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104例鼻腔鼻竇腺樣囊性癌臨床分析

2016-06-17 08:43:38宋新貌張海燕鄒麗芬王勝資
中國癌癥雜志 2016年3期

朱 奕,宋新貌,燕 麗,張海燕,鄒麗芬,王勝資

復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院放療科,上海 200031

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104例鼻腔鼻竇腺樣囊性癌臨床分析

朱 奕,宋新貌,燕 麗,張海燕,鄒麗芬,王勝資

復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院放療科,上海 200031

[摘要]背景與目的:腺樣囊性癌是一種來自于涎腺組織的少見腫瘤,占所有頭頸部惡性腫瘤的1%~2%。鼻腔鼻竇腺樣囊性癌的發(fā)病率較低,且生長緩慢,較少淋巴轉(zhuǎn)移,但是容易侵犯臨近組織和沿著神經(jīng)浸潤生長,后期有較高的復(fù)發(fā)率和遠處轉(zhuǎn)移率,往往預(yù)后不佳。該研究總結(jié)鼻腔鼻竇腺樣囊性癌的臨床及病理特點,并對其預(yù)后和影響因素進行分析。方法:該研究為一項單中心、回顧性的研究,分析了104例2000 年9月—2012年11月間在復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院接受過放療的鼻腔鼻竇腺樣囊性癌患者,中位隨訪時間5.1年。使用Kaplan-Meier、log-rank檢驗和COX比例風(fēng)險模型進行生存相關(guān)的數(shù)據(jù)分析。結(jié)果:患者平均年齡(54.5±11.5)歲,男女各占50%。鼻腔為最常見的原發(fā)部位(63.5%),其次為上頜竇(29.8%),臨床分期以Ⅲ~Ⅳ期為主(76.0%),手術(shù)切緣陽性者為56.7%,出現(xiàn)神經(jīng)浸潤者為34.6%。術(shù)后放療的患者占67.3%,術(shù)前放療占27.9%,僅4.8%的患者采用了單純放療,其中29.8%的患者在手術(shù)和放療基礎(chǔ)上聯(lián)合了化療。采用CRT放療者為81.7%,采用IMRT放療者為18.3%。最終18例出現(xiàn)復(fù)發(fā),28例出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移,肺部為最常見的轉(zhuǎn)移部位,神經(jīng)浸潤是影響復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的獨立危險因素(P=0.0002)。患者的5年和10年總生存率(overall survival,OS)分別為77.0% (95%CI:68.7%~85.3%)和67.8%(95%CI:57.8%~77.9%);5年和10年的無瘤生存率(disease-free survival,DFS)分別為57.8%(95%CI:48.0%~67.7%)和56.4%(95%CI:46.3%~66.4%)。復(fù)發(fā)或遠處轉(zhuǎn)移是顯著影響OS的危險因素(未校正HR=60.1,95%CI:8.15~443.1,P<0.0001),神經(jīng)浸潤陽性是顯著影響DFS的危險因素(未校正HR=2.99,95%CI:1.642~5.445,P=0.0002)。原發(fā)部位、臨床分期、手術(shù)切緣是否陽性及放療方式對預(yù)后無明顯影響。結(jié)論:神經(jīng)浸潤、復(fù)發(fā)或遠處轉(zhuǎn)移可能是影響鼻腔鼻竇腺樣囊性癌預(yù)后的重要因素。

