馬秀瑞,張麗貞,張竹林,朱利軍,陳 潔
山西省心血管病醫(yī)院(太原 030024)
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補充輔酶Q10對瑞舒伐他汀所致肌病的影響
馬秀瑞,張麗貞,張竹林,朱利軍,陳潔
山西省心血管病醫(yī)院(太原 030024)
摘要:目的觀察瑞舒伐他汀對老年高脂血癥女性血中輔酶Q10水平的影響,分析外源性補充輔酶Q10能否減少瑞舒伐他汀所致肌病的發(fā)生。方法選擇老年高脂血癥女性病人240例,年齡≥65歲,隨機分為兩組,分別為單純瑞舒伐他汀治療組(A組)、瑞舒伐他汀聯(lián)合輔酶Q10治療組(B組)每組120例,治療時間為3個月,分別于治療前、治療后1個月、2個月、3個月應用修訂版面部表情疼痛量表評價肌痛情況,測定肌酸激酶(CK)及血清中輔酶Q10水平。結果老年高脂血癥女性病人服用瑞舒伐他汀1個月后血中輔酶Q10水平較服用前明顯降低(0.51 mg/L±0.03 mg/L vs 0.58 mg/L±0.02 mg/L,P<0.05);外源性給予補充輔酶Q10明顯高于服用瑞舒伐他汀的病人血中輔酶Q10水平(0.69 mg/L±0.04 mg/L vs 0.51 mg/L±0.03 mg/L),且瑞舒伐他汀聯(lián)合輔酶Q10治療組肌肉癥狀明顯輕于對照組。結論外源性補充輔酶Q10可使服用瑞舒伐他汀治療的老年高脂血癥女性病人明顯獲益。
關鍵詞:高脂血癥;肌?。蝗鹗娣ニ。焕夏?;女性;輔酶Q10
他汀類藥物是目前全世界廣泛使用的防治心腦血管疾病藥物,長期服用他汀可以降低冠狀動脈性心臟病、其他血管疾病、猝死的發(fā)生率,其機制主要是通過抑制羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶降低膽固醇水平,除此之外,還能通過抑制血管內皮的炎癥反應、穩(wěn)定粥樣斑塊、改善血管內皮功能等作用發(fā)揮抗動脈硬化效應,這些多重效應使他汀類藥物備受歡迎[1]。鑒于老齡化人群不斷增加,心腦血管疾病的發(fā)病率不斷攀升,他汀的使用將會不斷增加。已有研究表明老年人群服用他汀較年輕人能更有效的降低冠心病風險[2],心血管獲益更大。
隨著他汀的廣泛使用,其不良反應也日益增多,最常見的不良反應之一為他汀引起的肌病(包括肌痛、肌炎、橫紋肌溶解癥)[3]。老年人,尤其是身材瘦小的女性病人,由于其基因、脂肪分布、對疼痛的耐受性等特點,服用他汀時發(fā)生肌肉癥狀的風險更高[4]。但是目前關于老年女性服用他汀所致肌病的相關研究相對較少。他汀所致肌病的發(fā)生機制目前尚不完全清楚,大量學者認為他汀類藥物抑制甲羥戊酸的合成的同時使提供細胞合成的輔酶Q10生成減少,導致了肌病的發(fā)生[5]。輔酶Q10是一種醌環(huán)類化合物,在人體內隨著年齡增加而減少,而且老年女性較老年男性生理合成的輔酶Q10水平更低[6]。那么外源性補充輔酶Q10能否降低他汀導致肌病的發(fā)生,目前的研究結果尚存在爭議。瑞舒伐他汀為新一代的強效他汀類藥物,對于老年女性人群補充輔酶Q10能否減少瑞舒伐他汀相關肌病尚未見報道。
1資料與方法
1.1研究對象選擇老年高脂血癥需要他汀類藥物治療的女性病人240例,年齡≥65歲,高脂血癥診斷標準按照2007年發(fā)表的《中國成人血脂異常防治指南》[7]。并排除肝病、血清轉氨酶升高、肌病、甲狀腺疾病、腎病綜合征、嚴重糖尿病等病人。將病人隨機分為單純瑞舒伐他汀治療組(A組)、瑞舒伐他汀聯(lián)合輔酶Q10治療組(B組)。A組120例,每晚睡前服用瑞舒伐他汀10 mg;B組120例,每晚睡前服用瑞舒伐他汀10 mg同時服用輔酶Q10(商品名:能氣朗)每次30 mg,每日3次。兩組病人年齡、體重指數(shù)(BMI)、血脂、肌酸激酶(CK)水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),詳見表1。
