禹 晶，張秉全，王燕穎，鮑紅光，翟雅娟，王文斌，李秀榮

齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院 1.消化內(nèi)科; 2.循環(huán)內(nèi)科；4.腫瘤外科，黑龍江 齊齊哈爾 161006；3.上海市東方醫(yī)院 消化內(nèi)科；5.黑龍江省醫(yī)院病理科

呢醇X受體、瘦素及髓過氧化物酶在膽管癌中的表達(dá)及意義

禹 晶1，張秉全2，王燕穎3，鮑紅光4，翟雅娟1，王文斌1，李秀榮5

齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院 1.消化內(nèi)科; 2.循環(huán)內(nèi)科；4.腫瘤外科，黑龍江 齊齊哈爾 161006；3.上海市東方醫(yī)院 消化內(nèi)科；5.黑龍江省醫(yī)院病理科

目的 探討法呢醇X受體(FXR)、瘦素(Lep)及髓過氧化物酶(MPO)在膽管癌組織中的表達(dá)變化及意義并分析它們間的關(guān)系。方法 采用免疫組織化學(xué)染色及Real time-PCR法檢測膽管癌組、癌旁無癌膽管組和正常膽管組中FXR、Lep和MPO的表達(dá)。結(jié)果 FXR、Lep和MPO在膽管癌組、癌旁無癌膽管組和正常膽管組中均有表達(dá)。FXR在癌旁無癌膽管組織和正常膽管組織中的陽性表達(dá)率顯著高于癌組織(P<0.05)，而在癌旁無癌膽管組織與正常膽管組織中，無顯著性差異(P>0.05)。Lep和MPO在癌旁無癌膽管組織和正常膽管組織中的陽性表達(dá)率顯著低于膽管癌組織(P<0.05)，而在癌旁無癌膽管組織與正常膽管組織中，無顯著性差異(P>0.05)。FXR蛋白與Lep蛋白之間呈線性相關(guān)關(guān)系(r=-0.738，P<0.05)，而FXR、Lep與MPO無相關(guān)性(P>0.05)。結(jié)論 FXR、Lep與MPO可能通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝平衡及免疫應(yīng)答等機(jī)制共同參與膽管癌的發(fā)生和發(fā)展，進(jìn)一步的研究有可能為膽管癌的診斷和治療提供新的途徑。

法呢醇X受體；瘦素；髓過氧化物酶；膽管癌

大量流行病學(xué)資料發(fā)現(xiàn),肥胖可影響某些癌癥的發(fā)生。世界衛(wèi)生組織的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示,目前肥胖已成為繼吸煙之后的第二大重要致癌因素,最新研究表明肥胖與膽管癌關(guān)系密切。法呢醇X受體(farnesoid X receptor，F(xiàn)XR)及瘦素( leptin,Lep)為肥胖相關(guān)因子且與腫瘤關(guān)系密切，這提示我們，F(xiàn)XR及Lep可能在膽管癌的發(fā)生、發(fā)展過程中起重要作用。髓過氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)是一種糖蛋白,又是活化多環(huán)芳烴類致癌物的代謝酶，具有腫瘤細(xì)胞毒作用[1]。本研究即對膽管癌中上述因子蛋白及mRNA的表達(dá)進(jìn)行檢測,并分析其關(guān)系,為進(jìn)一步探討膽管癌的診治的新靶點(diǎn)提供一定的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 材料 收集齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院及合作醫(yī)院上海東方醫(yī)院2008年-2013年診斷明確、資料完整的膽管細(xì)胞癌手術(shù)標(biāo)本47例，所有病例術(shù)前均未行放、化療，選其中20例與上述腫瘤切除標(biāo)本對應(yīng)的癌旁無癌膽管組織(切緣距腫瘤的距離為1 cm)及 13例正常膽管組織。膽管癌組織學(xué)缺乏統(tǒng)一的分類，常用的是按癌細(xì)胞類型分化程度分為3型：(1)高分化腺癌：在膽管癌中最多，可占2/3以上。癌組織呈形狀不規(guī)則的腺體結(jié)構(gòu)，有的可擴(kuò)大呈囊腔。(2)低分化腺癌：即分化差的腺癌，癌組織部分呈腺體結(jié)構(gòu)，部分為不規(guī)則的實(shí)性片塊。(3)介于兩者間為中分化癌[2]。47例膽管細(xì)胞癌中，高分化癌20例，中分化癌15例，低分化癌12例，男28例，女19例，年齡51～81歲，平均(70.32±1.56)歲；20例癌旁無癌膽管組織中，男12例，女8例，年齡24～70歲，平均(50.43±2.36)歲；13例正常膽管組織中，男8例，女5例，年齡41～68歲，平均(62.73±2.09)歲。將標(biāo)本置液氮速凍后-70 ℃保存?zhèn)溆?。鼠抗人抗體FXR、Lep及MPO均購自北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司；免疫組化試劑盒及DAB顯色劑購自福州邁新生物技術(shù)有限公司。細(xì)胞總RNA提取試劑Tripure (Roch公司),SYBRGreen PCR MasterMix (Applied Biosystems公司),M-MLV逆轉(zhuǎn)錄酶(Invitrogen公司),SDS-PAGE試劑盒(北京中彬公司)，TAKARA PrimeScriptTMrt-PCR Kit 試劑盒。