[關(guān)鍵詞]鼻腔鼻竇;腺樣囊性癌;臨床病理特點;預(yù)后

Correspondence to: WANG Shengzi E-mail: shengziwang@fudan.edu.cn

腺樣囊性癌(adenoid cystic carcinoma,ACC)是一種來自于涎腺組織的少見腫瘤,占所有頭頸部惡性腫瘤的1%~2%[1]。以往的研究顯示,該腫瘤生長緩慢,但是容易出現(xiàn)神經(jīng)浸潤。頭頸部腺樣囊性癌可以發(fā)生于舌部、鼻竇、腭部、鼻咽及淚腺等部位的小涎腺。鼻腔鼻竇腺樣囊性癌的患者常常因為癥狀不明顯而被認為是鼻竇炎癥或感染性疾?。?],直到軟組織受累或骨質(zhì)破壞,甚至顱神經(jīng)受累后才會被發(fā)現(xiàn)并就診。由于鼻腔鼻竇腺樣囊性癌的發(fā)病率較低,以往研究均以回顧性的病例分析為主,且以往的國內(nèi)外研究病例數(shù)較少,所以了解影響預(yù)后的因素對改善疾病轉(zhuǎn)歸有切實的臨床意義。本研究回顧性分析了鼻腔鼻竇腺樣囊性癌患者的臨床及病理資料,探討該疾病的臨床特點以及預(yù)后因素,為臨床治療提供參考。

1 資料和方法

1.1研究設(shè)計

該研究為一項單中心回顧性研究,分析了104例在2000年9月—2012年11月于復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院放療科接受過放療的鼻腔鼻竇腺樣囊性癌患者的臨床病理資料。患者中位隨訪時間為5.1年。所有患者在研究入組時均無遠處轉(zhuǎn)移,排除既往有其他惡性腫瘤史及合并其他惡性腫瘤病史的患者。通過門診隨訪、電話、信訪的方式獲得隨訪資料。治療后第1年每1~2個月隨訪1次,治療后第2年每3個月隨訪1次,之后每6個月隨訪1次,直至死亡、失訪或至2015年6月30日。隨訪資料包括疾病狀態(tài)(復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移)及生存狀態(tài)(總體生存、無瘤生存)以及相關(guān)治療不良反應(yīng)情況。其中總體生存定義為:自放療開始至任何原因引起死亡的時間或至最后一次隨訪的時間。無瘤生存定義為:自放療開始至首次出現(xiàn)復(fù)發(fā)或遠處轉(zhuǎn)移、任何原因的死亡、或最后一次隨訪的時間。根據(jù)病理診斷報告了解手術(shù)切緣情況以及是否有神經(jīng)浸潤。

1.2治療方法

104例患者包括術(shù)后放療、術(shù)前放療以及單純放療和術(shù)后放化療4種治療方式。手術(shù)治療的策略是盡可能完整地切除原發(fā)性腫瘤組織,之后根據(jù)病理切緣情況以及神經(jīng)浸潤與否和術(shù)前分期決定是否給予術(shù)后放療,術(shù)前放療的主要目的是降低腫瘤分期以及縮小腫瘤范圍,利于手術(shù)治療。術(shù)前、術(shù)后以及單純放療者采用直線加速器外照射,照射野的設(shè)計根據(jù)腫瘤分期及浸潤范圍而定。85例患者采用常規(guī)放療技術(shù),包括鼻前野加雙側(cè)或單側(cè)耳前野;19例患者采用了調(diào)強放療技術(shù),根據(jù)原發(fā)灶及分期情況給予GTV及CTV。31例患者采用了聯(lián)合化療的治療方式,應(yīng)用順鉑、氟尿嘧啶、長春新堿等藥物。局部復(fù)發(fā)根據(jù)第1次治療后時間長短進行評估。如果間隔時間少于6個月,患者會被認為是當(dāng)前疾病的進展而非局部復(fù)發(fā)。

1.3統(tǒng)計學(xué)處理

應(yīng)用R 3.1.2軟件進行統(tǒng)計分析,基線資料不同因素間的比較采用Chi-square test,總生存率(overall survival,OS)和無瘤生存率(disease-free survival,DFS)分析采用Kaplan-Meier法,預(yù)后因素分析采用log-rank檢驗,生存危險度分析采用Cox比例危險度模型分析,多因素危險因子分析采用Logistic回歸分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1基線資料及臨床病理特點

