呂慧娟　董玲　李維　侯蕓　宋拯　李蘭芳　邱立華　錢正子　周世勇　劉賢明　王華慶　張會來　付凱

·臨床研究與應用·

利妥昔單抗相關間質性肺炎的臨床分析

呂慧娟①董玲①李維①侯蕓①宋拯①李蘭芳①邱立華①錢正子①周世勇①劉賢明①王華慶②張會來①付凱①

摘要目的：分析B細胞非霍奇金淋巴瘤（B cell non-Hodgkin's lymphoma，B-NHL）患者行化療或免疫化療后發(fā)生間質性肺炎（in?terstitial pneumonia，IP）與美羅華（利妥昔單抗注射液）的相關性，并分析IP發(fā)生的臨床特征。方法：回顧性分析天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院2010年1月至2015年5月期間266例初治CD20+B-NHL患者的病例資料，將所有病例分為美羅華聯(lián)合化療組和單純化療組，分析IP的發(fā)生與美羅華使用之間的關系，及其相關的臨床特點。結果：化療聯(lián)合美羅華組中IP的發(fā)生率9.6%（13/135）較單純化療組2.3%（3/131）高（P<0.05），與IP發(fā)生相關的臨床特征包括老年、男性、初診時淋巴細胞計數高于正常值、既往糖尿病史、病理亞型為彌漫性大B細胞性淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）；淋巴細胞絕對值超過正常范圍（HR=14.685，95%CI：3.137～63.234，P=0.001）、糖尿?。℉R=8.811，95%CI：1.907～40.720，P=0.005）、病理亞型為DLBCL（HR=0.078，95%CI：0.012～0.489，P=0.006）及美羅華的使用（HR=6.769，95%CI：1.359～33.710，P=0.020）是其發(fā)生的獨立危險因素。多數患者無明顯癥狀，不需要特殊處理。結論：美羅華可導致IP的發(fā)生，可能與免疫力的降低及真菌感染相關，激素沖擊療法聯(lián)合或不聯(lián)合抗真菌治療能取得良好的療效。

關鍵詞B細胞非霍奇金淋巴瘤利妥昔單抗間質性肺炎危險因素治療

美羅華（利妥昔單抗注射液）聯(lián)合CHOP化療方案已成為CD20+B細胞非霍奇金淋瘤（B cell non-Hodgkin's lymphoma，B-NHL）的一線治療標準。作為一種生物制劑，臨床上常見的不良反應是輕微的過敏反應，其次為中性粒細胞減少、血小板減少癥、頭痛、腹痛及心律失常［1］。近年來與其應用相關的間質性肺炎（interstitial pneumonia，IP）發(fā)生越來越多，多數患者在影像學檢查時發(fā)現(xiàn)但并無特殊臨床表現(xiàn)，有癥狀者表現(xiàn)為發(fā)熱、干咳、胸悶憋氣，查體時肺部聽診可聽及細濕羅音、肺捻發(fā)音，影像學上表現(xiàn)為雙肺局部或彌漫性毛玻璃樣、蜂窩狀或網格狀改變，局部條索灶或斑片影。但IP的出現(xiàn)是否與應用美羅華相關值得進一步探討。通過回顧性分析266例天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院2010年1月至2015年5月初治CD20+B-NHL患者的病例資料，按照是否使用美羅華將其分為兩組，分析IP的發(fā)生與美羅華使用的關系及IP發(fā)生的危險因素。

1　材料與方法

1.1一般資料

選取自2010年1月至2015年5月天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院266例初治CD20+B-NHL患者的病例資料，均接受COP、CHOP或CHOPE方案中的一種進行治療，根據是否使用美羅華分為美羅華聯(lián)合化療組（135例）和單純化療組（131例）。所有患者均無免疫系統(tǒng)疾病或使用過免疫抑制劑。同時記錄了266例患者的臨床特征包括年齡、性別、病理類型、臨床分期、IPI評分、初治時淋巴細胞計數、B癥狀（發(fā)熱、盜汗、6個月內體重減輕10%）、體能評分、糖尿病史、吸煙史、CT基線有無異常（表示既往有心臟或呼吸系統(tǒng)疾病以及間質性改變）。其中16例患者診斷為IP，16例患者中13例做了肺功能檢查，3例為正常，10例出現(xiàn)了不同程度的肺彌散性功能障礙，且8例合并有限制性肺通氣功能障礙；16例IP患者中有12例LDH增高；10例血沉增快；6例3-β-D葡聚糖檢測陽性，10例陰性。16例IP患者中8例行血氣分析檢測，均有不同程度的低氧血癥。Ⅰ型呼吸衰竭的有5例，均表現(xiàn)為不同程度的活動后胸悶、憋氣；16例患者中有5例行支氣管肺泡灌洗液檢查，結果呈陰性。

