楊金昊　綜述　王平　審校

?

時鐘基因PER在腫瘤中的研究進(jìn)展

楊金昊①綜述王平②審校

摘要晝夜節(jié)律鐘控制著人類及大多數(shù)哺乳動物每天的體溫、血壓、激素、代謝等節(jié)律，這是由于晝夜節(jié)律基因調(diào)控的結(jié)果。PER（period）基因是核心晝夜節(jié)律基因之一，現(xiàn)已確認(rèn)人類的PER基因包括PER1、PER2和PER3，均是抑癌基因。PER基因的表達(dá)異常不僅能促進(jìn)腫瘤的發(fā)生，還能改變細(xì)胞對放射線和化療藥物的敏感性，為腫瘤患者的放療和化療提供新的治療方向。本文在將對晝夜節(jié)律鐘基因PER在腫瘤中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞晝夜節(jié)律鐘PER基因抑癌放射治療化學(xué)治療

作者單位：①天津醫(yī)科大學(xué)（天津市300070）；②天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院放射治療科，國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津市腫瘤防治重點實驗室

伴隨周而復(fù)始的季節(jié)變換和晝夜更替，生物行為及生理活動也隨之表現(xiàn)出周期性、有序性和協(xié)同性，這些節(jié)律是由組織器官對光線變化的反應(yīng)形成，與晝夜節(jié)律鐘有關(guān)［1］。晝夜節(jié)律鐘控制著人類及大多數(shù)哺乳動物每天的體溫、血壓、激素、代謝等節(jié)律，由視覺交叉上核（suprachiasmatic nucleus，SCN）的中央時鐘、外周振蕩器和晝夜輸入輸出通路構(gòu)成［2］，其對哺乳動物生理活動的調(diào)節(jié)過程通過黑視蛋白表達(dá)的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞接收光信號，再通過視網(wǎng)膜下丘腦束（retinohypothalamic tract，RHT）直接傳遞給SCN，SCN的時鐘再通過直接神經(jīng)元連接以及機體分泌的可擴散分子，向神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)（neuroendocrine system，NES）和植物神經(jīng)系統(tǒng)（autonomic nervous sys?tem，ANS）中的其他丘腦中心發(fā)出晝夜節(jié)律，NES和ANS調(diào)控細(xì)胞信號，使得外周組織產(chǎn)生耦合晝夜節(jié)律。晝夜節(jié)律鐘異常會導(dǎo)致機體發(fā)生明顯的癥狀，如胰島素抵抗和肥胖［3］。在分子水平上，晝夜節(jié)律鐘還受到晝夜節(jié)律基因的調(diào)節(jié)。PER基因是最早被復(fù)制和鑒定的晝夜節(jié)律鐘基因，PER基因在SCN、腦以及外周組織中均有表達(dá)，是哺乳動物生命活動中的分子中心節(jié)律振蕩器和外周節(jié)律振蕩器的重要元件，其中PER2蛋白穩(wěn)定性與晝夜節(jié)律有密切聯(lián)系［4-5］。此外，有研究提示PER與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、治療有著緊密的關(guān)系［6-7］。