觀察患者共104例,平均年齡(54.5±11.5)歲;男性52例,女性52例,男女比例1∶1。鼻腔為最常見的原發(fā)部位,共66例(63.5%),其次為上頜竇31例(29.8%)、篩竇4例(3.8%)、蝶竇2 例(1.9%)、額竇1例(1.0%)。臨床分期以Ⅲ~Ⅳ期為主,共79例(76.0%),手術(shù)切緣陽性者共59例(56.7%),出現(xiàn)神經(jīng)浸潤者共36例(34.6%,表1)。

2.2治療方式及不良反應(yīng)

全部病例均接受過放射治療,其中術(shù)前放療29例(27.9%),術(shù)后放療70例(67.3%),僅有5 例(4.8%)行單純放療而沒有進行手術(shù)。其中31例患者(29.8%)在手術(shù)和放療基礎(chǔ)上聯(lián)合了化療。放療的平均劑量為(63.8±3.9)Gy,中位劑量為64.0 Gy。放療持續(xù)時間為(1.8±0.4)個月,中位時間為2.0個月。其中適形放療(conformal radiotherapy,CRT)85例(81.7%),調(diào)強適形放療(intensity-modulated radiation therapy,IMRT)19 例(18.3%,表2)。

與放療相關(guān)的主要不良反應(yīng)包括:口干、視路損傷、聽力下降、張口困難以及眩暈等。其總發(fā)生率分別為73.1%、63.5%、9.6%、10.6%和6.7%。除眩暈外,其他不良反應(yīng)調(diào)強放療組較常規(guī)放療組發(fā)生率均有所下降,分別為口干(63.2% vs 75.3%)、視路損傷(52.6% vs 65.9%)、聽力下降(0% vs 11.8%)、張口困難(10.5% vs 10.6%)和眩暈(15.8% vs 4.7%)。

表 1 基線資料及臨床病理特點Tab. 1 Clinicopathological parameters in patients with adenoid cystic carcinoma

表 2 治療方式和隨訪情況Tab. 2 Treatment and follow-up in patients with adenoid cystic carcinoma

2.3復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移情況

隨訪的中位時間為5.1年。共有43例患者(41.3%)出現(xiàn)了復(fù)發(fā)或遠處轉(zhuǎn)移的不良事件,其中復(fù)發(fā)18例,遠處轉(zhuǎn)移28例。肺為最常見的轉(zhuǎn)移部位,共21例(75.0%),其次依次為肝臟4例(14.3%)、骨2例(7.1%)、腦1例(3.6%)。轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)的患者中,年齡小于65歲的患者有36例(83.7%);男性23例(53.5%);原發(fā)腫瘤位置中鼻腔25例(58.1%)、上頜竇13例(30.2%)居多;臨床分期Ⅳ期(53.5%)居多(表3)。通過Logistic回歸分析,納入年齡、性別、臨床分期、化療與否、放療類型、手術(shù)和放療、腫瘤原發(fā)位點、手術(shù)切緣、神經(jīng)浸潤等多個因素。結(jié)果發(fā)現(xiàn),只有神經(jīng)浸潤是轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)的獨立預(yù)測因子(OR=8.751,95%CI:2.734~27.916,P=0.0002,表4)。

2.4生存分析

患者1、3、5和10年OS分別為100%、84.6%、77.0%和67.8%。放療方式(術(shù)前或術(shù)后,CRT或IMRT)、化療與否、臨床分期、原發(fā)位點、手術(shù)切緣陽性,以及神經(jīng)浸潤等各種不同因素對OS的影響都沒有顯著差別(P>0.05,表5,圖1)。

表 3 轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)Tab. 3 Relapse and metastasis in patients with adenoid cystic carcinoma

