孫季冬， 葛俊麗， 李三中， 蔣曉帆*

(1第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院神經(jīng)外科，西安　710032； 2第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院婦產(chǎn)科; *通訊作者，E-mail： jiangxf@fmmu.edu.cn)

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顱內(nèi)囊狀動脈瘤女性患者血漿性激素水平變化的研究

孫季冬1， 葛俊麗2， 李三中1， 蔣曉帆1*

(1第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院神經(jīng)外科，西安710032；2第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院婦產(chǎn)科;*通訊作者，E-mail： jiangxf@fmmu.edu.cn)

摘要：目的觀察未破裂顱內(nèi)囊狀動脈瘤女性患者血漿性激素水平的變化特點，探討血漿性激素對顱內(nèi)動脈瘤形成可能發(fā)揮的效應(yīng)。方法收集西京醫(yī)院神經(jīng)外科2014-10～2015-10經(jīng)DSA確診為未破裂顱內(nèi)囊狀動脈瘤成年女性患者18例臨床資料為病例組，取空腹靜脈血檢測性激素，包括雌二醇(E2)、孕酮(P)和睪酮(T)。同期收集28例常規(guī)體檢的健康成年女性資料作為對照組，比較兩組血漿性激素水平差異，分析動脈瘤患者血漿性激素水平的變化特點。結(jié)果病例組雌二醇(E2)和孕酮(P)水平明顯低于對照組，且孕酮(P)水平差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，雌二醇(E2)及睪酮(T)水平的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05) 結(jié)論女性動脈瘤患者血漿中雌二醇(E2)和孕酮(P)水平降低可能在顱內(nèi)動脈瘤形成中發(fā)揮了一定的促進(jìn)作用。

關(guān)鍵詞：顱內(nèi)動脈瘤；性激素；雌二醇；睪酮；孕酮

目前大家公認(rèn)的顱內(nèi)動脈瘤的危險因素[1]，包括吸煙、飲酒和高血壓病史等更常見于男性，但流行病學(xué)調(diào)查證實，女性比男性更容易發(fā)生動脈瘤(女性/男性=1.5/1)，且絕經(jīng)后期女性發(fā)病風(fēng)險高于絕經(jīng)前女性[2]。以上現(xiàn)象提示性激素可能在顱內(nèi)動脈瘤的發(fā)生機(jī)制中發(fā)揮了特定作用，但國內(nèi)外尚未見此假說在顱內(nèi)動脈瘤患者體內(nèi)得以直接研究報道。所以，本研究旨在對未破裂顱內(nèi)囊狀動脈瘤女性患者血漿中性激素水平的變化特點及意義進(jìn)行研究探討。

1材料與方法

1.1研究對象

1.1.1病例組收集西京醫(yī)院神經(jīng)外科2014-10～2015-10成年未破裂顱內(nèi)動脈瘤女性患者臨床資料。未破裂顱內(nèi)動脈瘤患者包括入院時無急性頭痛等表現(xiàn)，但可有急性動眼神經(jīng)功能廢損等表現(xiàn)者；頭部CT示蛛網(wǎng)膜下隙出血(subarachnoid hemorrhage, SAH)陰性及腰穿示腦脊液紅細(xì)胞陰性者；偶然發(fā)現(xiàn)動脈瘤者。所有患者均經(jīng)數(shù)字減影血管造影術(shù)(digital subtraction angiography,DSA)確診為顱內(nèi)囊狀動脈瘤。經(jīng)患者知情同意取其入院時空腹靜脈血于本院檢驗科檢測性激素，包括雌二醇(estradiol,E2)、孕酮(progesterone,P)和睪酮(testosterone,T)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥20歲；DSA確診為顱內(nèi)囊狀動脈瘤(至少兩位副主任醫(yī)師意見一致)；患者知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡<20歲；夾層動脈瘤、感染性動脈瘤和外傷性動脈瘤患者；入院前30 d激素藥物或口服避孕藥應(yīng)用史；伴發(fā)內(nèi)分泌系統(tǒng)(性腺)疾病、免疫性疾病、心肺等重大疾病；患者不同意。

1.1.2對照組同期收集在本院檢驗科常規(guī)體檢的相同年齡段正常成年女性資料作為對照組，收集其血漿性激素結(jié)果。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥20歲；無重大疾病；血常規(guī)、血生化等均無異常；無口服激素藥物史。

