病變?nèi)〉昧藰O好的臨床效果[6，9-10]。本文對神經(jīng)生長因子聯(lián)合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的隨機(jī)對照臨床研究文獻(xiàn)進(jìn)行合并分析和系統(tǒng)評價(jià)，從而進(jìn)一步認(rèn)識神經(jīng)生長因子聯(lián)合甲鈷胺在治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略 以“神經(jīng)生長因子（包括其英文名nerve growth factor及其簡稱NGF）”“甲鈷胺（包括其英文名mecobalamin以防止漏選使用商品名，如彌可保等的文獻(xiàn)）”“糖尿病周圍神經(jīng)病變（包括其英文名diabetic peripheral neuropathy及其簡稱DPN）”為關(guān)鍵詞，在中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方全文數(shù)據(jù)庫（WANFANG）、維普期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP）中檢索2001-2014年關(guān)于神經(jīng)生長因子聯(lián)合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)相關(guān)文獻(xiàn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）公開發(fā)表的論文；（2）僅限中文文獻(xiàn)；（3）一般資料齊全；（4）隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）；（4）入選病例依據(jù)WHO制訂的糖尿病周圍神經(jīng)病變診斷標(biāo)準(zhǔn)，主要包括臨床癥狀、跟膝腱反射和周圍神經(jīng)的傳導(dǎo)速度；（5）采用糖尿病周圍神經(jīng)病變診斷標(biāo)準(zhǔn)中的3條主要指標(biāo)組成的普遍認(rèn)可療效指標(biāo)，根據(jù)患者治療前后的指標(biāo)變化將療效劃分為有顯效、有效和無效3個(gè)等級。顯效：自覺癥狀明顯好轉(zhuǎn)，跟膝腱反射明顯好轉(zhuǎn)、恢復(fù)，或深淺感覺完全恢復(fù)正常，神經(jīng)傳導(dǎo)較前增加5 m/s以上或恢復(fù)正常；有效：自覺癥狀改善，跟膝腱反射有所好轉(zhuǎn)，深淺感覺有所改善，神經(jīng)傳導(dǎo)較前增加小于5 m/s；無效：癥狀無減輕，腱反射、深淺感覺無改善，神經(jīng)傳導(dǎo)較前無變化。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）患者一般資料缺失；（2）非隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)；（3）觀察組與對照組治療前相差具有顯著意義；（4）觀察組和對照組有聯(lián)合其他藥物治療或針灸等中醫(yī)干擾因素；（5）評價(jià)指標(biāo)與認(rèn)可評價(jià)指標(biāo)不一致；（6）未對研究結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

1.3 文獻(xiàn)篩查和質(zhì)量評估 由3位評價(jià)者按照上述文獻(xiàn)檢索策略獨(dú)立篩選納入研究的文獻(xiàn)，對比各自檢索的文獻(xiàn)列表，選入一致的文獻(xiàn)資料，并依次進(jìn)行摘要閱讀、全文閱讀。根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價(jià)手冊隨機(jī)對照試驗(yàn)質(zhì)量評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分析評價(jià)：（1）隨機(jī)方法是否正確；（2）是否做到分配隱藏，方法是否正確；（3）是否采用盲法；（4）有無失訪或退出。根據(jù)以上標(biāo)準(zhǔn)將納入的研究分為3個(gè)等級：A（低度偏倚）：所用的評價(jià)指標(biāo)均正確；B（中度偏倚）：有一項(xiàng)或一項(xiàng)以上指標(biāo)未描述；C（高度偏倚）：有一項(xiàng)或一項(xiàng)以上指標(biāo)不正確或未使用。

1.4 資料匯總 嚴(yán)格依據(jù)文獻(xiàn)的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，匯總納入的文獻(xiàn)資料，建立數(shù)據(jù)庫提取資料，包括：（1）第一作者姓名及發(fā)表年份；（2）研究對象的一般資料包括患者例數(shù)、性別組成、年齡結(jié)構(gòu)等；（3）觀察組和對照組分別的干預(yù)措施；（4）療程；（5）治療后癥狀改善情況（總有效率）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Review Manager 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料選用比值比（OR），計(jì)算95%CI并對文獻(xiàn)的異質(zhì)性使用 字2檢驗(yàn)，以P>0.05及I2<50%說明文獻(xiàn)不具有異質(zhì)性。若無異質(zhì)性，則采用固定效應(yīng)模型計(jì)算；若存在異質(zhì)性（P<0.05或I2>50%），則采用隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。繪制倒漏斗圖對納入文獻(xiàn)的可能存在的發(fā)表偏移進(jìn)行估計(jì)。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)基本特征 通過三大數(shù)據(jù)庫檢索初篩得到62篇相關(guān)文獻(xiàn)，刪除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)以及存在重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。通讀文獻(xiàn)摘要，篩選9篇可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的隨機(jī)對照試驗(yàn)文獻(xiàn)。進(jìn)一步閱讀全文，嚴(yán)格按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)排除3篇文獻(xiàn)（年齡差別過大1篇、隨機(jī)分組不正確1篇、評價(jià)指標(biāo)不一致1篇）[11-13]。最終納入6篇隨機(jī)對照文獻(xiàn)，6篇文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評估結(jié)果均為B級[14-19]。合并研究共納入432例患者，其中觀察組220例，對照組212例。納入文獻(xiàn)的基本資料見表1，所有納入文獻(xiàn)均采用隨機(jī)分組，觀察組干預(yù)措施為神經(jīng)生長因子（20 μg/d）聯(lián)合甲鈷胺（500 μg/d）肌肉注射治療，對照組干預(yù)措施為甲鈷胺（500 μg/d）單獨(dú)肌肉注射治療，療程為15～42 d。觀察組總有效率為87.73%（193/220），對照組總有效率為64.62%（137/212），兩組間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（ 字2=37.95，P<0.001）。