1、3、5和10年DFS分別為96.2%、69.2%、57.8%和56.4%。放療方式(術(shù)前或術(shù)后,CRT 或IMRT)、化療與否、臨床分期、原發(fā)位點、手術(shù)切緣陽性等各種不同因素對DFS的影響都沒有顯著差別(P>0.05)。但是神經(jīng)侵潤與否對DFS的影響存在顯著性差異(未校正 HR=2.99,95%CI:1.642~5.445,P=0.000 2,表5,圖2)。

轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)對OS的影響: 3、5和10年OS分別為65.1%、44.8%和30.7%。log-rank檢驗顯示轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)影響OS(P<0.000 1)。Cox比例危險度模型分析:未校正HR=60.1(95%CI:8.15~443.1,表6)。肺轉(zhuǎn)移對OS的影響:3、5和10年OS分別為90.5%、76.2%和48.5%(表7)。

表 4 轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)的相關(guān)危險因素Logistic 回歸分析Tab. 4 Logistic regression of risk factors related to relapse or metastasis rate

表 5 患者的OS和DFS分析Tab. 5 OS and DFS analysis in patients with adenoid cystic carcinoma

圖 1 放療開始后生存OS分析Tab. 1 OS analysis since radiotherapy

圖 2 DFS分析Tab. 2 DFS analysis

表 6 轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)對OS的影響Tab. 6 The influence of relapse or metastasis for overall survival

表 7 肺轉(zhuǎn)移對于OS的影響Tab. 7 The influence of lung metastasis for overall survival

3 討 論

鼻腔鼻竇腺樣囊性癌最早的文獻報道見于1962年[3]。由于該疾病的少見性,迄今為止,仍然沒有關(guān)于該疾病臨床特征和預(yù)后因素的專業(yè)指南或共識。在2012年Cancer雜志上一篇文獻報道了美國癌癥注冊研究結(jié)果,該研究登記了3 026例頭頸部腺樣囊性癌病例,94.89%的腺樣囊性癌是起源于大涎腺和口腔,只有4.56%的腺樣囊性癌是起源于口咽和鼻咽部,而鼻腔鼻竇部的腺樣囊性癌則是最少見的,同時也被認為是惡性程度最高的[4]。鼻腔鼻竇腺樣囊性癌盡管生長緩慢,較少出現(xiàn)淋巴轉(zhuǎn)移,但是容易侵犯臨近組織并沿著神經(jīng)浸潤生長,后期有較高的復(fù)發(fā)率和遠處轉(zhuǎn)移率,往往提示預(yù)后不佳。

腺樣囊性癌可以出現(xiàn)在舌部、鼻竇、鼻咽和腭部等多個部位,約有40%的腺樣囊性癌可以產(chǎn)生轉(zhuǎn)移。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)非常少見,有研究報道只有3.3%的比例[6]。遠處轉(zhuǎn)移的危險因素包括神經(jīng)浸潤、年齡、T分期、腫瘤分級、淋巴血管浸潤、手術(shù)切緣陽性以及腫瘤的組織學(xué)類型,腫瘤直徑大于3 cm,局部的淋巴結(jié)受累。最常見的轉(zhuǎn)移部位是肺,其次是骨、肝、皮膚和乳腺,大腦很少受累[5]。有文獻報道,鼻腔鼻竇腺樣囊性癌的遠處轉(zhuǎn)移是影響DFS的顯著危險因素(P=0.029)[6]。從臨床病理學(xué)的角度,盡管在腺樣囊性癌中存在CD117的高表達,CD117在胃腸間質(zhì)腫瘤的研究中表現(xiàn)出與腫瘤生物學(xué)行為危險性相關(guān),但是目前還沒有證實CD117與預(yù)后直接相關(guān)[7]。