1.2治療方案

CHOP方案：環(huán)磷酰胺750 mg/m2、表柔比星60 mg/m2、長春新堿1.4 mg/m2（最大劑量2.0 mg）、潑尼松100 mg/m2，d1～5；COP方案：去除CHOP方案中的表柔比星，其余藥物的用量同CHOP方案；CHOPE方案即在CHOP方案的基礎上加用依托泊苷，其用量為100 mg/d，連用3天。美羅華用量375 mg/m2，在化療開始的前1天使用。以上化療方案每3周重復1次。

1.3療效評估及診斷標準

每完成2個周期化療后進行1次療效評價，IP的診斷主要是通過胸部CT掃描和臨床癥狀。CT示與基線相比出現(xiàn)新的或加重的兩肺磨玻璃影、網格狀、蜂窩狀、斑片狀影，可伴或不伴有牽拉性支氣管擴張、胸膜增厚征及肺氣腫和肺大泡。癥狀主要表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、氣急、血氧飽和度的降低等，多數患者無癥狀［2-3］。

1.4統(tǒng)計學方法

應用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計分析，所有臨床資料均按計數資料進行統(tǒng)計，采用χ2檢驗分析兩組病例的臨床特征有無統(tǒng)計學差異；采用多因素回歸明確發(fā)生IP的危險因素。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2　結果

2.1兩組患者臨床特征比較

比較化療聯(lián)合或不聯(lián)合美羅華組中年齡、性別、B癥狀、臨床分期等相關的臨床特征，兩組均無統(tǒng)計學差異，化療聯(lián)合美羅華組IP的發(fā)生率9.6%（13/ 135）較單純化療組中IP的發(fā)生率2.3%（3/131）高，差異具有統(tǒng)計學差異（P<0.05，表1）。

表1　美羅華聯(lián)合化療組和單純化療組各臨床特征比較分析　n（%）Table 1 Clinical features of patients at baseline chemotherapy with or without rituximab n (%)

2.2 IP發(fā)生的危險因素

在臨床上老年男性更容易發(fā)生IP，其他相關的因素包括初診時淋巴細胞計數高于正常值、美羅華的使用、既往有糖尿病史、病理亞型為彌漫性大B細胞性淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL），以上因素與IP的發(fā)生相關（P<0.05，表2）。將以上因素納入IP獨立危險因素的多因素回歸分析中發(fā)現(xiàn)淋巴細胞絕對值大于正常范圍（HR=14.685，95%CI：3.137～63.234，P=0.001）、糖尿病患者（HR=8.811，95%CI：1.907～40.720，P=0.005）、病理亞型為DLBCL （HR=0.078，95%CI：0.012～0.489，P=0.006）及美羅華的使用（HR=6.769，95%CI：1.359～33.710，P=0.020）是其發(fā)生的獨立危險因素（表3）。

2.3美羅華聯(lián)合化療組相關IP與單純化療導致的IP之間臨床特征比較

本研究比較了美羅華聯(lián)合化療組中13例IP患者的臨床特征與單純化療組中3例IP患者的差異，結果發(fā)現(xiàn)兩組發(fā)生IP患者的性別、年齡、臨床分期、體能評分、CT基線、是否有B癥狀、有無糖尿病等臨床特征方面差異無統(tǒng)計學意義，唯一具有統(tǒng)計學差異的為有無美羅華的應用（表4）。

在16例IP患者中8例（50%）無特殊臨床表現(xiàn)，僅CT檢查時發(fā)現(xiàn)輕微的間質性改變，另外8例表現(xiàn)出相應的臨床癥狀，常見癥狀包括胸悶憋氣、干咳、發(fā)熱（多為高熱），在這8例IP患者中有6例年齡在60歲以上，6例中4例為糖尿病患者，另外2例為年輕DLB?CL患者，均使用RCHOP方案治療，均無糖尿病史，但其中1例在第2個周期化療后出現(xiàn)嚴重的水痘，表現(xiàn)為全身皰疹、高熱，外院抗病毒治療后未再發(fā)熱，皰疹消退，但仍有色素沉著，患者入院行第3個療程化療，化療后2周患者主訴胸悶憋氣、干咳，無發(fā)熱，行胸部CT如下（圖1A），給予2周的激素沖擊聯(lián)合氟康唑治療后癥狀明顯好轉，復查CT如下（圖1B）；另外一位年輕患者在第2個周期化療完成后出現(xiàn)了帶狀皰疹，經抗病毒治療后結痂，入院行第3個療程化療，化療后約2周患者主訴胸悶憋氣、干咳、發(fā)熱（39℃），行胸部CT如下（圖2A），治療同上，2周后復查CT示（圖2B）。在這8例患者中有6例使用RCHOP方案，另外2例使用CHOP方案；7例為DLBCL患者，1例FL患者（表5）。臨床上一旦出現(xiàn)癥狀立即暫停化療，給予激素沖擊或聯(lián)合氟康唑治療，根據病情使用甲強龍40～80 mg/d，靜脈滴注，連用1周，序貫2周曲安西龍，24 mg，2次/d，免疫力低的患者如老年患者、既往病毒感染患者、3-β-D葡聚糖檢測陽性的患者，聯(lián)合使用氟康唑，氟康唑d1為400 mg，靜脈滴注，以后200 mg/d，共14～21 d。3周后復查胸部CT，8例中5例恢復正常，相應的臨床癥狀消失；另外3例臨床表現(xiàn)、CT表現(xiàn)較前明顯好轉，但是仍未完全吸收，繼續(xù)口服激素2周，有2例患者治愈，另外1例正在隨訪過程中。上述完成隨訪的7例患者在IP治愈后停用美羅華，單純CHOP方案或改用GEMOX（吉西他濱+奧沙利鉑）方案，完成6～8個周期化療均未再出現(xiàn)IP。