表1 兩組一般資料比較
1.2輔酶Q10測定采用日本島津高效液相色譜儀LC-10A (紫外檢測器)檢測,分析柱用日本島津Shim-pack VP-ODS C18 250 mm/5 μm×4.6 mm/5 μm,取血漿樣本0.3 mL,加入1 mL正丙醇萃取,振蕩5 min,8 000 r/min離心10 min,上清液用0.45 μm膜過濾后進液相色譜進行分析。流動相為甲醇:異丙醇,體積比30∶70;流速1 mL/min;檢測波長275 nm;進樣量20 μL。
1.3血清CK測定按試劑盒說明書進行操作。取100 μL血清加于酶標板孔底部,37 ℃反應 120 min,棄去液體,甩干;每孔加檢測溶液A工作液100 μL,37℃反應60 min,棄去液體,甩干,洗板,每孔加檢測溶液B工作液100 μL,37 ℃反應60 min,棄去孔內液體,甩干,洗板;依序每孔加底物溶液 90 μL,37 ℃避光顯色,30 min后依序每孔加終止溶液 50 μL,終止反應;用酶聯(lián)儀在 450 nm 波長依序測量各孔的光密度(OD 值)。
1.4肌痛評分修訂版面部表情疼痛量表(Face Pain Scale Revised,F(xiàn)PS-R):包括一系列進行性痛苦的面部表情,受試者選擇代表其疼痛強度的面部表情,具有較好的信度與效度,有6個水平排列的面部表情,依次標有數(shù)字0、2、4、6、8、10(見圖1)。肌病診斷:各類文獻中,關于他汀類藥物所致肌病的定義并無統(tǒng)一描述。通常泛指應用他汀類藥物后發(fā)生的肌肉組織疾病,一般分為:肌痛,表現(xiàn)為肌肉疼痛或無力,不伴CK升高;肌炎,有肌肉癥狀,同時伴有CK輕中度增高;橫紋肌溶解,有肌肉癥狀并伴隨CK顯著升高,即超過正常值上限的10倍,其特征為常有褐色尿及肌紅蛋白尿,甚至引發(fā)急性腎衰竭,為肌病最嚴重的表現(xiàn)形式。
圖1 修訂版面部表情疼痛量表
2結果
2.1兩組血清中輔酶Q10水平比較老年高脂血癥女性服用瑞舒伐他汀1個月后,血清中輔酶Q10水平較服用前明顯降低(P<0.05),服用瑞舒伐他汀組1個月內有6例病人因肝功能異常谷丙轉氨酶(ALT)水平3倍于正常值而終止服用瑞舒伐他汀、退出研究。隨著瑞舒伐他汀治療時間延長,老年女性血清中輔酶Q10水平下降幅度較前明顯,呈時間依賴性,瑞舒伐他汀治療后3個月后血清中輔酶Q10水平降至0.46 mg/L±0.05 mg/L。詳見表2。
表2 兩組血清中輔酶Q10水平比較(±s) mg/L
2.2兩組肌病發(fā)生率比較瑞舒伐他汀聯(lián)合輔酶Q10組治療1個月有2例病人出現(xiàn)顯著肌痛,F(xiàn)PS-R評分分別為6分、8分,CK水平未見明顯升高,因肌痛明顯而停用瑞舒伐他汀,退出研究。瑞舒伐他汀組治療1個月有12例病人出現(xiàn)肌痛,有2例病人診斷為他汀相關肌炎,病人有顯著肌肉癥狀,伴有CK水平輕度升高,停用他汀后肌肉癥狀消失,CK水平降至正常;8例病人出現(xiàn)較明顯肌痛,F(xiàn)PS-R評分為4分~8分,遂停用他汀,退出研究;2例病人表現(xiàn)為輕度的乏力不適,F(xiàn)PS-R評分為2分,繼續(xù)服用瑞舒伐他汀10 mg,每日1次。瑞舒伐他汀聯(lián)合輔酶Q10組治療1個月后肌痛發(fā)生率為1.7%,明顯低于瑞舒伐他汀組,兩組比較差異有統(tǒng)計學意義,P<0.05。詳見表3。
表3 兩組治療后1月肌病發(fā)生率比較
3討論
