李定國

【病例】

患者男性，45歲，高血壓病，血壓一般在170～180/90～100mmHg，曾服用復(fù)方降壓膠囊、心痛定等藥物，血壓控制不理想，改服卡托普利25毫克/次，每日3次。服藥半月后，血壓維持在130/85mmHg左右，但出現(xiàn)干咳，夜間為重。查X線胸片、血液分析等均正常，后口服抗生素、咳必清、必嗽平等藥物治療無效，進(jìn)一步查肺部CT未見異常。停用卡托普利1周后咳嗽癥狀消失。半年后復(fù)用卡托普利，咳嗽癥狀再發(fā)，換用血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑氯沙坦口服，血壓控制好，未有咳嗽出現(xiàn)。

服藥致咳，我們稱之為藥源性咳嗽，簡稱為“藥咳”。自從血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）應(yīng)用于臨床以來，由這類降壓藥的代表卡托普利引起的“藥咳”已經(jīng)比較常見。最令人難忘的是2008年4月，臺灣一男子咳嗽不止，竟然把3根肋骨咳斷。醫(yī)生囑其停用卡托普利后，咳嗽旋即改善。

其實，引起咳嗽的藥物不僅是卡托普利。據(jù)有關(guān)資料稱，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有100多種藥物可以“傷肺”，如藥物性肺炎、藥物性哮喘、藥物性肺水腫、藥物性肺間質(zhì)病變等，大部分的藥物性肺損傷都會伴有咳嗽。

13類藥物易引起咳嗽

一般認(rèn)為，引起“藥咳”的機制主要有3個方面：1.藥物在肺組織的高濃度攝取和活性代謝產(chǎn)物在肺部聚積，導(dǎo)致肺局部毒性反應(yīng)；2.藥物在肺部的急、慢性過敏反應(yīng)；3.藥物引起炎性介質(zhì)在肺部蓄積導(dǎo)致咳嗽。毒性反應(yīng)和過敏反應(yīng)常存在于一種藥物的發(fā)病機制中，可引起肺炎、肺間質(zhì)病變、肺水腫等肺損害。

引起咳嗽的藥物較多，主要有以下13類：

1.血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）；2.抗心律失常藥；3.降壓利尿劑；4.β受體阻滯劑；5.抗菌藥；6.抗腫瘤藥及免疫抑制劑；7.抗凝血藥；8.麻醉藥；9.金制劑；10.抗癲癇藥；11.抗過敏藥；12.抗精神失常藥；13.中藥制劑。

其中以ACEI類的卡托普利、抗心律失常藥的胺碘酮、抗腫瘤藥的博來霉素及抗菌藥呋喃妥因多見。

幾種常見的“藥咳”

1. ACEI類所致“藥咳”

在降壓藥中具有“藥咳”副作用的藥物最常見的是ACEI類，包括卡托普利、依那普利、苯那普利等，這類藥物引起咳嗽的發(fā)生率為10%～20%，其中劇咳的發(fā)生率為0.7%～6%。

特點：此類“藥咳”為陣發(fā)性干咳，或伴有少許白痰的咳嗽，最早可出現(xiàn)在服藥后1天，但多出現(xiàn)在服藥后1周左右，伴有咽部發(fā)干，多在夜間或平臥位時加重。多數(shù)病例“藥咳”發(fā)生較隱匿，咳嗽發(fā)生在服藥之后，其他癥狀消失而咳嗽持續(xù)存在。女性和不吸煙者服用ACEI后更容易引起咳嗽。

治療：A C E I類引起的咳嗽在停藥后可逐漸減輕，一般4周內(nèi)可恢復(fù)正常，不需藥物治療。若咳嗽癥狀較嚴(yán)重，可在醫(yī)生指導(dǎo)下選服消炎痛、舒林酸、吡考他胺、氨茶堿或吸入糖皮質(zhì)激素、色甘酸鈉，都可以明顯減輕癥狀。補充鐵劑（如硫酸亞鐵）也可使ACEI“藥咳”減輕。研究證明，ACEI類藥物可致支氣管上皮細(xì)胞產(chǎn)生一氧化氮增加一種致炎物質(zhì)，從而引起干咳，補充鐵劑可以減輕與ACEI相關(guān)的咳嗽。