1　晝夜節(jié)律鐘基因概述

晝夜節(jié)律鐘分為中樞晝夜節(jié)律鐘和外周晝夜節(jié)律鐘，均受到機體所有組織中表達(dá)的同一套晝夜節(jié)律鐘基因調(diào)控。目前發(fā)現(xiàn)的晝夜節(jié)律鐘基因有PER1、PER2、PER3、CLOCK、CRY1、CRY2、Bmal1、CSNK1E、TIM［7-9］、Npas2、Rev-Erba等［10］。其經(jīng)過相互作用最終形成正常的晝夜節(jié)律鐘。研究證實哺乳動物體內(nèi)晝夜節(jié)律鐘活動的分子機制主要是依賴于自動調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄反饋回路，該回路由Bhlh-PAS的轉(zhuǎn)錄因子BMAL1/CLOCK或者BMAL1/NPAS2二聚體在白天開始時激活轉(zhuǎn)錄抑制基因CRY1、CRY2和PER來驅(qū)動。當(dāng)白天結(jié)束時，細(xì)胞質(zhì)中累積的PER和CRY蛋白受到SCFE3泛素連接酶復(fù)合體、酪蛋白激酶ε/δ和腺苷酸激酶（adenosine 5'-mono?phosphate-activated protein kinase，AMPK）的調(diào)節(jié)，形成抑制類復(fù)合物PER/CRY，在黑夜開始時移入細(xì)胞核中，抑制BMAL1/CLOCK或BMAL/NPAS2二聚體的活動，并將轉(zhuǎn)錄終止復(fù)合物轉(zhuǎn)到PER基因和CRY基因上［1］。因此，自動調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄反饋回路在晝夜節(jié)律鐘基因的相互作用下，為分子晝夜節(jié)律鐘的節(jié)律性振動提供動力，使得生物的行為以及生理活動保持正常的周期性與協(xié)同性。同時，晝夜節(jié)律鐘還能調(diào)節(jié)體內(nèi)特定基因的表達(dá)和機體的代謝，如調(diào)節(jié)胸苷酸合成酶的合成和直接調(diào)控細(xì)胞周期基因p21和Wee-1等［11-13］，其中Wee-1是晝夜節(jié)律鐘的一個重要的下游基因，且參與腫瘤抑制［12］，所以晝夜節(jié)律基因的損傷和突變導(dǎo)致晝夜節(jié)律紊亂與腫瘤的發(fā)生有密切關(guān)系［14］，有時晝夜節(jié)律鐘基因異常還會影響睡眠的調(diào)節(jié)，因此睡眠習(xí)慣紊亂和生物節(jié)律紊亂與腫瘤密切相關(guān)［15-16］。如作為晝夜節(jié)律鐘核心轉(zhuǎn)錄抑制基因之一的PER基因，參與細(xì)胞周期的調(diào)控，其發(fā)生異常會引起生物體晝夜節(jié)律鐘穩(wěn)態(tài)的破壞和細(xì)胞增殖異常，導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。

2　PER基因抑制腫瘤的作用

PER基因的腫瘤抑制作用主要是PER1和PER2發(fā)揮作用，PER3的腫瘤抑制作用鮮有報道。其機理是當(dāng)脫氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid，DNA）損傷時，PER1基因會激活A(yù)TM/ATR和CHK1/2，繼而使p53基因激活，被激活的p53基因經(jīng)轉(zhuǎn)錄翻譯后成為p53蛋白，從而啟動細(xì)胞的凋亡程序。高表達(dá)的PER2也可以促進(jìn)p53表達(dá)，p53高表達(dá)又可以降低c-myc和cyclin B1的表達(dá)。因此可以減緩腫瘤細(xì)胞的分裂速度及增加腫瘤細(xì)胞凋亡率。PER2也可以通過調(diào)節(jié)與p53基因有關(guān)的信號傳導(dǎo)來進(jìn)行基因毒性應(yīng)激［17］，可見PER基因在機體內(nèi)是腫瘤抑制基因。晝夜節(jié)律鐘基因PER1和PER2在DNA損傷時有著保持細(xì)胞正常增殖的重要作用，一旦PER1和PER2表達(dá)異?；蛘咄蛔?，導(dǎo)致DNA損傷，細(xì)胞的增殖便會失控引發(fā)腫瘤。然而，近期的一項研究發(fā)現(xiàn)野生型、PER1（-/-）和PER2（-/-）型C57/BL6小鼠在自發(fā)和放射線誘導(dǎo)癌癥的發(fā)生方面并無明顯區(qū)別，使得“PER基因是腫瘤抑制基因”觀點受到質(zhì)疑［18-19］。因此，關(guān)于PER基因在腫瘤抑制上的作用，應(yīng)該進(jìn)行進(jìn)一步的流行病學(xué)研究以及動物模型實驗來考證。

