劉立山

哈藥集團(tuán)制藥總廠 150000

頭孢唑林鈉中間體TDA溶劑化物的工藝改進(jìn)

劉立山

哈藥集團(tuán)制藥總廠 150000

目的對頭孢唑林鈉中間體TDA溶劑化物展開一系列的觀察性研究。方法取TDA 共21g 于溶劑中分散，攪拌的同時需要控制溫度并將一定量鹽酸滴入，此后進(jìn)行攪拌并降溫一定時間后再加入溶劑使結(jié)晶析出，進(jìn)而再完成抽濾、洗滌以及真空干燥等步驟。結(jié)果經(jīng)過干燥后的TDA溶劑化物不會對沒有水參與的反應(yīng)再產(chǎn)生影響，TDA溶劑化物的反應(yīng)會因溫度的變化而受到相應(yīng)的影響。結(jié)論應(yīng)在實(shí)際的頭孢唑林鈉中間體TDA溶劑化物的工藝進(jìn)程中控制相應(yīng)的變量，進(jìn)而使頭孢唑林鈉中間體TDA溶劑化物的工藝進(jìn)程更為科學(xué)化、合理化。

頭孢唑林鈉；中間體TDA溶劑化物；工藝改進(jìn)

抗生素與我們的生活息息相關(guān)，抗生素并且還作為我們生活中的重要藥物而存在著，因此抗生素對于我們的生活來說具有較為特殊的意義。而在實(shí)際的應(yīng)用領(lǐng)域，抗生素的開發(fā)和研制也就因此而成為了醫(yī)療體系的建設(shè)重點(diǎn)。而頭孢唑林鈉作為一種較常見的頭孢菌種體系中的抗生素成分，其中間體TDA溶劑化物的制取工藝就顯得尤為重要，因此在實(shí)際的醫(yī)療應(yīng)用環(huán)節(jié)就要注重這一藥劑的開發(fā)與利用，而本文就主要分析了頭孢唑林鈉中間體TDA溶劑化物的工藝，以期為相應(yīng)的工藝流程提出一定的改進(jìn)策略。

一、實(shí)驗(yàn)方法

在實(shí)驗(yàn)環(huán)境內(nèi)，取適量的TDA物質(zhì)21克，將之放于相應(yīng)的純凈溶劑中溶解直至TDA自然分散，在此過程中取潔凈的攪拌棒放入試驗(yàn)容器內(nèi)不斷攪拌，一方面增大物質(zhì)與溶液的接觸面積，進(jìn)而加速相應(yīng)的溶解過程，另一方面，因?yàn)橄鄳?yīng)的實(shí)驗(yàn)過程會放出大量的熱，因此需要對溫度進(jìn)行一定的控制，進(jìn)而在此基礎(chǔ)上保證實(shí)驗(yàn)的順利進(jìn)行，而為了使相應(yīng)的物質(zhì)順利析出，可以向容器內(nèi)滴入一定的鹽酸，這樣能夠在不破壞具體的化合物結(jié)構(gòu)以及容器內(nèi)部的化學(xué)實(shí)驗(yàn)的同時提升結(jié)晶類化合產(chǎn)物的析出量，在攪拌到極致時，停止攪拌，將整個溶劑靜置降溫一段時間并在此加入一定量的原溶劑以便于相應(yīng)的結(jié)晶類化合物能夠被順利析出，待全部化合物都順利析出后對析出的晶體進(jìn)行抽取并二次過濾，將過濾后的產(chǎn)物進(jìn)行一定的洗滌之后在真空的狀態(tài)下對頭孢唑林鈉中間體TDA溶劑化物進(jìn)行一定的干燥處理，并對干燥后的產(chǎn)物進(jìn)行較為細(xì)致的觀察，在觀察后及時將所得數(shù)據(jù)進(jìn)行記錄并將所記錄的結(jié)果及時以實(shí)驗(yàn)報告的形式輸出，以備相關(guān)分析機(jī)構(gòu)所用。

二、實(shí)驗(yàn)結(jié)果

1.干濕品質(zhì)量差異的影響

將同一批號的濕品及干品用A、B進(jìn)行表示。經(jīng)過干燥后的TDA溶劑化物出現(xiàn)失重，由于水分的減少從而使比旋度、吸收系數(shù)都會出現(xiàn)提高，使得下一步的唑林酸縮合反應(yīng)后處理工序不再出現(xiàn)難分層的情況。殘余的水及溶劑會在真空干燥這一工序被抽走，從而使無水反應(yīng)不會因此而產(chǎn)生影響。

2.反應(yīng)溫度的影響

在20～25℃時TDA溶劑化反應(yīng)平均收率為109.43%（以重量計(jì)），平均收率在溫度升到30-35℃時會變?yōu)?10.82%（以重量計(jì)）。具體見表1。當(dāng)反應(yīng)溫度升高時，TDA分子布朗運(yùn)動會加快，過多的分子碰撞使得TDA更容易分散，從而能夠更完全鹽酸化，收率也因此大量提高。但TDA會因?yàn)檫^高的溫度出現(xiàn)破壞從而影響整個反應(yīng)。