1.2 方法

1.2.1 二步法免疫組化檢測方法：石蠟包埋組織連續(xù)切片厚度 3 μm，按免疫組化要求處理。常規(guī)脫蠟至水，經(jīng)30 ml/L H2O2室溫下浸泡15 min，以滅活內(nèi)源性酶。0.01 mol/L檸檬酸鹽緩沖液微波抗原修復(fù)20 min，取出冷卻。 PBS沖洗后切片分別滴加一抗(鼠抗人抗體FXR、Lep及MPO，室溫下孵育1 h，PBS沖洗后滴加通用型IgG抗體(Fab段)-HRP多聚體溶液，室溫濕盒中放置15 min，PBS沖洗后應(yīng)用DAB顯色5～10 min，蘇木素復(fù)染后，脫水透明封片，光鏡下觀察。

1.2.2 Real time-PCR法檢測FXR、Lep、MPO及GAPDH mRNA表達(dá)：提取RNA：將標(biāo)本組織勻漿，用Tripure試劑提取總RNA，紫外分光光度計(jì)檢測RNA質(zhì)量和濃度。逆轉(zhuǎn)錄反應(yīng)：參照 TAKARA PrimeScriptTMRT-PCR Kit 試劑盒操作說明書進(jìn)行，獲得 cDNA。PCR 擴(kuò)增：FXR上游引物：5′-CCTGGATTTCTTCTGGACATT-3′，下游引物：5′-GGACCTGCCACTTGTTCTGT-3′；擴(kuò)增片段長度 170 bp；Lep上游引物：5′-GACTTCATTCCTGGGCTCCACC-3′，下游引物：5′-CCTGAAGCTTCCAGGACACC-3′；擴(kuò)增片段長度145 bp；MPO上游引物：5′-TCCCTTTCATCCTCCTATCT-3′，下游引物：5′-CTGACCTCAACTAATCCACT-3′；擴(kuò)增片段長度 196 bp；內(nèi)參照GAPDH 上游引物：5′-GCAAATTCCATGGCACCG-3′，下游引物 ：5′-TCGCCCCACTTGATTTTGG-3′,擴(kuò)增片段 160 bp。反應(yīng)條件:FXR及GAPDH樣品預(yù)變性94 ℃ 5 min (94 ℃ 30 s，58 ℃ 30 s,72 ℃ 1 min)×40個(gè)循環(huán),延伸72 ℃ 10 min；Lep樣品預(yù)變性95 ℃ 5 min (94 ℃ 30 s，68 ℃ 30 s，72 ℃ 1 min)×40個(gè)循環(huán),延伸72 ℃ 10 min；MPO樣品預(yù)變性95 ℃ 5 min (94 ℃ 30 s，57 ℃ 30 s，72 ℃ 1 min)×40個(gè)循環(huán)，延伸72 ℃ 10 min。