3　PER基因的表達(dá)與腫瘤的相互關(guān)系

3.1PER1基因與口腔鱗狀細(xì)胞癌

近年來，Chen等［6］針對PER1基因的表達(dá)與口腔鱗狀細(xì)胞癌（oral squamous cell carcinoma，OSCC）的關(guān)系進(jìn)行研究。該研究對41例OSCC患者癌組織和癌旁組織中PER1基因的表達(dá)進(jìn)行測定。免疫組織化學(xué)結(jié)果顯示，在癌旁正常組織中PER1的表達(dá)主要在細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)中呈強陽性，而在癌組織中呈低度或中度陽性。OSCC的癌組織中PER1 mRNA的表達(dá)水平明顯低于癌旁正常組織。該研究還發(fā)現(xiàn)Ⅰ期和Ⅱ期OSCC患者的PER1蛋白表達(dá)高于Ⅲ期和Ⅳ期患者（P＜0.05），無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的OSCC患者的PER1蛋白表達(dá)也高于有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者。這可能因為PER1表達(dá)下調(diào)引起基質(zhì)金屬蛋白水解酶-2（matrix metalloproteinase-2，MMPs-2）表達(dá)上調(diào)，同時加大層黏連蛋白受體-1（laminin receptor-1，LAMR-1）在細(xì)胞膜上的分布，從而增強腫瘤的侵襲、遷移和轉(zhuǎn)移能力。

3.2PER2基因與腎癌

腎癌（renal cell carcinoma，RCC）是成年人腎部惡性腫瘤，約占全世界所有腫瘤的2%［20］。PER2基因的表達(dá)異常參與RCC的發(fā)生、發(fā)展，然而其分子機制仍未闡明。一項研究對地塞米松處理后的8組RCC細(xì)胞系中PER2基因啟動子活性和mRNA水平進(jìn)行測定，發(fā)現(xiàn)PER2基因啟動子的活動情況和mRNA水平僅在Caki-2細(xì)胞中進(jìn)行24 h的節(jié)律性振蕩［20］。除此之外，還發(fā)現(xiàn)Caki-2中低氧誘導(dǎo)因子-1α（von hippellindan-hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）蛋白過表達(dá)，并且認(rèn)為HIF-1α通過與PER2啟動子上類似于乏氧反應(yīng)元件（hypoxia-response element，HRE）的物質(zhì)結(jié)合，從而增強PER2 mRNA振蕩的振幅，因此認(rèn)為HIF-1α與PER2表達(dá)的節(jié)律性有一定相關(guān)性。該研究還測定這8組RCC細(xì)胞系中各種時鐘基因的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)其均不表達(dá)PER2蛋白。雖然實驗中Ca?ki-2細(xì)胞經(jīng)地塞米松處理后PER2 mRNA呈節(jié)律性振蕩，但PER2蛋白的表達(dá)卻在整個實驗過程中未被檢測出。Caki-2細(xì)胞中PER2蛋白的表達(dá)缺乏而PER2 mRNA表達(dá)活躍的矛盾現(xiàn)象原因未知，有待進(jìn)一步研究。

