楊翠鳳, 劉　文, 林雙政, 徐澤剛, 陳　濤, 衛(wèi)天琪, 李秉擘

(1. 氟氮化工資源高效開發(fā)與利用國家重點實驗室，陜西 西安　710065;2. 西安近代化學(xué)研究所，陜西 西安　710065; 3. 西安建筑科技大學(xué) 理學(xué)院，陜西 西安　710065)

?

·綜合評述·

無溶劑法在有機鋅與醛(酮)不對稱加成反應(yīng)中的應(yīng)用

楊翠鳳1,2, 劉文3*, 林雙政1,2, 徐澤剛1,2, 陳濤1,2, 衛(wèi)天琪1,2, 李秉擘1,2

(1. 氟氮化工資源高效開發(fā)與利用國家重點實驗室，陜西 西安710065;2. 西安近代化學(xué)研究所，陜西 西安710065; 3. 西安建筑科技大學(xué) 理學(xué)院，陜西 西安710065)

摘要：綜述了無溶劑法在有機鋅與醛酮不對稱加成反應(yīng)中的應(yīng)用。重點闡述了該方法在制備手性二級醇和手性三級醇中的應(yīng)用。并對其未來發(fā)展進行了展望。參考文獻30篇。

關(guān)鍵詞：無溶劑法; 有機鋅; 醛(酮)不對稱加成; 應(yīng)用; 綜述

隨著化學(xué)工業(yè)發(fā)展，合成理論和方法均有了突破性進展?；瘜W(xué)工作者不僅可以合成天然產(chǎn)物，還能設(shè)計并合成復(fù)雜的非天然物質(zhì)。但由于合成方法的復(fù)雜性和對環(huán)境的污染性，很多方法難以得到工業(yè)化應(yīng)用，無法實現(xiàn)其應(yīng)有價值。發(fā)展高效、簡單、環(huán)境友好的合成方法成為化學(xué)家努力的方向。溶劑在有機反應(yīng)中有十分重要的作用，如加快反應(yīng)速率，決定反應(yīng)能否進行。但溶劑在反應(yīng)后往往很難回收利用，一般只能作廢棄物處理，這不僅浪費資源，而且對生態(tài)環(huán)境和人類健康有極大危害。因此，發(fā)展無溶劑合成法對經(jīng)濟發(fā)展和環(huán)境保護均有十分重要的意義。

手性大分子，如蛋白質(zhì)、糖類等，是生命活動的基礎(chǔ)生物大分子。僅依靠從天然產(chǎn)物中獲取手性化合物已不能滿足社會發(fā)展需求，研究與開發(fā)不對稱合成技術(shù)的重要性日益顯著。不對稱催化可從源頭減少無用異構(gòu)體的產(chǎn)生，提高有效異構(gòu)體產(chǎn)率。此外，采用不對稱催化技術(shù)，還可以縮短手性產(chǎn)品的合成路線，減少“碳足跡”，符合綠色化學(xué)的原則。

烷基化金屬試劑與醛(酮)的不對稱加成反應(yīng)是合成手性仲(叔)醇的重要方法之一。金屬有機試劑(如Grignard試劑)是構(gòu)建C—C的重要方法，但活性太強，反應(yīng)條件苛刻等缺點限制了其應(yīng)用。近年來，有機鋅試劑因具有反應(yīng)活性高，反應(yīng)過程易操作等優(yōu)點而受到研究人員的熱切關(guān)注，但其在無溶劑條件下的研究較少。

綜上可見，在無溶劑條件下進行有機鋅與醛(酮)的不對稱加成反應(yīng)，對提高原子利用率，減少環(huán)境污染，提高手性產(chǎn)物收率均有積極意義。

1有機鋅與醛的不對稱加成反應(yīng)

二級醇的合成方法主要有：(1)酮還原，(2)烷基化金屬試劑與醛加成。其中，方法(2)可以在構(gòu)建C—C的同時，產(chǎn)生一個手性碳，對手性合成具有較大意義。目前，已有多種催化劑可用于該反應(yīng)，且立體選擇性較高[1-9]，但適用于無溶劑反應(yīng)的催化劑較少。Soai等[10-11]在研究烷基化鋅試劑與醛的不對稱反應(yīng)(Scheme 1)時發(fā)現(xiàn)：在有溶劑時，有機鋅用量由10 mol%減少至3.4%，收率>93%，立體選擇性>85%。當反應(yīng)在無溶劑條件下進行時，雖然反應(yīng)溫度降低(-28 ℃)，反應(yīng)時間延長(6 h)，但收率(99%)和立體選擇性(87%)較高。

