張波??

摘要：結(jié)直腸癌是中國最常見的惡性腫瘤之一，其惡性程度高，患者的生存預(yù)期短。中醫(yī)藥抑制結(jié)直腸癌的侵襲轉(zhuǎn)移中發(fā)揮了積極作用。健脾益氣、活血化瘀、辛開苦降和清熱利濕在細胞與動物相關(guān)模型中顯示了不俗的抗癌潛力。本文就中醫(yī)藥抗結(jié)直腸癌侵襲轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)研究和臨床研究現(xiàn)狀綜述如下。

關(guān)鍵詞：結(jié)直腸癌；中醫(yī)藥；侵襲轉(zhuǎn)移；綜述

中圖分類號：R735.3文獻標志碼：A文章編號：1007-2349（2016）05-0081-02

結(jié)直腸癌是現(xiàn)今最常見的惡性腫瘤之一，根據(jù)世界衛(wèi)生組織的統(tǒng)計[1]，截止至2012年，每年全球有約140萬名新發(fā)的結(jié)直腸癌患者，而有超過60萬名患者直接或間接死于該病。在美國，相關(guān)文獻指出[2]，預(yù)計2016年結(jié)直腸癌新發(fā)率和死亡率均將占常見腫瘤的第3位。而在我國，2000年—2011年之間，結(jié)直腸癌發(fā)病率在男性中排名第五，女性中排名第三[3]，且有逐年增高的趨勢。手術(shù)、放化療和靶向治療仍然是結(jié)直腸癌的主要治療手段[4-5]。結(jié)直腸癌的侵襲性是治療不理想的主要因素之一[6]。因此，尋找安全有效的藥物來抑制腫瘤的侵襲能力是目前研究的熱點和難點。中醫(yī)藥治療結(jié)直腸癌具有多靶點、多層次、多環(huán)節(jié)、整體調(diào)節(jié)的特性，其在腫瘤治療中發(fā)揮著越來越重要的作用，成為抗腫瘤藥物篩選的熱點領(lǐng)域。本文就中醫(yī)藥抗結(jié)直腸癌侵襲轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)研究和臨床研究現(xiàn)狀綜述如下。

1基礎(chǔ)研究

1.1健脾益氣法郭剛等[7]發(fā)現(xiàn)使用十全大補湯能抑制結(jié)直腸癌侵襲轉(zhuǎn)移，主要表現(xiàn)為觸發(fā)細胞凋亡，抑制結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移瘤的生長，其機制可能與其能降低Ki67和VEGF表達有關(guān)；而王寧[8]通過負瘤鼠實驗進一步研究發(fā)現(xiàn)，腸惡性腫瘤可導(dǎo)致脾虛證，對脾胃消化吸收功能的影響顯著；而六君子湯可以改善荷瘤裸鼠一般狀態(tài)，減輕腸癌脾虛引起的體重下降，同時還可以增強胃腸動力，改善脾胃運化功能。六君子湯對HT-29人腸癌裸鼠移植瘤有明顯抑制作用，其抑制腫瘤生長的作用機制可能是通過誘導(dǎo)細胞凋亡及下調(diào)腫瘤表皮生長因子EGF、血管內(nèi)皮生長因子VEGF的表達實現(xiàn)的；此外，秦偉夫等[9]還通過體外實驗證明益氣復(fù)元湯能下調(diào)Bcl-2蛋白及上調(diào)Bax蛋白的表達，并以此誘導(dǎo)大腸癌Lovo細胞凋亡。劉靜等[10]采用大腸癌移植瘤小鼠研究健脾復(fù)方，表明健脾復(fù)方能抑制大腸癌瘤塊VEGF mRNA和MVD（微血管密度）的表達，從而抑制腫瘤生長、復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的潛能。

1.2辛開苦降法半夏瀉心湯是辛開苦降法的代表方劑，具有調(diào)和肝脾，寒熱平調(diào)，消痞散結(jié)之功效。李凱[11]研究發(fā)現(xiàn)，半夏瀉心湯能抑制人結(jié)腸癌HCT116細胞增殖，其聯(lián)合5-Fu可以明顯抑制HCT116細胞增殖；同時半夏瀉心湯含藥血清可以誘導(dǎo)HCT116細胞凋亡，其聯(lián)合5-Fu誘導(dǎo)細胞凋亡率達到最高。半夏瀉心湯組可以抑制BCL-2蛋白表達，其聯(lián)合5-Fu顯示了協(xié)同作用，可以提高BAX蛋白表達，其聯(lián)合5-Fu亦顯示了最佳的效果。

