程家鳳,鄭茜茜,王曉培,魯　雪

(安徽省淮南市東方醫(yī)院集團(tuán)總院血液內(nèi)科　232001)

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Ph陰性骨髓增殖性腫瘤的臨床分析研究

程家鳳,鄭茜茜,王曉培,魯雪

(安徽省淮南市東方醫(yī)院集團(tuán)總院血液內(nèi)科232001)

[摘要]目的加強(qiáng)對Ph陰性骨髓增殖性腫瘤(MPNs)的認(rèn)識，提高其診療水平。方法回顧性分析32例Ph陰性MPNs患者的臨床資料和相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查及治療結(jié)果。結(jié)果MPNs發(fā)病中位年齡為62.5歲，首發(fā)癥狀不典型、無特異，常見體征以肝脾腫大和血栓形成為主。真性紅細(xì)胞增多癥(PV)、原發(fā)性血小板增多癥(ET)和原發(fā)性骨髓纖維化(PMF)患者中JAK2V617F突變陽性率分別是86.7%、73.3%、50.0%，且發(fā)現(xiàn)JAK2V617F突變陽性PV患者的外周血白細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)均高于突變陰性者,JAK2V617F突變陽性ET患者的外周血白細(xì)胞和血紅蛋白含量均高于突變陰性者，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。13例JAK2V617F突變陽性患者治療后1年復(fù)查，6例干擾素治療者有1例突變基因轉(zhuǎn)陰，7例羥基脲口服者無突變基因轉(zhuǎn)陰，二者聯(lián)合治療的有5例，其中有2例突變基因轉(zhuǎn)陰。所有病例目前死亡2例，存活30例。并發(fā)癥主要為血栓形成及骨髓造血功能衰竭，無病例轉(zhuǎn)化為急性白血病。結(jié)論JAK2V617F突變基因的檢測對MPNs的診斷、分類及預(yù)后有直接影響。治療主要以控制骨髓過度增殖，使血細(xì)胞穩(wěn)定在安全范圍，預(yù)防和治療血栓，提高生活質(zhì)量為目的。

[關(guān)鍵詞]腫瘤；增殖性；骨髓；JAK2V617F

骨髓增殖腫瘤 (myeloproliferative neoplasms,MPNs)是一組造血干細(xì)胞的惡性克隆性疾病,其主要臨床特點(diǎn)是骨髓內(nèi)一系或多系髓細(xì)胞過度增殖，導(dǎo)致外周血中紅細(xì)胞、粒細(xì)胞、血小板數(shù)量增多，易出現(xiàn)多部位血栓或向急性白血病轉(zhuǎn)化的可能。本文主要對32例Ph陰性經(jīng)典MPNs的診治進(jìn)行回顧性分析，包括真性紅細(xì)胞增多癥(polycythemia vera,PV)、原發(fā)性血小板增多癥(essential thrombaythemia,ET)、原發(fā)性骨髓纖維化(primary myelofibrosis,PMF)，以此加強(qiáng)對MPNs的認(rèn)識，提高對MPNs的診療水平，現(xiàn)將分析結(jié)果報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料該組32例MPNs患者均為2010年6月至2014年6月在本院住院的患者，其中男19例，女13例，年齡 34～82歲，中位年齡 62.5歲。其中PV 15例、ET 15例、PMF 2例，診斷符合國內(nèi)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[1]。所有患者均進(jìn)行了血常規(guī)、骨髓形態(tài)學(xué)、骨髓病理、BCR/ABL融合基因、JAK2V617F突變基因、染色體及動脈血氧飽和度和腹部超聲等檢查。

1.2方法采用回顧性分析法，分析本組患者臨床資料和相關(guān)實(shí)驗(yàn)室結(jié)果。

2結(jié)果

2.1臨床表現(xiàn)本組首發(fā)癥狀分別為頭暈乏力，腹脹，顏面發(fā)紅，行走疼痛，胸悶，下肢腫脹及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀等，常見體征及并發(fā)癥見表1。

2.2實(shí)驗(yàn)室檢查筆者對32例患者均進(jìn)行JAK2V617F突變基因檢測，其中15例PV中13例為陽性，陽性率為86．7%；15例ET中 11例為陽性，陽性率為73.3%，2例PMF中1例為陽性，陽性率50.0%。對不同疾病類型MPNs患者外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)與JAK2V617F突變的關(guān)系進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)JAK2V617F突變陽性PV患者的外周血白細(xì)胞(WBC)和血小板(PLT)計(jì)數(shù)均高于突變陰性者(均P<0.05)，JAK2V617F突變陽性ET患者的外周血白細(xì)胞和血紅蛋白含量均高于突變陰性者(均P<0.05)，其余各參數(shù)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見表2。

表1　32例MPNs患者臨床常見癥狀體征及并發(fā)癥(n)

