王亞凡，劉曉旭，梁建梅，董欣，杜娟，秦麗欣，莫中福，盧雪景，劉曉艷，封紀(jì)珍

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醋酸阿托西班治療晚期流產(chǎn)及早產(chǎn)的療效觀察

王亞凡，劉曉旭，梁建梅，董欣，杜娟，秦麗欣，莫中福，盧雪景，劉曉艷，封紀(jì)珍

【摘要】目的：探討醋酸阿托西班治療晚期流產(chǎn)及早產(chǎn)的療效。方法：對(duì)應(yīng)用鹽酸利托君注射液后子宮收縮不能被抑制或不能耐受藥物不良反應(yīng)的50例患者，改用醋酸阿托西班進(jìn)行治療，觀察其療效、藥物不良反應(yīng)及妊娠結(jié)局。結(jié)果：43例患者宮縮被抑制，7例未被抑制。50例患者均已分娩，其中足月分娩30例，晚期流產(chǎn)或早產(chǎn)20例，新生兒存活32例，死亡18例。妊娠時(shí)間延長(zhǎng)4 d～12周。結(jié)論：醋酸阿托西班能有效抑制宮縮，且無(wú)明顯不良反應(yīng)。

【關(guān)鍵詞】醋酸阿托西班；早產(chǎn)；利托君

（J Int Obstet Gynecol，2016,43：49-50）

作者單位：050000石家莊市婦幼保健院婦二科（王亞凡，劉曉旭，梁建梅，董欣，杜娟，秦麗欣，莫中福，盧雪景，劉曉艷），遺傳室（封紀(jì)珍）

早產(chǎn)是導(dǎo)致圍生兒死亡及患病的主要原因，其發(fā)病率為5%～12%[1]。目前，我國(guó)將孕齡為28～37周分娩的新生兒定義為早產(chǎn)兒[2]。早產(chǎn)兒的預(yù)后與分娩孕周密切相關(guān)，防治早產(chǎn)是改善圍生兒預(yù)后的重要環(huán)節(jié)[3]。因此，使用宮縮抑制劑最大限度地延長(zhǎng)孕周，是治療早產(chǎn)的關(guān)鍵。對(duì)晚期流產(chǎn)及早產(chǎn)的患者首選鹽酸利托君，如宮縮不能被有效抑制，或不能耐受藥物不良反應(yīng)，改用醋酸阿托西班進(jìn)行治療?，F(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1　資料與方法

1.1一般資料選擇2012年12月—2014年12月在本院住院具有晚期流產(chǎn)及早產(chǎn)征象的50例患者作為研究對(duì)象，年齡24～38歲，孕周23～30周，均為初產(chǎn)婦，單胎妊娠36例，雙胎妊娠14例（均為體外受精-胚胎移植者）。均未破水。其中15例合并宮頸機(jī)能不全（既往有1～3次晚期流產(chǎn)或早產(chǎn)史，非孕期8號(hào)擴(kuò)宮棒可無(wú)阻力通過宮頸內(nèi)口），除外感染、宮縮完全抑制以后行宮頸環(huán)扎術(shù)。11例既往有多囊卵巢綜合征（PCOS）病史。50例患者均首先接受利托君治療，其中44例因?qū)m縮不能被有效抑制，6例因不能耐受利托君心臟方面的不良反應(yīng)，改用阿托西班治療。

1.2方法晚期流產(chǎn)及早產(chǎn)征象定義為出現(xiàn)規(guī)律宮縮（指每20 min 4次或每60 min內(nèi)8次），伴或不伴宮頸管進(jìn)行性縮短，經(jīng)陰道超聲測(cè)量宮頸長(zhǎng)度（CL）≤20 mm。首先靜脈注射醋酸阿托西班6.75 mg（0.9 mL/6.75 mg），靜脈注射時(shí)間＞1 min，繼以本品37.5 mg（5 mL）注射液共20 mL溶于5%葡萄糖注射液180 mL中靜脈滴注，先以24 mL/h持續(xù)3 h輸注，隨后以8 mL/h輸注，持續(xù)15 h。

1.3療效結(jié)果判斷參照文獻(xiàn)[4]進(jìn)行判斷：①宮縮完全抑制，指治療后宮縮消失，腹痛或腰酸緩解，陰道出血停止；②宮縮明顯抑制，指宮縮持續(xù)時(shí)間＜30 s，頻率＜2次/min；③宮縮未抑制，指宮縮持續(xù)時(shí)間≥30 s，頻率≥4次/h的規(guī)律宮縮。

2　結(jié)果

本組50例患者改用阿托西班治療，子宮收縮被完全抑制者28例，被明顯抑制者15例，未能被抑制者7例。所有患者均未發(fā)生因藥物不良反應(yīng)而終止治療的情況。宮頸長(zhǎng)度＜1 cm者21例，其中11例胎胞突出于宮頸口外；1～2 cm者29例。胎兒纖維連接蛋白（fetal Fibronectin，fFN）0～50 ng/mL（正常）者7例，10～100 ng/mL者18例，100～300 ng/mL者19例，≥300ng/mL者6例。其中最高者達(dá)1095ng/mL。50例患者均已分娩，其中足月分娩30例，晚期流產(chǎn)或早產(chǎn)20例，新生兒存活32例，死亡18例。醋酸阿托西班治療后，妊娠時(shí)間延長(zhǎng)4 d～12周。