1.3清熱利濕法積雪草為傘形科積雪草屬植物，是中國藥典收載的常用中藥，其性寒、味苦、辛，具有解毒消腫、清熱利濕的功效。近期研究表明[12]，積雪草中含有有效的抗腫瘤活性成分羥基積雪草酸，羥基積雪草酸可以在體外誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡，體內(nèi)促進裸鼠移植瘤消退；其抗腫瘤機制是通過免疫調(diào)節(jié)和NF-κB信號通路介導(dǎo)的，提示在使用有抗腫瘤作用的中草藥時，可從免疫調(diào)節(jié)和信號通路兩方面輔助治療腫瘤，以期在臨床上取得更好的效果。Johnson等[13]發(fā)現(xiàn)雷公藤甲素能抑制結(jié)腸癌細胞的增殖和移動能力，其主要作用機制為：雷公藤甲素能下調(diào)c-myc和cyclin A-D 的表達，同時抑制VEGF、COX-2、CXCR4、TNF-β等受體表達。此外，趙穎等[14]發(fā)現(xiàn)消痰通腑方（制半夏、制南星、制大黃、陳皮、雞內(nèi)金等）可以通過下調(diào)結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移組織中IGF-I/IGF-IR蛋白及mRNA的表達來抑制結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移。

1.4活血化瘀法紅細胞的免疫黏附功能下降是結(jié)直腸癌生長和轉(zhuǎn)移的重要原因之一[15]，而活血化瘀藥物具有調(diào)節(jié)紅細胞免疫的作用[16]，這可能是其抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的主要機制。楊運高等[17～18]發(fā)現(xiàn)活血化瘀方藥桂枝茯苓丸、抵當湯、丹參飲能抑制結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移，其作用機制與紅細胞表面存在具有細胞免疫黏附功能的補體C3b（CR1）有關(guān)，還與抑制PCNA 表達有關(guān)[18]。李志詢等[19]通過實驗發(fā)現(xiàn)，具有活血化瘀功效的川芎嗪可以通過下調(diào) P-170、MRP 增加耐藥直腸癌細胞對化療藥物的敏感性。

2臨床研究

2.1正虛與大腸癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移中醫(yī)認為腫瘤是一種全身屬虛、局部屬實的疾病。其本在于虛，正所謂“正氣存內(nèi)，邪不可干”，“邪之所湊，其氣必虛”?！锻庾C醫(yī)編》有云：“正氣虛則成巖”。大腸癌的發(fā)病及傳變亦因于氣虛，尤與脾、胃、肝、腎密切相關(guān)。許春妮等[20]通過自擬益氣健脾中藥方劑聯(lián)合mFOLFOX6方案治療結(jié)腸癌術(shù)后患者，發(fā)現(xiàn)可改善患者生存質(zhì)量、降低化療對患者的毒副反應(yīng)。朱方勇等[21]使用健脾益氣解毒方聯(lián)合m FOLFOX6方案治療晚期大腸癌，發(fā)現(xiàn)該治療方案可以增加近期療效，提高生活質(zhì)量，減少不良反應(yīng)。

2.2血瘀與大腸癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移瘀即血行失度，它既指一種病理狀態(tài)，也指瘀血這一致病因素。清代的高秉鈞在《瘍科心得集》中指出：“癭瘤者……乃五臟血瘀而成?！薄夺t(yī)林改錯》言：“肚腹結(jié)塊，必有形之血”，王清任認為氣屬無形，不可成結(jié)塊，而血本有形，“血受寒則凝結(jié)成塊，血受熱則煎熬成塊”。在現(xiàn)代臨床應(yīng)用中，國醫(yī)大師何任曾以行氣活血化瘀藥為主的組方論治腸癌，有效延長患者的生存期，提高生存質(zhì)量[22]。國醫(yī)大師徐景藩亦將化瘀作為治療結(jié)直腸癌的重要手段之一[23]。

3小結(jié)

中醫(yī)藥以其毒副作用小、安全有效、靶點多等優(yōu)勢，在治療結(jié)直腸癌的研究中受到越來越多的關(guān)注。雖然對于結(jié)直腸癌的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移機制尚未完全明確，但根據(jù)各位大家、學者各自的臨床經(jīng)驗提出相關(guān)看法并通過實驗研究予以佐證，為中醫(yī)藥治療結(jié)直腸癌提供了新思路，同時也在藥理學領(lǐng)域為中醫(yī)藥治療結(jié)直腸癌提供了可靠的依據(jù)。就目前而言，健脾益氣、活血化瘀、辛開苦降和清熱利濕在細胞與動物相關(guān)模型中顯示了不俗的抗癌潛力。通過中醫(yī)藥干預(yù)，結(jié)直腸癌的轉(zhuǎn)移、黏附、移動和侵襲等特性受到抑制。中藥的成分復(fù)雜，作用靶點多，如何從整體上全面把握中藥復(fù)方中各成分及組方的作用機制，有待更深層次的研究。

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