1.2統(tǒng)計學(xué)分析

人類血漿性激素水平(E2、P、T)均呈偏態(tài)分布，將各激素檢測值進(jìn)行對數(shù)轉(zhuǎn)換符合正態(tài)分布，數(shù)字表達(dá)式為x’=10×lg10x。下文中位數(shù)及四分位數(shù)間距采用原始數(shù)據(jù)，組間比較統(tǒng)計值均采用轉(zhuǎn)換后數(shù)據(jù)計算所得。所有數(shù)據(jù)均應(yīng)用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，對兩組分別進(jìn)行年齡和各性激素水平的單樣本K-S檢驗和方差齊性檢驗，符合正態(tài)分布(P>0.05)和方差齊性(P>0.05)者采用兩樣本均數(shù)比較的t檢驗，不符合正態(tài)分布或方差不齊者采用秩和檢驗。所有數(shù)據(jù)均以P<0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

病例組共收集18例未破裂動脈瘤患者，年齡33-62歲不等，平均年齡分別為(48.78±8.25)歲。對照組共納入28例正常女性，平均年齡(46.32±7.42)歲。兩組間年齡均符合正態(tài)分布(單樣本K-S檢驗示P>0.05)，組間年齡方差齊性(F=0.258，P>0.05)且具有可比性(t=-1.049，P>0.05)。

以散點圖直觀顯示病例組和對照組血漿性激素水平的差異，可見病例組雌二醇(E2)和孕酮(P)水平顯著低于對照組，睪酮(T)總體水平低于對照組(見圖1-3)。兩組性激素水平數(shù)值經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)換后均符合正態(tài)分布(單樣本K-S檢驗示P>0.05)，行組間性激素水平均數(shù)比較的t檢驗，結(jié)果示病例組孕酮(P)水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=2.302,P<0.05)，雌二醇及睪酮水平的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，見表1)。

3討論

流行病學(xué)調(diào)查證實顱內(nèi)動脈瘤的患病率和SAH風(fēng)險存在性別差異，女性明顯高于男性[2]，絕經(jīng)后女性明顯高于絕經(jīng)前女性；均提示性激素有可能在顱內(nèi)動脈瘤的發(fā)病過程中發(fā)揮特定的作用，而且性激素作為一個可人為干預(yù)的指標(biāo)，我們認(rèn)為有很大的臨床研究和利用價值，然而目前尚面臨眾多有待解答的問題，比如具體是哪一種或幾種性激素在顱內(nèi)動脈瘤的發(fā)病過程中發(fā)揮作用？不同性激素各自發(fā)揮何種作用？等等。

圖1　病例組與對照組雌二醇(E2)水平的比較　　 Figure 1　Comparison of estradiol(E2) between case group and control group

圖2　病例組與對照組孕酮(P)水平的比較　Figure 2　Comparison of progesterone(P)between case group and control group

圖3　病例組與對照組睪酮(T)水平的比較　　 Figure 3　Comparison of testosterone(T) between case group and control group

表1血漿性激素水平(轉(zhuǎn)換后數(shù)值)的統(tǒng)計學(xué)比較

Table 1Comparison of sex hormone levels in plasma between case group and control group

組別E2PT病例組22.13±4.220.30±6.51*0.11±5.07對照組58.70±6.290.40±7.130.16±2.69

與對照組比較，*P<0.05

性激素在血液循環(huán)中濃度極低，產(chǎn)生特殊和有效的靶細(xì)胞作用需要特別的作用機(jī)制，該基本機(jī)制與細(xì)胞內(nèi)特異性受體分子有關(guān)，目前放射性標(biāo)志術(shù)證明多種性激素受體，包括雌激素受體(estrogen receptors,ER)、雄激素受體(androgen receptors,AR)和孕酮受體(progesterone receptors,PR)等，存在于人體許多非傳統(tǒng)性激素靶組織血管系統(tǒng)中，包括心腦血管系統(tǒng)、骨組織、胃腸道、腎臟、肺臟等，正是由于受體分布的廣泛性使得性激素發(fā)揮廣泛的生物學(xué)效應(yīng)成為可能。

已有文獻(xiàn)證實顱腦外傷后性激素分泌處于抑制狀態(tài)，我們考慮蛛網(wǎng)膜下隙出血患者的性激素水平也會發(fā)生一系列的變化，為避免該影響，我們選擇分析未破裂顱內(nèi)動脈瘤患者血漿性激素水平變化的趨勢，進(jìn)而得出相對可靠的假設(shè)。