2.2 Meta分析結(jié)果 6篇納入文獻(xiàn)均評價(jià)了觀察組和對照組的治療效果，Meta分析結(jié)果見圖1。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析表明各文獻(xiàn)間未存在異質(zhì)性（P=0.53，I2=0%）。采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并資料分析，合并的OR值為4.08，95%CI為（2.47，6.74），對合并效應(yīng)量進(jìn)行檢驗(yàn)（Z=5.50，P<0.00001）。表明神經(jīng)生長因子聯(lián)合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經(jīng)病變顯著優(yōu)于甲鈷胺。

2.3 發(fā)表偏倚 以6篇文獻(xiàn)的繪制漏斗圖，可見漏斗圖兩側(cè)基本對稱，說明納入的文獻(xiàn)不存在明顯的偏移（圖2）。

2.4 不良反應(yīng) 納入文獻(xiàn)中有3篇詳細(xì)介紹了不良反應(yīng)，觀察組和對照組的不良反應(yīng)癥狀均較輕微。觀察組較對照組增多的不良反應(yīng)主要是疼痛，其中夏峰等[16]指出2例，方向明[18]指出1例，李潔等[19]指出2例，疼痛經(jīng)對癥處理24 h緩解，未影響繼續(xù)治療。

圖2 神經(jīng)生長因子聯(lián)合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經(jīng)病變漏斗圖

3 討論

糖尿病周圍神經(jīng)病變影響糖尿病患者的生活質(zhì)量，甚至造成嚴(yán)重生活障礙，是醫(yī)學(xué)上急需解決的問題。糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)病機(jī)理尚未完全闡明，一般認(rèn)為該病發(fā)生是多種因素共同作用的結(jié)果。研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者長期處于高糖應(yīng)激狀態(tài)，造成體內(nèi)的神經(jīng)生長因子合成減少，并最終導(dǎo)致神經(jīng)受損，出現(xiàn)糖尿病周圍神經(jīng)病變臨床癥狀，應(yīng)用外源性神經(jīng)生長因子有助于補(bǔ)充體內(nèi)的神經(jīng)生長因子[20]。而甲鈷胺甲是輔酶型維生素B12的衍生物，通過修復(fù)神經(jīng)髓鞘作用從而改善糖尿病周圍神經(jīng)病變癥狀[8，21]。神經(jīng)生長因子和甲鈷胺具有不同的作用機(jī)制，兩者聯(lián)用對糖尿病周圍神經(jīng)病變癥狀治療有極大的臨床意義。

本研究納入的6篇文獻(xiàn)間未存在異質(zhì)性（P=0.53，I2=0%），基本無發(fā)表偏移，系統(tǒng)評價(jià)結(jié)果表明神經(jīng)生長因子聯(lián)合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經(jīng)病變療效顯著優(yōu)于對照組（單獨(dú)使用甲鈷胺），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=5.50，P<0.00001）。且不良反應(yīng)（主要是疼痛）發(fā)生率低、反應(yīng)輕微，不影響繼續(xù)治療。說明神經(jīng)生長因子聯(lián)合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經(jīng)病變具有極大的臨床推廣價(jià)值。

但本研究尚存在著一定的問題，如納入的文章數(shù)量偏少，文獻(xiàn)質(zhì)量不是太高（均為B級），試驗(yàn)的樣本量過小，隨機(jī)化方法及隨機(jī)分配方案的隱藏未有提及，未能對治療效果進(jìn)行長期隨訪等，從而影響系統(tǒng)評價(jià)的結(jié)果。因此，還需要在今后的工作中開展長期的大樣本隨機(jī)雙盲對照臨床實(shí)驗(yàn)，從而為糖尿病周圍神經(jīng)病變的治療指明方向。

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（收稿日期：2015-09-18） （本文編輯：蔡元元）