老年女性冠心病的發(fā)病率與其年齡的增長呈指數(shù)關系,冠心病的患病率和病死率較同年齡段的男性增高,且冠狀動脈病變更彌漫、程度更嚴重[8]。服用他汀類藥物能明顯降低心腦血管病的發(fā)病率與病死率,尤其對老年病人效果更為顯著,但臨床老年病人使用他汀類藥物治療后出現(xiàn)肌肉癥狀的發(fā)生率明顯升高[9]。本研究通過檢測服用瑞舒伐他汀的老年女性病人血清輔酶Q10水平,明確其顯著降低,外源性補充輔酶Q10可明顯降低瑞舒伐他汀所致肌痛的發(fā)生。
他汀類藥物是膽固醇合成酶中的限速酶(羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶)抑制劑,可抑制肝臟膽固醇的合成,除有降低膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇作用外,是目前公認的唯一具有抗動脈硬化作用的藥物。循證醫(yī)學表明,他汀類藥物可顯著降低心腦血管事件的發(fā)生率和死亡率。但隨著他汀類藥物應用越來越廣,他汀類藥物引起的不良反應日益增多,尤其他汀所致肌病的發(fā)生限制他汀類藥物的使用。老年女性病人,由于其基因、脂肪分布、對疼痛的耐受性等特點,服用他汀時發(fā)生肌病的風險更高。他汀所致肌病的發(fā)生機制目前尚不完全明確,大量學者認為,肌病的發(fā)生可能部分與他汀類藥物抑制內源性輔酶Q10的合成有關[10]。
輔酶Q10是生物體內廣泛存在的脂溶性醌類化合物,1957年由英國Morton教授等首次從牛心肌中分離得到,在人體內分布很廣,心臟、肝臟、腎臟和胰腺中含量較高。輔酶Q10在體內呼吸鏈中質子移位及電子傳遞中起重要作用,它是細胞呼吸和細胞代謝的激活劑,具有促進氧化磷酸化反應和保護生物膜結構完整性的功能,在線粒體能量合成中具有重要作用并具有抗氧化、清除自由基、修復損傷神經元、提高機體免疫力等功效[5]。在膽固醇的生物合成中,他汀類藥物在抑制膽固醇合成限速酶3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶的同時,也阻斷了輔酶Q10合成的中間產物焦磷酸法尼酯的產生,從而降低人體自主循環(huán)中的輔酶Q10水平[11]。輔酶Q10由機體自身合成,在20歲時達到峰值;之后隨年齡增長而減少,至50歲時,含量只有20歲時的75%,80歲時只相當于20歲時的50%。本研究通過測定服用瑞舒伐他汀前后老年女性血中輔酶Q10水平,明確了老年女性服用瑞舒伐他汀1個月后,血清中輔酶Q10水平較服用前明顯降低,隨著瑞舒伐他汀服用時間延長,輔酶Q10水平降低越明顯,且補充外源性補充輔酶Q10后,可使服用瑞舒伐他汀的老年女性病人血中輔酶Q10水平增加。
本研究選擇老年女性病人作為研究對象,目前我國老年人群文化層次普遍偏低,由于認知與文化程度相關,為了避免認知對疼痛評估的影響,本研究中運用了修訂版面部表情疼痛量表[11]作為老年女性疼痛強度的評估量表,明確了瑞舒伐他汀聯(lián)合輔酶Q10治療后病人肌痛評分明顯低于單獨服用瑞舒伐他汀的病人,且聯(lián)合輔酶Q10后肌痛發(fā)生率明顯降低。
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(本文編輯薛妮)
基金項目:山西省科技攻關計劃項目(No.20120313018-11)
通訊作者:張麗貞,E-mail:1234maer@163.com
中圖分類號:R587.1R289.5
文獻標識碼:B
doi:10.3969/j.issn.1672-1349.2016.08.034
文章編號:1672-1349(2016)08-0896-03
(收稿日期:2015-07-09)