此外，在不停ACEI的情況下加用異丙嗪12.5～25毫克/天，也可緩解咳嗽。

2.胺碘酮所致“藥咳”

胺碘酮是常用的抗心律失常藥。胺碘酮引起肺毒性的發(fā)生率為4%～6%，隨著患者年齡增大、用藥量增大或療程延長，肺毒性的發(fā)生率增高。

特點：胺碘酮所致肺毒性多為肺間質(zhì)病變，典型變化為肺泡炎和肺間質(zhì)纖維化，也有少數(shù)表現(xiàn)為細(xì)支氣管炎。最早期的表現(xiàn)是劇烈干咳，隨著病情進(jìn)展可出現(xiàn)發(fā)熱、乏力、體重下降、胸痛、呼吸困難、呼吸衰竭甚至死亡。大多數(shù)患者在病變部位可聞及高調(diào)爆裂音，偶有胸膜摩擦音。X線胸片早期表現(xiàn)為局部或彌漫性的浸潤，以后逐漸出現(xiàn)肺紋理增粗甚至網(wǎng)格樣改變。

治療：發(fā)現(xiàn)胺碘酮致“藥咳”后，輕度者可以減少劑量，并觀察肺部情況，重度者須立即停藥。癥狀明顯者，或需持續(xù)使用胺碘酮者，可以聯(lián)合口服糖皮質(zhì)激素來緩解不良反應(yīng)。癥狀輕微者不需用激素治療。目前臨床主張使用小劑量維持，以降低肺毒性的發(fā)生率。

3.博來霉素致“藥咳”

博來霉素是抗癌化療藥物中較易引發(fā)肺損傷的藥物之一，肺損傷也是博來霉素最嚴(yán)重的不良反應(yīng)，發(fā)生率為2%～40%。

特點：主要表現(xiàn)為干咳、呼吸困難，常伴有發(fā)熱。病理變化主要表現(xiàn)為局灶或彌慢性間質(zhì)性肺炎和肺纖維化。本品引起的肺毒性常在停藥數(shù)周、數(shù)月甚至數(shù)年后出現(xiàn)，可以結(jié)合病史、用藥情況、臨床表現(xiàn)及X線胸片作出初步診斷，確診需經(jīng)肺組織病理學(xué)檢查。

治療：博來霉素引起的肺損害是不可逆的，故應(yīng)嚴(yán)格控制用藥劑量、療程，并監(jiān)測血藥濃度。發(fā)生肺損害后須立即停藥，可以靜脈應(yīng)用糖皮質(zhì)激素抑制纖維母細(xì)胞的活性，減少滲出，同時給予低流量吸氧，緩解呼吸困難的癥狀。

4.呋喃妥因所致“藥咳”

呋喃妥因是治療尿路感染的常用藥，服用本品引起的肺部損害并非罕見。其不良反應(yīng)中肺毒性占25%～49%。

特點：其主要表現(xiàn)為急性間質(zhì)性肺炎，考慮為過敏機制引起。一般癥狀為咳嗽和呼吸困難，此外也可出現(xiàn)胸痛、乏力，肺部可聞及濕啰音。急性呋喃妥因性肺炎可以在服藥1個月內(nèi)出現(xiàn)，常伴有嗜酸粒細(xì)胞增多，而慢性發(fā)作多在用藥6個月以上出現(xiàn)。X線胸片的表現(xiàn)為間質(zhì)性肺炎和肺間質(zhì)纖維化。在使用呋喃妥因治療超過6個月時應(yīng)該考慮有肺毒性的可能。

治療：停藥，可以口服糖皮質(zhì)激素和抗組胺類藥物來緩解癥狀。