本研究中位隨訪時間為5.1年,104例患者中有30例(28.8%)死亡,轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)的患者有43例(41.3%)。3、5和10年的OS分別為84.6%、77.0%和67.8%。這與既往報道相符[8-9]。發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的28例患者中有21例(75%)患者是轉(zhuǎn)移到肺部,可見肺部是常見的轉(zhuǎn)移部位。生存分析發(fā)現(xiàn),肺轉(zhuǎn)移患者3年和5年OS和總?cè)巳翰町惒淮?,?0年生存率則下降至48.5%。這說明肺轉(zhuǎn)移灶發(fā)展緩慢,患者能帶瘤生存多年,但遠期預(yù)后仍較差,這與Sung等[10]的報道相似。雖國內(nèi)研究鮮有報道肺轉(zhuǎn)移患者的具體生存率,但臨床經(jīng)驗一致發(fā)現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移患者能生存多年,與本研究結(jié)果相符[11-12]。

手術(shù)一直被認為是鼻腔鼻竇腺樣囊性癌的主要治療方式,但是由于鼻腔鼻竇腺樣囊性癌的范圍常常侵犯顱底和頜面深處,加上該腫瘤的高侵襲性和沿著神經(jīng)浸潤生長的習(xí)性,手術(shù)往往難以清除干凈。術(shù)后病理切緣陽性率較高。本研究中切緣陽性的患者達到59例(56.7%),神經(jīng)浸潤陽性的病例有36例(34.6%)。手術(shù)切緣陽性的患者以臨床分期Ⅲ~Ⅳ為主。但是生存分析發(fā)現(xiàn),手術(shù)切緣陽性對患者的OS和DFS均沒有影響,這可能與病例數(shù)量有限相關(guān),此外回顧性分析的數(shù)據(jù)可能會有一定的偏差相關(guān)。神經(jīng)浸潤對OS的影響差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.077),但是對DFS具有顯著性影響(P=0.000 2)。本研究Logistic 回歸分析也發(fā)現(xiàn),神經(jīng)浸潤陽性是轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)的獨立危險因素,轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)患者往往提示預(yù)后不佳。

過去研究者認為,腺樣囊性癌是對放療不敏感的腫瘤,所以不主張放療,但是近年來有臨床研究顯示,術(shù)后放療會獲得較好的臨床結(jié)果。一項回顧性研究顯示[13],手術(shù)后放療(大于59 Gy)顯著改善了局部控制(P=0.025)和DFS(P=0.001)。2012年一項120例頭頸部腺樣囊性癌患者的回顧性研究結(jié)果顯示[14],患者10 年OS:單純放療為37%;手術(shù)+放療為57%。2009年張芹等[15]報道,在鼻腔鼻竇腺樣囊性癌患者中治療方式與生存率相關(guān),綜合治療優(yōu)于單純治療,報告中認為手術(shù)+放療優(yōu)于單純放療或單純手術(shù)治療,兩兩比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2值分別為8.105、3.364,P值分別為0.004、0.047)。Garden等[16]認為,對于術(shù)后放療患者,特別是術(shù)后切緣陽性的病例,術(shù)后放療劑量應(yīng)至少達到60 Gy,而多處切緣陽性或周圍軟組織受侵時,劑量需達到66 Gy。本研究中沒有單純手術(shù)組的患者,而單純放療的患者僅5例,數(shù)據(jù)不足以分析聯(lián)合治療(手術(shù)+放療)與單純手術(shù)或單純放療的差異。此外,本研究生存分析發(fā)現(xiàn),不同的放療方式(術(shù)前或術(shù)后,CRT 或IMRT)對生存率(包括OS和DFS)都沒有產(chǎn)生顯著的影響(P>0.05),有待前瞻性研究的進一步分析。盡管目前放療對鼻腔鼻竇腺樣囊性癌的臨床效果還存在爭議,也沒有明確的指南或共識對放療給出明確的建議,但是一般的臨床經(jīng)驗仍然遵循手術(shù)后放療的傳統(tǒng),主要是根據(jù)術(shù)前分期及術(shù)后病理情況給予術(shù)后放療。未來需要有更多的研究去關(guān)注鼻腔鼻竇腺樣囊性癌綜合治療的問題。