3.3PER2基因與彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤

生物晝夜節(jié)律的失調(diào)與哺乳動物晝夜節(jié)律基因異常是引發(fā)很多腫瘤的潛在因素。Thoennissen等［21］研究提示轉(zhuǎn)錄因子CCAAT/增強子結(jié)合蛋白α （CCAAT/enhancer-binding protein alpha，C/EBPα）調(diào)控其下游靶基因PER2的活動是抑制彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）生長的潛在途徑。該研究分析C/EBPα與PER2在人類成熟B細(xì)胞瘤中的表達(dá)情況，從人類DLBCL、套細(xì)胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL）、濾泡細(xì)胞淋巴瘤（follicular lymphoma，F(xiàn)L）、Burkitt淋巴瘤（Burkitt lym?phoma，BL）和正常扁桃體的新鮮冷凍標(biāo)本中分離mRNA，結(jié)果DLBCL中C/EBPα和PER2的表達(dá)與正常扁桃體組織標(biāo)本相比明顯下調(diào)，同時這兩種基因的mRNA和蛋白質(zhì)的表達(dá)在人類DLBCL細(xì)胞系中也顯著減少。然而，PER2 mRNA在MCL、FL、BL標(biāo)本中的表達(dá)和正常扁桃體標(biāo)本相比并無明顯區(qū)別。癌細(xì)胞中PER基因不表達(dá)是因PER基因的啟動子區(qū)域被甲基化，但當(dāng)測定人類DLBCL中PER2基因啟動子區(qū)域甲基化狀態(tài)時，發(fā)現(xiàn)只有小部分有甲基化。因此，PER2基因啟動子區(qū)域甲基化并不是引起DLBCL中PER2 mRNA表達(dá)明顯降低的根本原因。

3.4PER3基因與結(jié)直腸癌

結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）成為第三大普遍和致命的癌癥之一，結(jié)直腸息肉是其最主要的前期病變［22-24］。Alexander等［22］研究PER3可變串聯(lián)重復(fù)序列（variable number of tandem repeats，VNTR）與人類腺癌關(guān)系的實驗，PER3的VNTR長度多態(tài)性包含4或5對編碼18個氨基酸的序列。該實驗不僅發(fā)現(xiàn)PER3基因在腺癌中的表達(dá)比正常組織有明顯下調(diào)，而且腺癌患者有PER3 5-VNTR的可能性是非腺癌者的2～5倍，攜帶5-VNTR的患者更容易發(fā)生生物鐘節(jié)律紊亂，如5/5PER3變異會對光誘導(dǎo)的黑色素抑制敏感，而4/4純合子則對其不敏感，由于黑色素在胃腸道中有抗氧化、抗細(xì)胞增殖以及抗炎的作用，因此黑色素分泌的抑制會促進(jìn)CRC以及其他一些癌癥的發(fā)生。Mazzoccoli等［25］研究發(fā)現(xiàn)，PER3的多態(tài)性和炎性腸病相關(guān)，而炎性腸病又是導(dǎo)致CRC的重要危險因素。以上研究可見PER3的多態(tài)性和CRC有密切的關(guān)系。

3.5PER1、PER2基因與胃癌

胃癌是常見的惡性腫瘤之一，同時也是最易導(dǎo)致死亡的癌癥之一。Zhao等［26］對PER1、PER2與胃癌的關(guān)系研究發(fā)現(xiàn)，PER1表達(dá)與胃癌分期、病理性分化、癌細(xì)胞浸潤深度以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，而PER2僅與胃癌分期、癌細(xì)胞浸潤深度密切相關(guān)，胃癌中PER1的表達(dá)水平與PER2的表達(dá)水平呈正相關(guān)。同時，晚期胃癌PER1和PER2表達(dá)較早期低。PER2低表達(dá)較PER2高表達(dá)的胃癌患者預(yù)后差。然而，對于PER1實驗并無足夠證據(jù)證明PER1可作為獨立因素預(yù)測胃癌患者的預(yù)后情況。由此可見，PER1、PER2作為腫瘤抑制基因，與胃癌的發(fā)生及預(yù)后有一定聯(lián)系，或許將來還能用于胃癌的治療或作為胃癌預(yù)后的指標(biāo)。