1.3 染色結(jié)果判定[3]以上步驟中，以PBS代替一抗為陰性對照，已知陽性切片為陽性對照。每例隨機(jī)觀察5個(gè)視野，每個(gè)視野取100個(gè)細(xì)胞，計(jì)數(shù)500個(gè)細(xì)胞中染色陽性細(xì)胞數(shù)，陽性細(xì)胞數(shù)<5%為陰性(-)；陽性細(xì)胞數(shù)5%～25%為弱陽性(+)；陽性細(xì)胞數(shù)25%～50%為中等強(qiáng)度陽性(++)；陽性細(xì)胞數(shù)>50%為強(qiáng)陽性(+++)。

2 結(jié)果

2.1 膽管細(xì)胞癌、癌旁無癌膽管組織及正常膽管組織中FXR、Lep及MPO的陽性表達(dá) FXR均表達(dá)于細(xì)胞漿，以胞漿內(nèi)出現(xiàn)棕黃色或棕色顆粒為陽性；MPO陽性染色主要位于胞漿呈棕褐色顆粒狀；Lep在細(xì)胞漿中可見棕黃色和/或黃色著色顆粒,陽性顆粒分布不均勻,多呈散在片狀或灶狀分布，細(xì)胞核未見陽性細(xì)胞染色。FXR在正常膽管組織和癌旁無癌膽管組織的陽性表達(dá)率分別為69.23%和65.00%,高于癌組織55.32%(P<0.05，見圖1)，而在癌旁無癌膽管組織與正常膽管組織中，陽性表達(dá)率無顯著性差異(P>0.05)；Lep在正常膽管組織和癌旁無癌膽管組織的陽性表達(dá)率分別為30%和40%低于癌組織70.21%(P<0.05，見圖2)，而在癌旁無癌膽管組織與正常膽管組織中，陽性表達(dá)率無顯著性差異(P>0.05，見表1)；MPO在正常膽管組織和癌旁無癌膽管組織中的陽性表達(dá)率分別為30.77%和35.00%低于癌組織68.19%(P<0.05)，而在癌旁無癌膽管組織正常膽管組織中，陽性表達(dá)率無顯著性差異(P>0.05，見圖3、表1)。

圖1 膽管細(xì)胞癌組織中FXR 的表達(dá)(蘇木素HE 100×)；圖2 膽管細(xì)胞癌組織中Lep的表達(dá)(蘇木素HE 100×)；圖3 膽管細(xì)胞癌組織中MPO的表達(dá)(蘇木素HE 100×)
Fig 1 The expression of FXR in the bile duct cancer tissue (HE 100×); Fig 2 The expression of Lep in the bile duct cancer tissue (HE 100×); Fig 3 The expression of MPO in the bile duct cancer tissue (HE 100×)

2.2 FXR、Lep和MPO蛋白表達(dá)的聯(lián)合分析結(jié)果 FXR蛋白與Lep蛋白在膽管癌組織中的表達(dá)有協(xié)同變化的趨勢，兩者呈線性相關(guān)關(guān)系(r=-0.738，P<0.05，見表2)；而MPO蛋白與FXR、Lep蛋白在膽管癌組織中的表達(dá)均無相關(guān)性(P>0.05)。

表1 FXR、Lep及MPO在膽管細(xì)胞癌、癌旁無癌膽管組織及正常膽管組織中的陽性表達(dá)Tab 1 The positive expressions of FXR,Lep and MPO in the bile duct cancer tissue,adjacent non-cancer tissue and the normal bile duct tissue