表2　MPNs患者不同疾病間外周血與JAK2V617F突變的比較

*：P<0.05，與同組陰性比較。

2.3治療方案所有病例診斷明確后按照年齡，既往血栓史，心血管危險(xiǎn)因素及JAK2V617F基因突變檢查結(jié)果進(jìn)行危險(xiǎn)度分層后確定治療方案。PV和ET患者治療方法包括間斷放血療法、羥基脲、高三尖杉酯堿化療、干擾素治療及口服阿司匹林 100 mg預(yù)防血栓等。根據(jù)危險(xiǎn)度分層，患者疾病種類及患者治療意愿選用單藥或聯(lián)合治療方案，并對可逆轉(zhuǎn)的心血管因素(高血壓，糖尿病，高血脂，吸煙，體質(zhì)量超標(biāo))進(jìn)行干預(yù)治療。療效判定依據(jù)國內(nèi)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[1]。少數(shù)患者出現(xiàn)出血傾向，立即停用抗凝藥物，給予止血治療。服用羥基脲或靜脈滴注高三尖杉酯堿主要不良反應(yīng)為口腔潰瘍、胃腸道反應(yīng)及骨髓抑制，出現(xiàn)WBC減少、PTL減低及輕度貧血，減量或停藥后可減輕和恢復(fù)。羥基脲口服出現(xiàn)嚴(yán)重消化道反應(yīng)予以停用。應(yīng)用干擾素患者主要不良反應(yīng)為發(fā)熱、乏力及關(guān)節(jié)痛等感冒樣癥狀，服用水楊酸制劑可以控制癥狀，部分患者應(yīng)用干擾素3～5 d后上述癥狀逐漸減輕，對于持續(xù)發(fā)熱不能耐受的予以停用。經(jīng)綜合治療，14例PV患者達(dá)到臨床緩解和好轉(zhuǎn)，13例ET患者達(dá)到緩解或進(jìn)步。2例PMF患者以激素、羥基脲、骨化三醇、沙利度胺等藥物治療，均取得明顯進(jìn)步。共有13例JAK2V617F陽性患者治療后1年復(fù)查，6例干擾素治療的患者有1例基因轉(zhuǎn)陰，7例羥基脲口服的患者無基因轉(zhuǎn)陰，二者聯(lián)合治療的有5例，其中有2例基因轉(zhuǎn)陰。

2.4病情轉(zhuǎn)歸32例患者隨訪死亡2例，死亡原因?yàn)槟X梗死1例，急性心肌梗死1例，存活30例。并發(fā)癥主要為血栓形成及骨髓造血功能衰竭，其中15例PV患者有3例新發(fā)血栓形成，15例ET患者有4例新發(fā)血栓形成，2例PMF患者有1例新發(fā)血栓形成，2例PMF患者均有明顯骨髓造血功能衰竭；血栓部位為下肢深靜脈3例，腦血管2例，肺血管1例，心血管1例，脾梗死1例。無病例轉(zhuǎn)化為急性白血病。

3討論

MPNs是一類克隆性造血干細(xì)胞疾病，以骨髓造血增殖失控為特征，常伴有外周血粒系、紅系、巨核系細(xì)胞數(shù)量不同程度增多，不伴有細(xì)胞成熟分化障礙。由于不同血細(xì)胞在機(jī)體的作用不同，相對含量不同，形成了多種多樣的臨床表現(xiàn)[2]。晚期可出現(xiàn)骨髓纖維化和轉(zhuǎn)化為急性白血病[3]。本組病例主要以典型Ph陰性MPNs為主，中、老年人發(fā)病率最高，中位年齡 62.5歲。首發(fā)癥狀不典型、無特異，以頭昏乏力為主，常見體征以肝脾腫大和血栓形成為主。外周血細(xì)胞在不同疾病之間差距較大，發(fā)現(xiàn)同一疾病患者血細(xì)胞在某一系或兩系在極端增生的同時(shí)，其他兩系或一系細(xì)胞受抑。

2005年JAK2V617F突變被發(fā)現(xiàn)存在于MPNs患者，其中PV，ET和PMF患者中該突變陽性率分別是95%，55%，65%[4]，該突變發(fā)生在造血干細(xì)胞/祖細(xì)胞，攜帶該突變的造血干細(xì)胞/祖細(xì)胞獲得生存優(yōu)勢而進(jìn)一步分化發(fā)育。各種其他突變?nèi)鏙AK2 exon 12，MPL,IZF1,TP53，TET2，ASXL1，IDH1/2和EZH2在發(fā)病機(jī)制中也發(fā)揮作用[5]。2013年，在JAK2和MPL陰性的ET和PML患者中檢測到CALR突變[6]，該突變可能涉及降低血栓形成的發(fā)生，向白血病的轉(zhuǎn)化及治療后的反應(yīng)。目前，各種基因突變在MPNs的發(fā)生，發(fā)展過程和治療選擇上的影響，正在進(jìn)一步驗(yàn)證中。筆者對32例患者的進(jìn)行JAK2V617F突變檢測，PV，ET和PMF患者中該突變陽性率分別是86.7%，73.3%，50.0%，與國內(nèi)外報(bào)道基本較一致[7-8]。筆者對不同疾病類型MPNs患者外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)與JAK2V617F突變的關(guān)系進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)JAK2V617F突變陽性PV患者的外周血WBC和PLT計(jì)數(shù)均高于突變陰性者(均P<0.05)，JAK2V617F突變陽性ET患者的外周血WBC和Hb含量均高于突變陰性者，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