表1　美羅華聯(lián)合化療組和單純化療組各臨床特征比較分析　n（%）（續(xù)表1）Table 1 Clinical features of patients at baseline chemotherapy with or without rituximab n (%)

表2　發(fā)生IP的相關因素　n（%）Table 2 Concordance analysis between the occurrence of IP and clinicopathological variables n (%)

表3　多因素回歸分析發(fā)生間質性肺炎的危險因素Table 3 Binary logistic regression analysis of risk factors for interstitial pneumonia

表3　多因素回歸分析發(fā)生間質性肺炎的危險因素（續(xù)表3）Table 3 Binary logistic regression analysis of risk factors for interstitial pneumonia

表4　美羅華相關間質性肺炎臨床特征分析Table 4 Concordance analysis between the rituximab-induced IP and clinicopathological variables

A. Honeycomb opacity in both lungs after three cycles of R-CHOP; B. After two weeks' corticosteroids and antifungal treatment, the CT results were better than before圖1　患者胸部CTFigure 1 High-resolution computed tomography of the chest

A. Patching low density in both lungs after three cycles of R-CHOP; B. After two weeks' corticosteroids and antifungal treatment, the CT results were better than before圖2　患者胸部CTFigure 2 High-resolution computed tomography of the chest

表5　8例有癥狀IP的臨床資料Table 5 Summary data of 8 cases of symptomatic interstitial pneumonia

3　討論

美羅華在體內能特異性地與B淋巴細胞上CD20相結合，通過補體依賴的細胞毒作用、抗體依賴細胞介導的細胞毒作用以及誘導腫瘤細胞凋亡、化療增敏等多種途徑殺傷B細胞，產生抗腫瘤效應，與化療聯(lián)合使用可提高療效且耐受性好。但近年來時有與美羅華使用相關IP的報道，本研究發(fā)現(xiàn)美羅華的使用可能使IP發(fā)生的概率增加，并且美羅華的應用可能是發(fā)生IP的獨立危險因素。

美羅華誘導的IP發(fā)生機制尚不清楚，可能與細胞毒性T淋巴細胞的激活、細胞因子的釋放和補體的活化有關［4］。此外，美羅華對所有成熟的B淋巴瘤細胞都具有誘導凋亡的作用，因而對機體正常的體液免疫具有一定的抑制和損傷，這也是導致間質性肺炎發(fā)生的可能原因之一［2］。

本研究發(fā)現(xiàn)糖尿病與IP的發(fā)生相關且為IP的獨立危險因素，有研究發(fā)現(xiàn)補體和細胞因子尤其是TNF-α水平在美羅華輸注后會提高，通過細胞因子、炎癥介質、炎癥趨化因子介導促炎性反應［5-8］，基礎和臨床研究發(fā)現(xiàn)2型糖尿病的發(fā)生與體內TNF-α增高有關，這可能是糖尿病患者發(fā)生IP的主要原因。另外本研究結果提示IP的發(fā)生與免疫力的抑制和損傷有一定的關系，IP多發(fā)生在老年患者中（P=0.036），這可能與老年人身體功能衰退、器官功能減弱、免疫力低有關；糖尿病患者的特異性和非特異性免疫較正常人低［9］，這可能與CD8+T細胞的增殖、CD4+T細胞的表達下降及NK細胞抗體依賴性細胞介導的細胞毒作用下降有關［10-12］，從而導致機會致病菌感染幾率增加。