表2 FXR、Lep蛋白在膽管細(xì)胞癌組織中的表達(dá)的變化趨勢Tab 2 The tendency of FXR,Lep protein in the bile duct cancer tissue

2.2 FXR mRNA、Lep mRNA和MPO mRNA的表達(dá) 膽管細(xì)胞癌、癌旁無癌膽管組織及正常膽管組織中FXR mRNA、Lep mRNA和MPO mRNA均有表達(dá)，F(xiàn)XR mRNA在癌旁無癌膽管組織和正常膽管組織中的表達(dá)高于癌組織，而Lep mRNA及MPO mRNA在癌旁無癌膽管組織和正常膽管組織中的表達(dá)低于癌組織，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P<0.05，見圖4)。

注：與正常膽管組比較，*P<0.05。

圖4 膽管細(xì)胞癌、癌旁無癌膽管組織及正常膽管組織中FXR mRNA、Lep mRNA和MPO mRNA的表達(dá)
Fig 4 The mRNA expressions of FXR，Lep and MPO in the bile duct cancer tissue,adjacent non-cancer tissue and the normal bile duct tissue

3 討論

膽管癌是一種源于肝內(nèi)或肝外膽道上皮，具有較高侵襲性的惡性腫瘤[4]。研究發(fā)現(xiàn)近年來膽管癌發(fā)病率有所上升，其起病隱匿，早期診斷率低，嚴(yán)重威脅人類的健康[5]，臨床上對該疾病越來越重視，因此深入研究膽管癌發(fā)病機(jī)制，并尋求有效的診治新靶點(diǎn)顯得尤為重要。

流行病學(xué)調(diào)查顯示在肥胖人群中癌癥的患病風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，其具體機(jī)制目前仍然不清，可能與肥胖相關(guān)的炎癥因子過度釋放相關(guān)。世界多個(gè)研究[6]中心對肥胖與腫瘤發(fā)生、發(fā)展的相關(guān)性進(jìn)行了大量的調(diào)查研究，結(jié)果表明肥胖是膽管癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素之一。肥胖是由脂肪組織增多引起的，它可以分泌包括激素、生長因子、細(xì)胞因子等多種物質(zhì)，它們在代謝調(diào)節(jié)、免疫、血管生成等過程中起重要作用[7]。Lep是由脂肪組織細(xì)胞特異性分泌的一種細(xì)胞因子，而FXR在脂肪組織細(xì)胞中卻表現(xiàn)為低表達(dá)，二者均為肥胖相關(guān)因子，這提示FXR及Lep可能通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝平衡等機(jī)制共同參與膽管癌的發(fā)生和發(fā)展，有利于闡明膽管癌的發(fā)病機(jī)制和病理生理過程，可能為膽管癌的診療提供新的靶點(diǎn)。

FXR是參與人體代謝等多種功能調(diào)節(jié)的細(xì)胞核內(nèi)受體，在膽汁酸及脂質(zhì)代謝等方面發(fā)揮重要作用，近年來隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)其表達(dá)對于調(diào)控結(jié)腸及肝臟等腫瘤的發(fā)生、發(fā)展也具有重要意義。研究發(fā)現(xiàn)FXR 可抑制多種炎癥因子如核因子-κB(NF-κB)等的表達(dá),而這些炎癥因子都是促進(jìn)癌細(xì)胞生長的重要因素；在肝癌中，F(xiàn)XR 可抑制NF-κB 的活性，從而誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡[8]。De Gottardi等[9]通過定量RT-PCR方法檢測了60例結(jié)腸腺瘤及結(jié)腸癌患者的FXR表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)與正常結(jié)腸黏膜相比，結(jié)腸腺瘤中FXR的表達(dá)較低，而結(jié)腸癌中更為明顯地降低，其中Ⅰ期和Ⅳ期腫瘤的FXR表達(dá)量分別下降為6.9%和3.3%，統(tǒng)計(jì)學(xué)表明FXR表達(dá)水平與結(jié)腸腫瘤分期有相關(guān)性，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究發(fā)現(xiàn)FXR 在膽管癌組、癌旁膽管組和正常膽管組中均有表達(dá)，以正常膽管組表達(dá)強(qiáng)度最高，癌旁膽管組次之，膽管癌組最低，其中正常膽管組和癌旁膽管組中FXR 的表達(dá)無明顯差異，而在癌組織中表達(dá)卻顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這提示FXR或許有抑癌作用，可能通過某一機(jī)制在抑制膽管癌的形成中起著重要作用,因此FXR在基礎(chǔ)和臨床的研究中具有越來越重要的作用，這也將開辟FXR調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的新領(lǐng)域。