總之,本研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)浸潤、復(fù)發(fā)或遠處轉(zhuǎn)移可能是影響鼻腔鼻竇腺樣囊性癌預(yù)后的重要因素,這對改善鼻腔鼻竇腺樣囊性癌預(yù)后可能有積極的臨床意義,需要更大樣本的前瞻性對照研究進一步證實。

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Clinical analysis of 104 cases of adenoid cystic carcinoma of nasal cavity and paranasal sinuses

ZHU Yi, SONG Xinmao, YAN Li, ZHANG Haiyan, ZOU Lifen, WANG Shengzi (Department of Radiation Oncology, Shanghai Eye and ENT Hospital, Fudan University, Shanghai 200031, China)

[Key words]Nasal cavity and paranasal sinuses; Adenoid cystic carcinoma; Clinical and pathological features; Prognosis

[Abstract]Background and purpose: Adenoid cystic carcinoma is a rare tumor from salivary gland tissues; the incidence is about 1% to 2% of all head and neck malignant tumors. The incidence of adenoid cystic carcinoma of nasal sinuses is lower. Its characteristics include slow growth, less lymph node metastasis, easy to tissue invasion and growing along the nerves. It has high rate of recurrence and distant metastasis. Patients with the disease always have poor prognosis. This study aimed to investigate the prognosis and its impacting factors in Chinese patients with adenoid cystic carcinoma of nasal cavity and paranasal sinuses. Methods: This was a single center, prospective, observational study in Chinese patients with adenoid cystic carcinoma of nasal cavity and paranasal sinuses. Total 104 patients who received radiotherapy during the period between Sep. 2000 and Nov. 2012 were included and followed up for median 5.1 years. Kaplan-Meier, log-rank test, and COX proportional hazards model were used for survival-related analysis. Results: Mean age of patients was (54.5±11.5) years with equal numbers of males and females. The most common primary site was nasal cavity (63.5%) followed by maxillary sinus (29.8%). 76.0% of patients were at clinical stages Ⅲ-Ⅳ, 56.7% of patients with positive surgical margin and 34.6% of patients with positive nerve invasion. In terms of treatment regimens, 67.3% of patients received postoperative radiotherapy, 27.9% received preoperative radiotherapy, only 4.8% received pure radiotherapy, and 29.8% received chemotherapy combined with surgery and radiotherapy.Conformal radiation therapy (CRT) was the most common radiotherapy which was used in 81.7% of patients, followed by intensity-modulated radiation therapy (IMRT) which was used in 18.3% of patients. Finally, 18 patients had recurrence and 28 patients had distant metastasis. The most common metastatic site was lung, and nerve invasion was the independent risk factor for recurrence or metastasis (P=0.000 2). The overall survival rates of 5 and 10 years were 77% (95%CI: 68.7%-85.3%) and 67.8% (95%CI: 57.8%-77.9%), respectively. The disease-free survival rates of 5 years and 10 years were 57.8% (95%CI: 48.0%-67.7%) and 56.4% (95%CI: 46.3%-66.4%), respectively. Recurrence or distant metastasis was critical risk factor for overall survival (HR=60.1, 95%CI: 8.15-443.1, P<0.0001). Positive nerve invasion was a significant factor for disease-free survival (HR=2.99, 95%CI: 1.642-5.445, P=0.0002). The primary sites, clinical stage, status of surgical margin, or radiotherapy methods had no impact on the prognosis of patients with adenoid cystic carcinoma of nasal cavity and paranasal sinuses. Conclusion: Positive nerve invasion, recurrence or distant metastasis may be important factors affecting the prognosis of Chinese patients with adenoid cystic carcinoma of nasal cavity and nasal sinuses.

DOI:10.3969/j.issn.1007-3969.2016.03.011

中圖分類號:R739.62

文獻標志碼:A

文章編號:1007-3639(2016)03-0268-08

通信作者:王勝資 E-mail:shengziwang@fudan.edu.cn

收稿日期:(2015-12-07 修回日期:2016-02-06)

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