MPNs治療主要以羥基脲和干擾素為主，其次有JAK2抑制劑及同種異體干細(xì)胞移植(allo-SCT)等，其中部分JAK2抑制劑在PMF治療中有明顯改善血細(xì)胞減少和脾腫大作用，目前正在臨床試驗(yàn)階段[9]。PV和ET的治療目標(biāo)為最小化進(jìn)展或最小化向白血病轉(zhuǎn)化，預(yù)防血栓形成和出血并發(fā)癥，PMF的主要目標(biāo)除了以上，還有改善血細(xì)胞減少及脾腫大，提高生活質(zhì)量。羥基脲和高三尖杉酯堿長期應(yīng)用，不能減少骨髓纖維化進(jìn)程，且有繼發(fā)性腫瘤的發(fā)生，轉(zhuǎn)化為白血病概率較高。干擾素可抑制紅系造血，抑制骨髓成纖維細(xì)胞和膠原纖維生成，故可抑制克隆性增生，延長或減少轉(zhuǎn)化急性白血病和骨髓纖維化發(fā)生，并可使JAK2V617F融合基因轉(zhuǎn)陰[10]。筆者對13例JAK2V617F陽性患者治療后1年復(fù)查，6例干擾素治療的患者有1例融合基因轉(zhuǎn)陰，7例羥基脲口服的患者無融合基因轉(zhuǎn)陰，二者聯(lián)合治療的5例患者中有2例轉(zhuǎn)陰，考慮單一方法治療緩解率低，緩解后維持時(shí)間短，聯(lián)合治療療效較好，JAK2V617F融合基因轉(zhuǎn)陰率較高，但因隨訪復(fù)查病例數(shù)較少，結(jié)果還需大樣本統(tǒng)計(jì)驗(yàn)證。在向急性白血病轉(zhuǎn)化方面，PMF發(fā)生最頻繁，其次是PV和ET,一旦發(fā)生急性髓系白血病轉(zhuǎn)化，中位生存期將明顯縮短[11]。引起向白血病轉(zhuǎn)化的因素與基因突變，治療方案及患者的耐受情況有關(guān)。梅麗娜等[12]報(bào)道134例 MPNs患者中12例發(fā)生白血病轉(zhuǎn)化,其中JAK2V617F陽性者發(fā)生白血病轉(zhuǎn)化8例。本研究的隨訪結(jié)果，無病例轉(zhuǎn)化為急性白血病，考慮與病例數(shù)較少和隨訪時(shí)間較短有關(guān)。

近年來通過多因素統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果顯示，高白細(xì)胞血癥，JAK2V617F陽性，年齡大于60歲為血栓事件發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因子[13]，特別對JAK2V617F陽性的老年患者尤為重要，應(yīng)密切隨訪。根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查，PV和ET發(fā)生血栓分別為7.6%～29.4%和11.2%～38.6%，而且研究表明動脈血栓比靜脈血栓常見[14]。本研究32例患者中新發(fā)血栓事件發(fā)生率為28.1%，與國內(nèi)外報(bào)道較一致[15]。多中心隨機(jī)研究顯示低危組推薦低劑量阿司匹林(<100 mg/d)聯(lián)合放血治療，高危組推薦細(xì)胞毒藥物聯(lián)合低劑量阿司匹林，細(xì)胞毒藥物包括羥基脲、干擾素、阿那格雷[16]。目前對于細(xì)胞毒藥物的抗血栓療效尚未完全明確，期待進(jìn)一步對照研究證實(shí)。

4小結(jié)

MPNs是一組以骨髓過度增殖引起的血細(xì)胞升高的疾病，JAK2V617F的檢測對MPNs的診斷、分類及預(yù)后有直接影響。治療主要為控制骨髓過度增殖，使血細(xì)胞穩(wěn)定在安全范圍，預(yù)防和治療血栓，減輕臨床癥狀，增加患者舒適度，提高生活質(zhì)量。其他融合基因的檢測及新型藥物(JAK2抑制劑)應(yīng)用在臨床能否改善臨床癥狀，影響預(yù)后，還需進(jìn)一步的多中心隨機(jī)對照研究來證實(shí)。

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doi:·經(jīng)驗(yàn)交流·10.3969/j.issn.1671-8348.2016.08.029

作者簡介：程家鳳(1972-)，學(xué)士，副主任醫(yī)師，主要從事血液病臨床診斷的研究。

[中圖分類號]R733.3

[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]B

[文章編號]1671-8348(2016)08-1089-03

(收稿日期：2015-09-08修回日期：2015-11-14)