3.氣體保護(hù)的影響

對于氣體保護(hù)的影響的研究需要在其它條件穩(wěn)定的情況下進(jìn)行。先用無氣體保護(hù)的產(chǎn)品，即H1115批至H1119批，所得其平均收率為110.82%，而應(yīng)用氣體保護(hù)的產(chǎn)品為H1123批至H1127批則平均收率為111.39%。所得結(jié)果如表2所示，其顯示應(yīng)用氣體保護(hù)方法于TDA溶劑化過程更有利于反應(yīng)進(jìn)行。無論是頭孢菌素類成品還是其中間產(chǎn)物都可能受到酸堿條件的影響而發(fā)生變化，性質(zhì)不穩(wěn)定，應(yīng)用氣體保護(hù)的方式使氧氣對反應(yīng)的影響消失，產(chǎn)品避免分解。在實(shí)際生產(chǎn)中應(yīng)用此類方法對于熔媒回收再利用率有大幅度提高，并有助于安全防火。

表1 TDA溶劑化反應(yīng)的溫度對收率的影響

表2 氣體保護(hù)對收率的影響

4.反應(yīng)收率會受鹽酸用量的影響

根據(jù)化學(xué)平衡原理可明確，反應(yīng)物濃度增加可對正反應(yīng)有加速的作用。本研究結(jié)果顯示收率最高時鹽酸∶TDA為1∶2（ml/g）。過量鹽酸應(yīng)用對于反應(yīng)只有負(fù)面作用。做為頭孢唑啉鈉中間體，TDA穩(wěn)定性不佳，它可由于酸性物質(zhì)過量而造成破壞，從而使物質(zhì)出現(xiàn)降解。

5.洗滌方式對實(shí)驗(yàn)的影響

本研究將既往工藝的一次性洗滌改為現(xiàn)在的兩次洗滌的方式，其前提是洗滌量不變。其中第一次洗滌為打漿洗滌，第二次洗滌工藝是浸洗，TDA溶劑化物在這個過程中顏色會發(fā)生變化。

三、討論

頭孢在醫(yī)學(xué)體系中作為一種重要的菌素類物質(zhì)而存在，并且對我們的身體健康起著較為重要的影響，因此在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域需要對這一物質(zhì)進(jìn)行較為集中的關(guān)注，進(jìn)而通過對這一物質(zhì)的拓展性試驗(yàn)來開發(fā)對人體疾病的應(yīng)對層面更有效的藥物。

所以其分支頭孢唑林鈉中間體TDA溶劑化物的工藝試驗(yàn)也就因此而顯得十分重要，但當(dāng)下對這一試驗(yàn)機(jī)制的開發(fā)還有待完善，因此頭孢唑林鈉中間體TDA溶劑化物的工藝層面也就有許多需要改進(jìn)的地方，而這一改進(jìn)體制的進(jìn)一步滲透與開發(fā)還需要我們對整個工藝體系有一個全方位的了解。

TDA溶劑化是利用溶劑化作用對TDA進(jìn)行精制提純。TDA溶劑化物是合成頭孢唑林的重要的中間體，它質(zhì)量的好壞，直接影響頭孢唑林的質(zhì)量和收率。原工藝未對TDA溶劑化物提出質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，濕品直接進(jìn)入下一工序，導(dǎo)致下一工序（唑林酸縮合反應(yīng)后處理）經(jīng)常遇到絮狀物多、難分層的問題，且生產(chǎn)周期長，收率和質(zhì)量得不到保證。

而在相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)體系的進(jìn)行過程中，要注重對實(shí)際的變量的控制，進(jìn)而在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步完善相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的獲取，而具體的試驗(yàn)變量可以通過對實(shí)際質(zhì)量的硬性規(guī)定來進(jìn)行一定的變量性掌控。分別從試驗(yàn)物質(zhì)的干燥后的失重情況、水分的具體含量、相應(yīng)的物質(zhì)吸收與轉(zhuǎn)化系數(shù)以及實(shí)際的TDA溶劑化物的色澤與光感的層面進(jìn)行一定的制定，進(jìn)而通過對這些變量的數(shù)據(jù)要求來對實(shí)際實(shí)驗(yàn)所用的鹽酸量、反應(yīng)的具體溫度環(huán)境、所用的氣體成分以及相應(yīng)的靜置物反應(yīng)完畢后的實(shí)際洗滌與處理方式進(jìn)行一定的要求。

溶劑化物經(jīng)過上述一系列工藝變化使得收率提高2%。經(jīng)過對TDA溶劑化物的質(zhì)量控制，解決了唑林酸縮合反應(yīng)后處理時絮狀物多，難分層的問題，縮短了生產(chǎn)周期，唑林酸的質(zhì)量（特別是色澤）及收率均有較大提高，成本降低，取得較好的經(jīng)濟(jì)收益。TDA溶劑化物經(jīng)過質(zhì)量控制，解決了反應(yīng)中絮狀物過多而難分層的問題，使得生產(chǎn)周期大幅度縮短，產(chǎn)品質(zhì)量及收率明顯增高，降低成本并獲得更好收益。

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1672-5018（2016）07-262-02