3.6PER1、PER2基因與乳腺癌

乳腺癌是女性因癌癥死亡的主要原因［27］。機體晝夜節(jié)律鐘的失調(diào)已經(jīng)涉及于許多類型的癌癥，乳腺癌便是其中之一。Winter等［28］研究發(fā)現(xiàn)在家族性和散發(fā)性乳腺癌樣本中PER1和PER2明顯減少，其中PER1在家族性乳腺癌的腫瘤組織中較散發(fā)性乳腺癌的腫瘤組織中減少更明顯。這也證明PER1和 PER2有調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄及促進(jìn)細(xì)胞凋亡的作用。因此，在乳腺組織中PER1或PER2的低表達(dá)可能潛在抑制細(xì)胞凋亡，最終導(dǎo)致癌變。另外，該研究將一組含低水平PER1或PER2的乳腺癌組織與高表達(dá)PER1或PER2的組織進(jìn)行對比，結(jié)果PER1低表達(dá)的腫瘤組織對雌激素受體（estrogen receptor，ER）的不良反應(yīng)比高表達(dá)PER1的組織強，而PER2卻無這樣的結(jié)果，這也就初步證明PER1的低表達(dá)與ER異常存有一定關(guān)聯(lián)，提示PER1可能像BRCA1一樣調(diào)控ER基因的轉(zhuǎn)錄。乳腺癌易感性增加可能是由于PER1表達(dá)降低，從而導(dǎo)致ER功能異常所致，也有研究指出PER基因的表達(dá)異常導(dǎo)致乳腺癌可能是因為PER1、PER2的啟動子被甲基化而不是因為基因突變［7，26］。以上研究結(jié)果表明PER1和PER2的表達(dá)對乳腺癌發(fā)生起重要的作用。

1995年3月下旬，也就是在梁建英畢業(yè)前的4個月，鐵道部高速辦、科技司在她的母校主持召開了確定京滬高速鐵路重要技術(shù)參數(shù)的學(xué)術(shù)會議。這次會議確定的每小時300 km的速度目標(biāo)值，極大地鼓舞了全校師生。幸運的是，就在這中國高鐵噴薄欲出的艱苦探索階段，梁建英一畢業(yè)就來到中國的“軌谷”——目前中國60%高鐵動車組的生產(chǎn)地青島四方工作。

3.7PER1、PER2、PER3基因與非小細(xì)胞肺癌

Liu等［7］研究使用免疫組織化學(xué)染色發(fā)現(xiàn)，PER1、PER2、PER3主要位于人類正常肺組織的肺泡上皮和正常支氣管上皮的細(xì)胞核中。對于非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），PER1、PER2、PER3在癌組織中的表達(dá)低于癌旁正常肺組織中的表達(dá)，PER1的低表達(dá)可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的低分化、腫瘤的大小變化、p-TNM分期升高以及淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移，然而和患者年齡、性別以及疾病的組織學(xué)類型無明顯相關(guān)。同樣，PER2與PER3的表達(dá)也與NSCLC發(fā)生的這些因素相關(guān)［7］，NSCLC中PER基因低表達(dá)被認(rèn)為是CpG島的高度甲基化或PER基因啟動子的異常乙?；沟肞ER基因沉默導(dǎo)致［1］。因此，PER基因可能在NSCLC中作為腫瘤抑制基因而存在。此外，在對NSCLC患者預(yù)后的調(diào)查中還發(fā)現(xiàn)人類PER1、PER2、PER3高表達(dá)比低表達(dá)的生存時間更長，所以PER基因也許還能作為NSCLC預(yù)后新的標(biāo)記物［7］。

3.8PER基因與其他部位的腫瘤

PER基因的研究涉及不同的腫瘤，除上述腫瘤以外，其表達(dá)異常還與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤、急性髓性白血病（acute myelogenous leukemia，AML）、子宮內(nèi)膜癌、胰腺癌、肝癌、頸部鱗狀細(xì)胞癌、慢性粒細(xì)胞性淋巴瘤［1］、前列腺癌［29］等有關(guān)，PER作為腫瘤抑制基因，與細(xì)胞的增殖與凋亡有關(guān)，其正常運作是細(xì)胞能有規(guī)律地正常增殖與凋亡的原因之一，但在各個不同組織中的腫瘤抑制機制尚未完全證明，還有待進(jìn)一步研究。