Scheme 1

此外，該報道還研究了底物對反應(yīng)的影響。結(jié)果表明：無論是芳香醛還是脂肪醛，在無溶劑條件下，均能以較高的產(chǎn)率(>80%)和立體選擇性(>84%)制得相應(yīng)產(chǎn)物。

同有機鋅試劑和醛的加成反應(yīng)相比，酮加成反應(yīng)相對比較困難[12-23]。Walsh等[24-25]開發(fā)了一種新型的催化劑體系[配體L*(Chart 1)與Ti(Oi-Pr)4的配合物(1)]，在己烷和甲苯溶劑中可以催化有機鋅與酮的不對稱加成反應(yīng)(Scheme 2)。結(jié)果表明：反應(yīng)需在己烷和甲苯的混合溶劑中進行，L*用量需2 mol%～10 mol%，產(chǎn)物才能有較高的對映選擇性。因此，Walsh等還推測，減少溶劑的量可能可以促進反應(yīng)進行，減少催化劑用量，減少副產(chǎn)物產(chǎn)生和縮短反應(yīng)時間。

Chart 1

Scheme 2

在此基礎(chǔ)上，Jeon等[17,23-24]研究了二乙基鋅和3-甲基苯乙酮在1催化下的無溶劑反應(yīng)條件。結(jié)果表明：以tol-hex為溶劑，反應(yīng)時間為24 h，收率78%，ee值>99%。無溶劑條件下，反應(yīng)僅需4 h，收率79%，ee值99%。此外，L*用量對產(chǎn)物也有較大影響。當L*用量為0.5 mol%時，反應(yīng)時間為20 h，收率80%，ee值98%。當L*用量為0.25 mol%時，反應(yīng)時間為21 h，收率明顯下降(62%)，ee值變化不大(97%)。當L*用量減少至0.1 mol%時，反應(yīng)時間延長至24 h，收率降低至58%，ee值96%。因此，無溶劑條件下，減少L*用量，產(chǎn)物收率和ee值依然較高。

Jeon等還研究了底物對該反應(yīng)的影響。結(jié)果表明：無溶劑條件下，收率和ee值更依賴底物種類。如二乙基鋅與對甲氧基苯乙酮的不對稱加成反應(yīng)在溶劑中反應(yīng)需反應(yīng)111 h，收率85%，ee值92%。在無溶劑條件下，反應(yīng)僅需12 h即可完成，但產(chǎn)率和ee值均降低(50%和81%)；加入甲苯(2 eq.)，反應(yīng)可在15 h內(nèi)完成，收率72%，ee值89%。類似的，二乙基鋅與苯戊酮反應(yīng)，在無溶劑條件下，反應(yīng)時間由102 h縮短至24 h，收率基本不變(78%)，ee值由88%降低至80%。

Kitamura等[26]研究了甲基鋅試劑與酮的不對稱加成反應(yīng)。結(jié)果表明：無溶劑反應(yīng)結(jié)果優(yōu)于在溶劑中反應(yīng)結(jié)果。如苯丙酮，在溶劑中反應(yīng)，L*用量需2 mol%，反應(yīng)時間為45 h；在無溶劑條件下，配體用量降低至1 mol%，反應(yīng)時間縮短至15 h，收率85%，ee值92%； L*用量減少至0.25 mol%，雖然反應(yīng)時間延長(60 h)，但收率和ee值均較高(85%, 80%)。此外，甲基鋅與酮的加成反應(yīng)速率較乙基鋅慢，如苯戊酮與二乙基鋅反應(yīng)，反應(yīng)時間為24 h，與甲基鋅反應(yīng)，反應(yīng)時間為43 h。然而，甲基鋅與部分環(huán)烯酮(如2,4,4-三甲基環(huán)己烯酮)的反應(yīng)收率和ee值均高于乙基鋅，且L*用量較少。

Knochel等[27]研究了其他有機鋅與酮的無溶劑不對稱加成反應(yīng)。結(jié)果表明：無溶劑條件下，L*用量為1 mol%時，Zn[(CH2)4OTBS]2與3′-甲基苯乙酮反應(yīng)，收率(68%)和ee值(79%)均低于有溶劑反應(yīng)(收率89%，ee值98%)；加入甲苯(2 eq.)可以提高ee值(97%)。以溴取代烷基鋅與3′-甲基苯乙酮反應(yīng)，結(jié)果類似。

Jeon等[17]對該反應(yīng)進行了底物范圍擴展，結(jié)果表明：L*用量為0.5 mol%，苯丙酮與有機鋅反應(yīng)48 h，收率和ee值分別為90%和92%， 1回收率高達84%。