表130　例患者的宮縮抑制情況及妊娠結(jié)局（例）

3　討論

晚期流產(chǎn)及早產(chǎn)是多種機(jī)制參與的復(fù)雜過程，包括感染或炎癥、胎盤缺血或出血、子宮過度膨脹和一些免疫因素等[5]。該病的發(fā)生率在我國(guó)呈逐年上升的趨勢(shì)，其防治已成為圍生醫(yī)學(xué)的一大難題。目前主要的處理原則是：延長(zhǎng)孕周，促進(jìn)胎肺成熟，降低新生兒患病率及死亡率。使用宮縮抑制劑是治療晚期流產(chǎn)及早產(chǎn)的主要手段。目前常用的藥物包括β腎上腺素能受體激動(dòng)劑、硫酸鎂、縮宮素受體拮抗劑、鈣通道阻滯劑、前列腺素抑制劑5類。鈣通道阻滯劑和前列腺素抑制劑臨床上較少應(yīng)用。硫酸鎂雖應(yīng)用廣泛，但長(zhǎng)期使用可引起胎兒骨骼脫鈣，造成新生兒骨折，目前已將硫酸鎂從妊娠期用藥安全性分類中的A類降為D類[6]，故僅建議短期應(yīng)用。

鹽酸利托君是β腎上腺素能受體激動(dòng)劑，是目前臨床上用于抑制妊娠20周以上宮縮的一線藥物。薈萃分析顯示，利托君可降低48 h內(nèi)發(fā)生早產(chǎn)的37%、7d內(nèi)發(fā)生早產(chǎn)的33%，但不一定能降低新生兒呼吸窘迫綜合征發(fā)病率和圍生兒死亡率[7]。因利托君有較嚴(yán)重的不良反應(yīng)，其一線地位開始受到動(dòng)搖。在母體方面，主要有胸悶、氣短、心動(dòng)過速、惡心、頭痛、肺水腫、低血鉀、高血糖、橫紋肌溶解、震顫等；在胎兒及新生兒方面，主要有心動(dòng)過速、低血壓、低血鉀、低血糖、高膽紅素，偶有腦室周圍出血等[8]。因此，用藥期間應(yīng)行心電監(jiān)護(hù)，密切觀察心率和主訴，如心率超過120次/min，或訴心前區(qū)疼痛應(yīng)停止使用。

阿托西班是一種選擇性縮宮素受體拮抗劑，是專為治療早產(chǎn)研發(fā)的。其作用機(jī)制是競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合子宮平滑肌及蛻膜的縮宮素受體，使縮宮素興奮子宮平滑肌的作用消弱。周小燕等[3]對(duì)3篇高質(zhì)量英文文獻(xiàn)的Meta分析結(jié)果顯示，阿托西班在治療早產(chǎn)的療效上較利托君無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)，但在安全性方面明顯優(yōu)于利托君。de Heus等[9]的研究顯示，阿托西班不良事件發(fā)生的相對(duì)危險(xiǎn)度為0.07（95%CI：0.01～0.40）。該藥價(jià)格昂貴，限制了其在臨床的廣泛應(yīng)用。但從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)角度分析，該藥較利托君性價(jià)比更高[10]，歸因于其在安全性方面的優(yōu)勢(shì)。

本研究50例患者，入院后均先用利托君抑制宮縮，其中44例因效果欠佳，6例因不能耐受利托君心臟方面的不良反應(yīng)，改用阿托西班治療。28例患者宮縮被完全抑制，新生兒存活。15例患者宮縮雖被明顯抑制，但后期羊膜早破，10例流產(chǎn)，9例新生兒死亡。7例患者宮縮未被抑制，其中2例更換其他宮縮抑制劑后，保胎成功，足月分娩；另外5例孕26周左右流產(chǎn)，新生兒死亡。本組中49例患者均每人應(yīng)用1組阿托西班，1例患者每隔1周應(yīng)用1組，共4組，但最終以晚期流產(chǎn)、保胎失敗告終。2014年早產(chǎn)臨床診斷與治療指南強(qiáng)調(diào)，宮縮抑制劑持續(xù)應(yīng)用不超過48 h[8]，且盡量避免聯(lián)合用藥。因超過48 h的維持用藥不能明顯降低早產(chǎn)率，但明顯增加藥物不良反應(yīng)[11-12]。但在臨床工作中，宮縮抑制劑的應(yīng)用往往超過48 h，在今后的保胎治療中，應(yīng)權(quán)衡利弊，按指南的要求用藥。

總體來(lái)講，阿托西班對(duì)80%以上的患者有效，能明顯延長(zhǎng)孕周，且?guī)缀鯚o(wú)不良反應(yīng)。但本研究樣本量小，今后應(yīng)擴(kuò)大樣本量，進(jìn)一步研究阿托西班的優(yōu)劣。同時(shí)，把握用藥時(shí)機(jī)，對(duì)于有適應(yīng)證而無(wú)禁忌證的患者，如經(jīng)濟(jì)條件允許，及早應(yīng)用阿托西班，或許能夠改善妊娠結(jié)局。

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[本文編輯李淑杰]

通信作者：劉曉旭，E-mail：liuxiaoxu315@126.com

收稿日期（2015-08-20）