目前藥物性IP病例數逐年增加，2004～2009年日本藥品和醫(yī)療器械評價中心記錄疑似藥物性IP約一半由化療藥物引起［13］。環(huán)磷酰胺、博來霉素、氨甲喋呤、某些靶向藥物等均可導致藥物性IP的發(fā)生，為證明美羅華可能引起IP的發(fā)生，本研究兩組患者之間的性別、年齡、B癥狀、病例類型等臨床特征差異均無統(tǒng)計學意義，具有很好的可比性。之前關于美羅華引起的間質性肺炎的報道多數是小樣本或個案報道，研究涉及的病理類型較多，研究組及對照組的可比性差，本研究樣本量相對較大。但是本研究也存在回顧性研究共有的局限性，主要表現(xiàn)在化療期間血糖控制情況，因在臨床工作中需要患者自測血糖，許多病例中未記錄患者在化療期間的血糖變化，即無法評估血糖變化對發(fā)生IP的影響。

目前就美羅華能否引起IP的發(fā)生還未達成共識。一項來自歐洲的研究［3］得出與本研究相反的結論，即美羅華并不顯著增加IP的發(fā)生率，且發(fā)病率明顯低于目前報道。可能有如下幾個原因：1）研究時間較長、病例資料不完整、設備問題導致統(tǒng)計及檢出率低；2）為病例資料的可比性差，研究組與對照組在中位發(fā)病年齡、臨床分期、IPI評分、病理類型、CT等基線特征方面存在差異，雖然部分得到校正，但是病理類型依然存在差異，可能是得出相反結論的主要原因。在本研究中16例IP患者全部為DLBCL和濾泡淋巴瘤，表明IP的發(fā)生率在不同的病理類型中有可能存在差異。目前的一些小型研究及個案報道的美羅華相關IP患者的病理類型主要是DLBCL，其原因及發(fā)生機制尚不清楚。

綜上所述，IP的發(fā)生是否與美羅華相關仍存在爭議。本研究結果提示對于年老、體弱、具有感染高危因素的患者需密切檢測IP的發(fā)生，根據病情決定是否繼續(xù)使用美羅華，對于需要治療的患者來說激素沖擊療法聯(lián)合或不聯(lián)合抗真菌藥物能夠取得很好的療效。

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（2015-11-15收稿）

（2016-03-18修回）

（編輯：鄭莉校對：孫喜佳）

Clinical analysis of rituximab-induced interstitial pneumonia

Huijuan LV1, Ling DONG1, Wei LI1, Yun HOU1, Zheng SONG1, Lanfang LI1, Lihua QIU1, Zhengzi QIAN1, Shiyong ZHOU1, Xianming LIU1, Huaqing WANG2, Huilai ZHANG1, Kai FU1

Correspondence to: Huilai ZHANG; E-mail: zhlwgq@126.com
1Department of Lymphoma, Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital, The Sino-US Center for Diagnosis and Treatment on Lymphoma and Leukemia, National Clinical Research Center for Cancer, Tianjin Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy, Tianjin 300060, China;2Department of Oncology, Tianjin Union Medicine Center, Tianjin 300121, China

AbstractObjective: To identify whether the use of rituximab predisposed to interstitial pneumonia (IP) after treatment of B cell non-Hodgkin's lymphoma (B-NHL) with the chemotherapy and immunochemothrapy and to assess the clinical features and treatment of IP. Methods: A clinical study was conducted on 266 cases of CD20+ B-NHL patients with CHOP-like or RCHOP-like therapeutic regimen from January 2010 to May 2015. The cases were divided into rituximab-containing chemotherapy group and chemotherapy group. We analyzed the relationship between the development of IP and the use of rituximab. The IP related clinical features were also reviewed. Results: The incidence of IP in the rituximab-containing chemotherapy group was significantly higher compared with the incidence in the chemotherapy group. The IP-related factors include age>60, male, elevated absolute lymphocyte count (ALC), diabetes, and diffuse larpe B-cell lymphoma (DLBCL) subtype. By multivariate analysis, elevated ALC, diabetes, DLBCL subtype, and addition of rituximab were revealed as significant factors for an elevated risk of IP. Conclusion: The incidence of IP was higher in patients with CD20+ BNHL receiving rituximab-containing chemotherapy; this result may be related to immune disorders. Corticosteroids and antifungal therapy can effectively relieve the patients' symptoms.

Keywords:B cell non-Hodgkin's lymphoma, rituximab, interstitial pneumonia, risk factor, treatment

doi:10.3969/j.issn.1000-8179.2016.07.284

作者單位：①天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院淋巴瘤內科，中美淋巴血液腫瘤診治中心，國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心，天津市腫瘤防治重點實驗室（天津市300060）；②天津市人民醫(yī)院腫瘤診治中心

通信作者：張會來zhlwgq@126.com

作者簡介

呂慧娟專業(yè)方向為淋巴瘤內科治療。>

E-mail：lvhuijuan0610@163.com