Lep是由脂肪細(xì)胞合成并分泌的細(xì)胞因子樣激素，其作為一個(gè)多功能的細(xì)胞因子，不但參與糖脂代謝等過程的調(diào)節(jié)，而且參與了機(jī)體內(nèi)許多細(xì)胞功能。有研究證實(shí)，Lep可抑制腫瘤細(xì)胞的凋亡,促進(jìn)其增殖,調(diào)節(jié)機(jī)體免疫及促進(jìn)血管形成[10]。如在肝細(xì)胞中，Lep可引起肝細(xì)胞免疫功能失調(diào)，對腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)敏感度增高，最終導(dǎo)致肝細(xì)胞毒性增加。Ramani等[11]研究表明，在人類肝癌細(xì)胞系HepG2和Huh7中，Lep具有促癌細(xì)胞增殖作用，并增加癌細(xì)胞的侵襲能力和遷移能力，說明Lep與肝癌的發(fā)生有關(guān)。本研究也發(fā)現(xiàn)Lep在膽管癌組、癌旁膽管組和正常膽管組中均有表達(dá)，以膽管癌組表達(dá)強(qiáng)度最高，癌旁膽管組次之，正常膽管組最低，其中正常膽管組和癌旁膽管組中Lep的表達(dá)無明顯差異，而在癌組織中表達(dá)卻顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這提示Lep有促癌作用，它可以通過與相應(yīng)受體結(jié)合，通過不同的信號(hào)傳導(dǎo)通路發(fā)揮病理生理作用，但其具體的信號(hào)傳導(dǎo)通路仍需進(jìn)一步深入研究。

MPO是中性粒細(xì)胞中嗜天青顆粒經(jīng)氧化反應(yīng)后所產(chǎn)生的一種極其重要的過氧化物酶，主要存在于嗜中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞中[12]。MPO氧化作用的過度表達(dá)被認(rèn)為與組織損傷和疾病的起始、進(jìn)展相關(guān)。比如,起源于慢性炎癥的癌癥。同時(shí)MPO氧化活性被認(rèn)為促進(jìn)了化學(xué)致癌物質(zhì)代謝,導(dǎo)致了DNA損傷和修復(fù)過程[13]。Jaganjac 等[14]研究表明MPO在腫瘤微環(huán)境的表達(dá)是腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移后伴隨著丙烯醛而出現(xiàn)的，并在腫瘤細(xì)胞衰退期間表達(dá)增強(qiáng)。研究發(fā)現(xiàn)MPO可產(chǎn)生自由基,可有效防止自然殺傷細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的對抗反應(yīng)，同時(shí)導(dǎo)致受損DNA堆積,這也可能是間接地促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的發(fā)生和發(fā)展的原因之一[15]。本實(shí)驗(yàn)中MPO在膽管癌組、癌旁膽管組和正常膽管組中均有表達(dá)，以膽管癌組表達(dá)強(qiáng)度最高，癌旁膽管組次之，正常膽管組最低，其中正常膽管組和癌旁膽管組中MPO的表達(dá)無明顯差異，而在癌組織中表達(dá)卻顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這提示MPO與膽管癌有相關(guān)性。在膽管癌中MPO可能通過化活性導(dǎo)致了DNA損促進(jìn)了膽管癌的發(fā)生。