Kazuaki等[28]合成了一種脯氨酸衍生的膦酰胺手性催化劑(2a和2b, Chart 2)。結(jié)果表明，2a對乙(苯)基鋅和酮的不對稱加成反應(yīng)有很好的催化作用(Scheme 3)。2b對甲基鋅和醛的不對稱烷基化反應(yīng)催化效果較好。如甲基鋅和苯甲醛在0.5 mol%～1.0 mol% 2b催化下，收率和ee值均>80%。 2a和2b在無溶劑條件下的催化效果優(yōu)于溶劑(正己烷)條件。該方法實現(xiàn)了無溶劑條件下甲(乙)基鋅和苯基鋅等商業(yè)化程度較高的有機鋅與醛酮的不對稱加成，被認為是最有可能用于工業(yè)化的醛酮不對稱烷基化方法。

Chart 2

為活化苯基鋅，Bolm等[29-30]加入乙基鋅(2 eq.)參與反應(yīng)。該方法對苯基鋅與芳基酮、環(huán)酮、α，β-不飽和酮及雜原子脂肪酮均有較好效果(Scheme 4)。與Kazuaki等研究結(jié)果類似，無溶劑法在反應(yīng)速率、收率和ee值等方面均較溶劑法有較大優(yōu)勢。

Scheme 3

Scheme 4

無溶劑法在有機鋅與醛(酮)的不對稱加成反應(yīng)中有一定的發(fā)展，但反應(yīng)底物類型有限，復(fù)雜酮類底物的反應(yīng)尚未有較大突破。這些研究均有待繼續(xù)深入。

參考文獻

[1]Knochel P, Singer R D. Preparation and reactions of polyfunctional organozinc reagents in organic synthesis[J].Chem Rev,1993,93(6):2117-2188.

[2]Duthaler R O, Hafner A. Fluorotitanium compounds:Novel catalysts for the addition of nucleophiles to aldehydes[J].Angew Chem Int Ed,1997,36(1):43-45.

[3]Walsh P J, Titanium-atalyzed enantioselective additions of alkyl groups to aldehydes:Mechanistic studies and new concepts in asymmetric catalysis[J].Acc Chem Res,2003,36(10):739-749.

[4]Pu L,Yu H B. Catalytic asymmetric organozinc additions to carbonyl compounds[J].Chem Rev,2001,101(3):757-824.

[5]Noyori R, Suga S, Oka H,etal. Self and nonself recognition of chiral catalysts:The origin of nonlinear effects in the amino-alcohol catalyzed asymmetric addition of diorganozincs to aldehydes[J].Chem Rec,2001,1(2):85-100.

[6]Lu G, Li Y M, Li X S,etal. Synthesis and application of new chiral catalysts for asymmetric alkynylation reactions[J].Coord Chem Rev,2005,249(17):1736-1744.

[7]Yus M, Ramón D J. Enantioselective addition of organozinc reagents to carbonyl compounds[J].Pure Appl Chem,2005,77(12),2111-2120.

[8]Wingstrand E, Lundgren S, Penhoat M,etal. Dual Lewis acid-Lewis base activation in enantioselective additions to aldehydes[J].Pure Appl Chem,2006,78(2):409-414.

[9]Denmark S E, Fu J. Catalytic enantioselective addition of allylic organometallic reagents to aldehydes and ketones[J].Chem Rev,2003,103(8):2763-2794.

[10]Sato I, Saito T, Soai K. Solvent-free catalytic enantioselective addition of diethylzinc to aldehydes[J].Chem Commun,2000,24:2471-2472.

[11]Sato I, Kodaka R, Soai K. Asymmetric synthesis ofN-diphenylphosphinoylamines by solvent-free enantioselective addition of dialkylzincs toN-diphenylphosphinoylimines[J].J Chem Soc:Perkin Trans 1,2001,22:2912-2914.

[12]García C, LaRochelle L K, Walsh P J. A practical catalytic asymmetric addition of alkyl groups to ketones[J].J Am Chem Soc,2002,124(37):10970-10971.

[13]Betancort J M, García C, Walsh P J. Development of the first practical catalyst for the asymmetric addition of alkyl-and arylzinc reagents to ketones[J].Synlet,2004,5:749-760.

[14]Li H, Walsh P J. Catalytic asymmetric vinylation of ketones[J].J Am Chem Soc,2004,126(21):6538-6539.

[15]Li H, García C, Walsh P J. Catalytic asymmetric addition of diphenylzinc to cyclicα,β-unsaturated ketones[J].Proc Nat Acad Sci USA,2004,101(15):5425-5427.