3.1雌二醇(E2)的變化特點

本組資料研究發(fā)現(xiàn)，女性未破裂動脈瘤組患者血漿E2水平與對照組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但數(shù)據(jù)均值明顯低于對照組，且散點圖可見明顯分布差異，考慮有可能與患者樣本量少且年齡分布不均有關(guān)，提示女性血漿雌二醇(E2)的降低與動脈瘤的發(fā)生可能存在相關(guān)性。

關(guān)于動脈瘤與雌激素直接相關(guān)關(guān)系的研究較少，2005年Jamous等[3]進(jìn)行動物實驗切除雌性大鼠卵巢模擬絕經(jīng)后期階段，發(fā)現(xiàn)卵巢切除組60%發(fā)生了顱內(nèi)動脈瘤(有囊狀突出Stage Ⅲ)，雖然因為時間較短沒有發(fā)生破裂出血，但研究發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)血管發(fā)生動脈瘤樣病理結(jié)構(gòu)改變者達(dá)86.7%，提示雌激素缺乏導(dǎo)致動脈瘤的發(fā)生增加并促進(jìn)其發(fā)展。而且同一作者還證實對卵巢切除大鼠進(jìn)行外源性雌激素替代治療，可明顯降低動脈瘤的發(fā)生和病理結(jié)構(gòu)的進(jìn)展。目前眾多文獻(xiàn)[4]認(rèn)為炎癥反應(yīng)貫穿于動脈瘤發(fā)生、發(fā)展和破裂的整個過程中，大致分為六個階段，包括病原侵蝕，內(nèi)皮細(xì)胞的活化、凋亡和功能障礙，白細(xì)胞和單核細(xì)胞的黏附，白細(xì)胞和單核細(xì)胞遷移，血管平滑肌細(xì)胞的凋亡和增殖，及細(xì)胞外重塑，Harrod等[5]認(rèn)為雌激素可作用于上述炎癥反應(yīng)的各個階段，發(fā)揮對腦血管的保護(hù)作用維持管壁穩(wěn)定。另外，雌激素可影響線粒體蛋白水平，比如超氧化物歧化酶，影響線粒體功能[6]。

基礎(chǔ)實驗研究證實雌激素是通過與其受體(ERα和ERβ)的結(jié)合而發(fā)揮效應(yīng)的，而且外周循環(huán)中雌激素的水平可上調(diào)血管壁中受體的表達(dá)，我們認(rèn)為血漿中雌激素水平持續(xù)的降低可導(dǎo)致管壁中受體的表達(dá)降低(我們前期實驗已經(jīng)證實顱內(nèi)動脈瘤壁組織內(nèi)ERα和ERβ的表達(dá)水平低于正常血管組織[7])，從而降低了雌激素對腦血管的保護(hù)作用，參與并促進(jìn)了動脈瘤的生成和發(fā)展。

3.2睪酮(T)的變化特點

睪酮與雌激素具有生理意義上的拮抗作用，對機(jī)體的作用效果可能是相反的。睪酮受體(AR)早已被證實存在于人和狒狒頸內(nèi)動脈、主動脈和冠狀動脈等血管組織中[8-10]，但雄激素或睪酮對血管的作用機(jī)制研究卻很少，且多認(rèn)為過量睪酮通過AR的介導(dǎo)，可能對心血管起到了損傷的作用。另外，動物實驗亦證實睪酮可通過刺激血管平滑肌細(xì)胞的增殖促進(jìn)動脈粥樣硬化的形成[11]，這與雌激素通過表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞的ER對血管平滑肌細(xì)胞增殖的抑制作用相反。本研究發(fā)現(xiàn)女性動脈瘤患者的血漿睪酮水平總體稍低于正常對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，提示睪酮在女性動脈瘤的發(fā)生機(jī)制中可能并不是主要因素。