4　PER基因與腫瘤的治療

4.1PER2基因與乳腺癌的化療

4.2PER1、PER2基因與神經(jīng)膠質(zhì)瘤的放療

神經(jīng)膠質(zhì)瘤是顱內(nèi)最常見的原發(fā)性腫瘤，由于手術(shù)很難完全切除，因此常采用術(shù)后放療的方法，但放療在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時也傷害了正常組織的細(xì)胞，因此制約腫瘤的后續(xù)治療［30］。時間生物學(xué)研究發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞的晝夜節(jié)律表達(dá)與正常細(xì)胞不同，因此可以利用晝夜節(jié)律鐘基因?qū)δ[瘤細(xì)胞的調(diào)控來進(jìn)行合理的放療，以達(dá)到既對正常組織的傷害最小，又能殺傷腫瘤細(xì)胞的最佳治療效果。Niu等［30］發(fā)現(xiàn)PER1和PER2的表達(dá)在膠質(zhì)瘤組織中僅在約12 h內(nèi)表現(xiàn)出節(jié)律性，而在正常組織中于24 h內(nèi)都有節(jié)律性，再用X射線分別照射正常以及膠質(zhì)瘤組織，發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)瘤組織中的PER1和PER2的mRNA水平較未照射時明顯增加。而在正常組織中，除在ZT12時照射PER1表達(dá)明顯增加外，其余時間并無明顯變化，說明X射線照射可以增加膠質(zhì)瘤中PER1和PER2基因的表達(dá)。該實驗還發(fā)現(xiàn)，高表達(dá)的PER1和PER2經(jīng)放射線照射后可以上調(diào)p53的表達(dá)，使細(xì)胞停留在G2/M期。另外，高表達(dá)的PER1和PER2還可以增加膠質(zhì)瘤對X射線的敏感性，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡。可見PER1、PER2基因的表達(dá)可能提高膠質(zhì)瘤的放療效果，為膠質(zhì)瘤的放療提供新的方向。

4.3PER2基因與CRC放化療預(yù)后之間的聯(lián)系

近幾年來，由于部分放化療會增加患者死亡率。因此，判斷哪些患者行放化療后預(yù)后較好成為當(dāng)今一項重要課題。Lu等［31］測定20例CRC病理完全緩解（pathological complete regression，pCR）患者和20例CRC非pCR患者組織中的晝夜節(jié)律鐘基因表達(dá)，發(fā)現(xiàn)PER2與其他一些晝夜節(jié)律鐘基因（CLOCK 與CRY2）在pCR患者中表達(dá)明顯高于非pCR患者。由于時鐘基因的一些下游基因與細(xì)胞對放化療的反應(yīng)有重要聯(lián)系，該研究還比較兩組患者PER2、CLOCK、CRY2的關(guān)鍵下游基因的表達(dá)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)c-myc在pCR患者中明顯增加。因為PER2基因是生物節(jié)律鐘中的一個核心組成成分，并且有抑癌作用。所以在Lu等［31］研究中，CRC pCR患者預(yù)后比非pCR患者預(yù)后佳，可能是因為pCR患者體內(nèi)PER2表達(dá)較高，有更強烈的晝夜節(jié)律。綜上所述，晝夜節(jié)律鐘基因可能在今后判斷CRC放化療預(yù)后中起到重要作用。

5　結(jié)語

PER基因是核心的晝夜節(jié)律鐘基因之一。由于PER基因和細(xì)胞周期的調(diào)控有關(guān)，參與細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)，使得細(xì)胞能夠正常地增殖和凋亡，同時也是腫瘤抑制基因，其表達(dá)異常會導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生，對于部分腫瘤，如OSCC和胃癌晚期的患者PER表達(dá)比早期患者低。除此之外，PER基因的表達(dá)不同可影響細(xì)胞對放射線及化療藥物的敏感性，與腫瘤的放化療療效相關(guān)，這為腫瘤的治療提供了新的基礎(chǔ)及臨床研究方向。

參考文獻(xiàn)

［1］Fu L，Kettner NM.The circadian clock in cancer development and therapy［J］.Prog Mol Biol Transl Sci，2013，119（3）：221-282.