隨著對脂肪組織功能的不斷深入研究，F(xiàn)XR及Lep等脂肪相關(guān)因子已陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)，脂肪相關(guān)因子與腫瘤的相關(guān)性研究，已成為肥胖與腫瘤發(fā)生、發(fā)展相關(guān)性研究中的重要“橋梁”。 目前有報(bào)道稱這兩種因子在腫瘤發(fā)生、發(fā)展的不同階段有不同的作用[16]。綜上所述，本研究初步證實(shí)了FXR及Lep可能共同通過脂質(zhì)代謝及免疫應(yīng)答等途徑參與膽管癌的發(fā)生、發(fā)展，但其細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路還未完全闡明，二者可否作為膽管癌的標(biāo)志物乃至未來治療的潛在靶點(diǎn)，還需要做更深入的研究。但二者與MPO無相關(guān)性提示FXR、Lep及MPO可能通過多種機(jī)制共同參與了膽管癌的發(fā)生、發(fā)展，這為膽管癌的研究增加了難度但同時(shí)也讓我們開闊了膽管癌診療的多方向性。

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(責(zé)任編輯：李 健)

The expression and significance of farnesoid X receptor,leptin and Myeloperoxidase in cholangiocarcinoma

YU Jing1,ZHANG Bingquan2,WANG Yanying3,BAO Hongguang4,ZHAI Yajuan1,WANG Wenbin1，LI Xiurong5

1.Department of Gastroenterology; 2.Depatment of Vasculocardiology; 4.Department of Oncological Surgery,the Second Affiliated Hospital of Qiqihaer Medical College,Qiqihaer 161000; 3.Department of Gastroenterology,Easter Hospital of Shanghai; 5.Department of Pathology,Heilongjiang Provincial Hospital,China

Objective To investigate the farnesoid X receptor (FXR),leptin (LEP) and myeloperoxidase (MPO) expression in bile duct cancer and to analyze the relationship between them.Methods The expressions of FXR,Lep and MPO in the bile duct cancer group,adjacent non-cancer group and the normal bile duct group were detected by immunohistochemical staining and Real time PCR method.Results FXR,Lep and MPO in the bile duct cancer group,adjacent non-cancer group and the normal bile duct group were expressed,the positive expression rate of FXR in the adjacent non tumor margin and normal bile duct tissues were significantly higher than bile duct carver tissue (P<0.05),while in the adjacent non tumor margin and normal bile duct tissues,there was no significant difference (P>0.05). The rate positive expression of Lep and MPO in the adjacent non tumor margin and normal bile duct tissues was significantly lower than bile duct cancer tissue (P<0.05),and in the adjacent non tumor margin and normal bile duct tissues,there was no significant difference (P>0.05). There was linear correlation between FXR and Lep (r=-0.738,P<0.05). While there is no correlation between FXR,Lep and MPO (P>0.05).Conclusion FXR,LEP and MPO can regulate lipid metabolism balance and immune response mechanisms involved in the occurrence and development of bile duct carcinoma,further research may provide a new way for the diagnosis and treatment of bile duct cancer.

The farnesoid X receptor; Leptin; Myeloperoxidase; Bile duct cancer

黑龍江省齊齊哈爾市科學(xué)技術(shù)計(jì)劃項(xiàng)目(sfzd-2012033)

禹晶，碩士，副主任醫(yī)師，研究方向：消化系統(tǒng)腫瘤的早期診斷及機(jī)制研究。E-mail:hljzbq@163.com

王燕穎，博士，主任醫(yī)師，研究方向：消化系統(tǒng)腫瘤的早期診斷及機(jī)制研究。E-mail:yanyingwang1972@163.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2016.02.027

R735.8

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1006-5709(2016)02-0215-04

2014-06-11