我們前期實驗證實顱內(nèi)動脈瘤壁組織內(nèi)雄激素受體(AR)表達(dá)水平高于正常血管組織(P<0.05)[7]，考慮瘤壁中AR表達(dá)的增高應(yīng)該是血漿中持續(xù)高睪酮水平導(dǎo)致，而目前檢測到動脈瘤患者的血漿睪酮平均水平偏低，提示AR的表達(dá)可能與血漿睪酮的水平的高低有著復(fù)雜的關(guān)系。有研究觀察了雄激素對血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)增殖的作用，指出低濃度的血漿雙氫睪酮(而不是睪酮)能刺激人臍動脈VSMC增殖，而較高濃度時則起抑制作用，且雄激素受體拮抗劑氟他胺可以抑制雄激素的這種雙相作用[12,13]，即循環(huán)中雙氫睪酮水平降低時，通過AR受體的表達(dá)增加而造成血管壁損傷。國內(nèi)亦有報道指出人單核細(xì)胞中AR隨睪酮水平的增加而減少，并具有一定的時間、劑量依賴性[14]。我們認(rèn)為睪酮水平對腦血管壁AR的表達(dá)調(diào)控可能與此一致，即動脈瘤患者血漿睪酮水平下降，但管壁中AR的表達(dá)升高(免疫組化實驗證實)，導(dǎo)致睪酮對血管的損傷作用增強(qiáng)進(jìn)而引起動脈瘤的發(fā)病。雖然如此解釋血漿睪酮水平與AR表達(dá)的關(guān)系確實可以解釋一些問題，比如年輕男性并不會因為高睪酮水平致病。但不得不面臨另一個問題：睪酮總體水平降低，即配體數(shù)量減少，則即便受體增高，可能也并不會引起效應(yīng)的增強(qiáng)。另有研究報道[15]，靈長類血管平滑肌中，睪酮mRNA的表達(dá)水平可被雌激素和睪酮聯(lián)合作用所上調(diào)，而雌激素單獨(dú)治療作用甚小或無用，說明雌激素和睪酮的聯(lián)合效應(yīng)增強(qiáng)了AR的表達(dá)，則高齡男性AR的表達(dá)增高是否與其“雌化”有關(guān)尚需進(jìn)一步研究證實。

3.3孕酮(P)的變化特點

本研究發(fā)現(xiàn)女性動脈瘤患者血漿的孕酮水平具有和雌二醇相同的趨勢，在50歲以前明顯低于女性正常對照組，統(tǒng)計學(xué)比較顯示病例組血漿孕酮(P)水平低于相同年齡段對照組(P<0.05)，提示女性血漿孕酮(P)可能存在與雌二醇(E2)相同的作用效應(yīng)，即腦血管的保護(hù)作用。Molinari等[16]報道對麻醉動物(豬)靜脈輸注孕酮可以誘導(dǎo)內(nèi)皮源性NO的釋放，從而可促進(jìn)內(nèi)皮依賴性的血管舒張。另外，孕酮尚具有抑制平滑肌細(xì)胞增殖和遷移的作用，并且可以增強(qiáng)雌激素的這種作用。

綜上所述，女性動脈瘤患者血漿中雌二醇(E2)和孕酮(P)水平降低可能在顱內(nèi)動脈瘤發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮了一定的促進(jìn)作用，血漿睪酮水平與其受體表達(dá)之間的關(guān)系在動脈瘤的發(fā)病過程中的機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。

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Study on the changes of sex hormone levels in plasma of female patients with intracranial saccular aneurysm

SUN Jidong1, GE Junli2, LI Sanzhong1, JIANG Xiaofan1*

(1DepartmentofNeurosurgery,XijingHospital,Xi’an710032,China;2DepartmentofObstetricsandGynecology,XijingHospital;*Correspondingauthor,E-mail:jiangxf@fmmu.edu.cn)

Abstract：ObjectiveTo observe the changes of sex hormone levels in plasma of unruptured intracranial saccular aneurysm female patients, and to investigate the effects of sex hormone levels in plasma on intracranial aneurysm.MethodsThe clinical data of 18 adult female patients with unruptured intracranial saccular aneurysm diagnosed by DSA in the Department of Neurosurgery in Xijing Hospital were collected from October 2014 to October 2015. The fasting venous blood was extracted to detect the levels of sex hormones, including estradiol(E2), progesterone(P) and testosterone(T). The clinical data of 28 healthy adult female after routine physical examination were collected as control group at the same period. The sex hormone levels in plasma were compared between the two groups. The changes of the sex hormone levels in plasma of aneurysm patients were analyzed.ResultsThe levels of estradiol(E2) and progesterone(P) were significantly lower in case group than in control group, and there was statistically significant difference in the level of progesterone(P) between two groups(P<0.05). The levels of estradiol(E2) and testosterone(T) showed no statistical significance between two groups(P>0.05).ConclusionThe decreases of estradiol(E2) and progesterone(P) levels in plasma of female aneurysm patients might play a certain role in promoting the formation of intracranial aneurysms.

Key words:intracranial aneurysms;sex hormone;estradiol;testosterone;progesterone

[收稿日期：2015-11-12]

作者簡介：孫季冬，男，1984-12生，碩士，主治醫(yī)師，E-mail：jdsun120@163.com.

中圖分類號：R739.41

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號：1007-6611(2016)02-0167-04

DOI：10.13753/j.issn.1007-6611.2016.02.016