［2］Kettner NM，Katchy CA，F(xiàn)u L.Circadian gene variants in cancer［J］.Ann Med，2014，46（4）：208-220.

［3］Shi SQ，Ansari TS，Mcguinness OP，et al.Circadian disruption leads to insulin resistance and obesity［J］.Curr Biol，2013，23（5）：372-381.

［4］Zhou M，Kim JK，Eng GW，et al.A period2 phosphoswitch regulates and temperature compensates circadian period［J］.Mol Cell，2015，60（1）：77-88.

［5］Stefania M，Elizabeth SM，Sandate CR，et al.Early doors（Edo）mutant mouse reveals the importance of period2（PER2）PAS domain structure for circadian pacemaking［J］.PNAS，2016，113（10）：2756-2761.

［6］Chen R，Yang K，Zhao NB，et al.Abnormal expression of PER1 circadian-clock gene in oral squamous cell carcinoma［J］.Onco Targets Ther，2012，5（4）：403-407.

［7］Liu B，Xu K，Jiang Y，et al.Aberrant expression of Per1，Per2 and Per3 and their prognostic relevance in non-small cell lung cancer ［J］.Int J Clin Exp Pathol，2014，7（11）：7863-7871.

［8］Haus EL，Smolensky MH.Shift work and cancer risk：potential mechanistic roles of circadian disruption，light at night，and sleep deprivation［J］.Sleep Med Rev，2013，17（4）：273-284.

［9］Guillaumond F，Dardente H，Giguere V，et al.Differential control of Bmal1 circadian transcription by REV-ERB and ROR nuclear receptors［J］.J Biol Rhythms，2005，20（5）：391-403.

［10］Miki T，Matsumoto T，Zhao ZY，et al.p53 regulates period2 expression and the circadian clock［J］.Nat Commun，2013，4（9）：24-44.

［11］Savvidis C，Koutsilieris M.Circadian rhythm disruption in cancer biology［J］.Mol Med，2012，18（9）：1249-1260.

［12］Kelleher FC，Rao A，Maguire A.Circadian molecular clocks and cancer［J］.Cancer Lett，2014，342（1）：9-18.

［13］Mitchell MI，Engelbrecht AM.Circadian rhythms and breast cancer：the role of per2 in doxorubicin-induced cell death［J］.J Toxicol，2015，2015 （10）：1-11.

［14］Relogio A，Thomas P，Medina-Perez PA，et al.Ras-Mediated deregulation of the circadian clock in cancer［J］.PLoS Genet，2014，10（5）：e1004338.

［15］Jiao L，Duan Z，Sangi-Haghpeykar H，et al.Sleep duration and inci-dence of colorectal cancer in postmenopausal women［J］.Br J Cancer，2013，108（1）：213-221.

［16］Wirth MD，Burch JB，Hebert JR，et al.Case-Control study of breast cancer in India：role of PERIOD3 clock gene length polymorphism and chronotype［J］.Cancer Invest，2014，32（7）：321-329.

［17］Gotoh T，Vila-Caballer M，Liu J，et al.Assocition of the circadian factor period2 to p53 influences p53's function in DNA-damage signaling［J］.Mol Biol Cell，2015，26（2）：359-372.

［18］Sancar A，Lindsey-Bolt LA，Gaddameedhi SA，et al.Circadian clock，cancer，and chemotherapy［J］.Biochemistry，2015，54（2）：110-123.

［19］Antoch MP，Toshkov I，Kuropatwinski KK.Deficiency in PER proteins has no effect on the rate of spontaneous and radiation-induced carcinogenesis［J］.Cell Cycle，2013，12（23）：3673-3680.