[16]Li H, Walsh P J. Catalytic asymmetric vinylation and dienylation of ketones[J].J Am Chem Soc,2005,127(23):8355-8361.

[17]Jeon S J, Li H, García C,etal. Catalytic asymmetric addition of alkylzinc and functionalized alkylzinc reagents to ketones[J].J Org Chem,2005,70(2):448-455.

[18]García C, Walsh P J. Highly enantioselective catalytic phenylation of ketones with a constrained geometry titanium catalyst[J].Org Lett,2003,5(20):3641-3644.

[19]Ramón D J, Yus M. Chiral tertiary alcohols made by catalytic enantioselective addition of unreactive zinc reagents to poorly electrophilic ketones[J].Angew Chem Int Ed,2004,43(3):284-287.

[20]Ramón D J, Yus M. First enantioselective addition of dialkylzinc to ketones promoted by titanium(IV) derivatives[J].Tetrahedron Lett,1998,39(10):1239-1242.

[21]Prieto O, Ramón D J, Yus M. Highly enantioselective arylation of ketones[J].Tetrahedron Asymmetry,2003,14(14):1955-1957.

[22]Lu G, Li X, Jia X,etal. Enantioselective alkynylation of aromatic ketones catalyzed by chiral camphorsulfonamide ligands[J].Angew Chem Int Ed,2003,42(41):5057-5058.

[23]Jeon S J, Walsh P J. Asymmetric addition of alkylzinc reagents to cyclicα,β-unsaturated ketones and a tandem enantioselective addition/diastereoselective epoxidation with dioxygen[J].J Am Chem Soc,2003,125(32):9544-9545.

[24]Jeon S J, Li H, Walsh P. A green chemistry approach to a more efficient asymmetric catalyst:Solvent-free and highly concentrated alkyl additions to ketones[J].J Am Chem Soc,2005,127(47):16416-16425.

[25]Berrisford D J, Bolm C, Sharpless K B. Ligand-accelerated catalysis[J].Angew Chem Int Ed,1995,34(10):1059-1070.

[26]Kitamura M, Okada S, Suga S,etal. Enantioselective addition of dialkylzincs to aldehydes promoted by chiral amino alcohols:Mechanism and nonlinear effect[J].J Am Chem Soc,1989,111(11):4028-4036.

[27]Knochel P, Rozema M J, Tucker C E,etal. The chemistry of polyfunctional organozinc and copper reagents[J].Pure Appl Chem,1992,64(3):361-370.

[28]Ishihara K, Hatan, M, Mizuno T. Commercially available neat organozincs as highly reactive reagents for catalytic enantioselective addition to ketones and aldehydes under solvent free conditions[J].Tetrahedron,2011,67(24):4417-4424.

[29]Bolm C, Hermanns N, Hildebrand J P,etal. Asymmetric,catalytic phenyl transfer to aldehydes:Enantioselective synthesis of diarylmethanols[J].Angew Chem Int Ed,2000,39(19):3465-3467.

[30]Schmidt F, Stemmler R T, Rudolph J,etal. Catalytic asymmetric approaches towards enantiomerically enriched diarylmethanols and diarylmethylamines[J].Chem Soc Rev,2006,35(5):454-470.

Application of Solvent-Free Method in Asymmetic Addition Reaction of Organozinc with Aldehyde or Ketone

YANG Cui-feng1,2,LIU Wen3*,LIN Shuang-zheng1,2,XU Ze-gang1,2,CHEN Tao1,2,WEI Tian-qi1,2,LI Bing-bo1,2

(1. State Key Laboratory of Fluorine & Nitrogen Chemicals, Xi’an 710065, China;2. Xi’an Modern Chemistry Research Institute, Xi’an 710065, China;3. College of Science, Xi’an University of Architecture and Technology, Xi’an 710065, China)

Abstract：Application of solvent-free method in asymmetric addition reaction of organozinc with aldehyde or ketone was reviewed with 30 references. Application in preparation of secondary or tertiary alcohol was introduced. Suggestions on future development of this method were proposed.

Keywords：solvent-free method; organozinc; aldehyde(ketone)asymmetric addition; application; review

收稿日期：2016-01-13

作者簡介：楊翠鳳(1983-),女,漢族,山東菏澤人,博士,主要從事手性藥物合成的研究。E-mail: ycf@mail.ustc.edu.cn通信聯(lián)系人： 劉文，講師， E-mail: wliu019@mail.ustc.edu.cn

中圖分類號：O621.3

文獻標志碼：A

DOI：10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.05.16021