［20］Okabe T，Kumagai M，Nakajima Y，et al.The impact of HIF1a on the per2 circadian rhythm in renal cancer cell lines［J］.PLoS One，2014，9（10）：e109693.

［21］Thoennissen NH，Thoennissen GB，Abbassi S，et al.Transcription factor CCAAT/enhancer-binding protein alpha and critical circadian clock downstream target gene PER2 are highly deregulated in diffuse large B-cell lymphoma［J］.Leuk Lymphoma，2012，53（8）：1577-1585.

［22］Alexander M，Burch JB，Steck SE，et al.Case-control study of the PERIOD3 clock gene length polymorphism and colorectal adenoma formation［J］.Oncol Rep，2015，33（2）：935-941.

［23］Siegel R，Ma J，Zou Z，et al.Cancer statistics［J］.JAMA，2013，310（9）：982.

［24］Vincenza C，Domenico S，Sabino R，et al.Precancerous colorectal lesions［J］.Int J Oncol，2013，43（4）：973-984.

［25］Mazzoccoli G，Palmieri O，Corritore G，et al.Association study of a polymorphism in clock gene PERIOD3 and risk of inflammatory bowel disease［J］.Chronobiol Int，2012，29（8）：994-1003.

［26］Zhao H，Zeng ZL，Yang J，et al.Prognostic relevance of Period1 （Per1）and Period2（Per2）expression in human gastric cancer［J］.Int J Clin Exp Pathol，2014，7（2）：619-630.

［27］Stevens RG，Brainard GC，Blask DE，et al.Breast cancer and circadian disruption from electric lighting in the modern world［J］.CA Cancer J Clin，2014，64（3）：207-218.

［28］Winter SL，Bosnoyan-Collins L，Pinnaduwage D，et al.Expression of the circadian clock genes Per1 and Per2 in sporadic and familial breast tumors［J］.Neoplasia，2007，9（10）：797-800.

［29］Cao Q，Gery S，Dashti A，et al.A role for the clock gene per1 in prostate cancer［J］.Cancer Res，2009，69（19）：7619-7625.

［30］Niu Z，Li Y，F(xiàn)ei Z，et al.Circadian genes Per1 and Per2 increase radiosensitivity of glioma in vivo［J］.Oncotarget，2015，6（12）：9951-9958.

［31］Lu HJ，Chu QQ，Xie GJ，et al.Circadian gene expression predicts patient response to neoadjuvant chemoradiation therapy for rectal cancer［J］.Int J Clin Exp Pathol，2015，8（9）：10985-10994.

（2016-03-27收稿）

（2016-04-19修回）

（編輯：孫喜佳校對：邢穎）

Research progress on the circadian clock gene PER in tumors

Jinhao YANG1，Ping WANG2

1Tianjin Medical University，Tianjin 300070，China；2Department of Radiotherapy，Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital，National Clinical Research Center for Cancer，Tianjin Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy，Tianjin 300060，China

Correspondence to：Ping WANG；E-mail：wangping@tjmuch.com

AbstractCircadian clock governs 24-hour rhythms in body temperature，blood pressure，circulating hormones，metabolism，and other physiological parameters in humans and most mammals.The circadian clock is regulated by circadian clock genes.For instance，period（PER）is a core circadian clock gene.Human PER includes PER1，PER2，and PER3，which play a role in cancer suppression.Abnormal PER expression not only causes cancer but also changes cellular sensitivity to radiation and chemotherapeutic drugs.Thus，this theory has provided a new direction for cancer radiotherapy and chemotherapy.This paper presents the research progress on PER in tumors.

Keywords：circadian clock，PER gene，cancer suppressor，radiotherapy，chemotherapy

doi：10.3969/j.issn.1000-8179.2016.10.352

通信作者：王平wangping@tjmuch.com

作者簡介

楊金昊專業(yè)方向為臨床醫(yī)學(xué)。E-mail：630011258@qq.com