張忠偉，申麗華，傅鳳鳴，王朋妹，朱 彪

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院麻醉科重癥監(jiān)護室，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

?

降鈣素原在化療致粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱患者中的臨床意義

張忠偉，申麗華，傅鳳鳴，王朋妹，朱 彪

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院麻醉科重癥監(jiān)護室，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

［摘要］背景與目的：以往研究顯示血清降鈣素原可用于發(fā)熱性疾病的診斷及其嚴(yán)重程度的評估。該研究旨在探討血清降鈣素原在化療致粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱患者中的臨床意義。方法：回顧性分析2012年1月—2014年12月以化療致粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱收入復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院ICU治療的147例患者的臨床資料。根據(jù)患者臨床癥狀、體征、病原生物學(xué)特征確定患者有無感染，進(jìn)而分為感染組及發(fā)熱原因不詳組。根據(jù)患者感染嚴(yán)重程度又將感染組分為膿毒癥組、嚴(yán)重膿毒癥組及膿毒性休克組，分析比較各組血清降鈣素原的變化。結(jié)果：降鈣素原大于0.935 ng/mL為臨界值診斷粒細(xì)胞減少伴感染患者的敏感度為90.5%，特異度為90.0%，曲線下面積為0.905。感染組與發(fā)熱原因不詳組比較，降鈣素原顯著增高［1.805(1.268~2.523) ng/mL vs 0.555(0.398~0.818) ng/mL，P<0.001］。亞組分析表明，嚴(yán)重膿毒癥組與膿毒癥組比較，血清降鈣素原水平明顯增高［13.885(7.600~17.961) ng/mL vs 1.805(1.268-2.563) ng/mL，P<0.001］；膿毒性休克組血清降鈣素原水平顯著高于嚴(yán)重膿毒癥組［23.800(20.050~30.478) ng/mL vs 13.885(4.955~19.133) ng/mL，P<0.001］。結(jié)論：血清降鈣素原檢測可用于粒細(xì)胞減少伴感染患者的診斷及感染嚴(yán)重程度的判斷。

［關(guān)鍵詞］降鈣素原；粒細(xì)胞減少；腫瘤化療；發(fā)熱

Correspondence to: SHEN Lihua E-mail: owen1002@126.com

化療引起的粒細(xì)胞減少并發(fā)熱是腫瘤治療中的一個潛在的致命性并發(fā)癥［1］。粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱的發(fā)生會顯著延長患者的住院時間，抗菌藥物使用以及降低化療藥物劑量的需求或推遲化療，這些均被認(rèn)為與腫瘤不良預(yù)后相關(guān)［2］。對臨床醫(yī)生而言，早期識別粒細(xì)胞減少性發(fā)熱，特別是危及生命的感染（嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休克），仍然是一個嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)［2］。

降鈣素原是血清降鈣素的前體物質(zhì)，由116個氨基酸糖蛋白組成［3］。健康成人的降鈣素原質(zhì)量濃度小于0.1 ng/mL，嚴(yán)重全身感染者血降鈣素原在24 h 內(nèi)可升高達(dá)1 000倍［4］。在健康受試者體內(nèi)注射一定量內(nèi)毒素，注射后3～4 h 降鈣素原水平迅速升高，6～8 h達(dá)平臺期并持續(xù)24 h以上［5］。LPS是誘導(dǎo)降鈣素原釋放入血的強力炎癥因子，并且它的釋放與降鈣素?zé)o關(guān)，其升高程度不僅依賴于引起炎癥的病原體還顯示炎癥反應(yīng)程度［5］。體外研究實驗顯示，LPS刺激后的外周血單核細(xì)胞存在降鈣素原 mRNA的表達(dá)和蛋白翻譯，并且它的表達(dá)受到LPS和其他促炎因子TNF-a、IL-1b、IL-2和IL-6的調(diào)節(jié)，提示LPS可能直接促進(jìn)降鈣素原 mRNA 的表達(dá)和蛋白翻譯［6］。降鈣素原雖然是一種受多種細(xì)菌毒素以及炎性因子調(diào)節(jié)的多肽物質(zhì)，但其較為穩(wěn)定，不受外周血白細(xì)胞的影響［5，7-8 ］。近年來，國內(nèi)外大量的臨床研究證實，降鈣素原在診斷嚴(yán)重膿毒癥、膿毒性休克及其預(yù)后方面有良好的價值［9-11］。因此，本研究以147例粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱患者為研究對象，探討血清降鈣素原檢測可否用于粒細(xì)胞減少伴感染患者的診斷及感染嚴(yán)重程度的判斷。

1　資料和方法

1.1臨床資料

收集2012年1月—2014年12月因化療致粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱入住復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院麻醉科重癥監(jiān)護室治療的147例患者的臨床資料，剔除年齡小于18歲，獲得性免疫缺陷綜合征等患者。

1.2方法

1.2.1粒細(xì)胞減少并發(fā)熱的診斷標(biāo)準(zhǔn)

中性粒細(xì)胞減少是指中性粒細(xì)胞數(shù)目小于0.5×109個/L或者中性粒細(xì)胞數(shù)目小于1.0×109個/L同時預(yù)計會降低至0.5×109個/L以下。發(fā)熱是指單次口腔溫度大于等于38.3 ℃或者體溫大于38.0 ℃長達(dá)1 h［12］。

1.2.2膿毒癥、嚴(yán)重膿毒癥及膿毒性休克的定義

膿毒癥是指明確或可疑的感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征；嚴(yán)重膿毒癥是指膿毒癥伴由其導(dǎo)致的器官功能障礙和（或）組織灌注不足；膿毒性休克是指膿毒癥伴其所致的低血壓，雖經(jīng)液體治療仍無法逆轉(zhuǎn)［13］。

1.2.3降鈣素原檢測

患者于發(fā)熱后6 h內(nèi)（D0）及治療第5天（D5）抽取外周靜脈血測定降鈣素原濃度。采用德國羅氏診斷有限公司電化學(xué)發(fā)光全自動免疫分析儀測定降鈣素原濃度，機器型號：cobas e411。正常范圍為0.0～0.5 ng/mL。

1.3統(tǒng)計學(xué)處理

數(shù)據(jù)采用SPSS 16.0軟件進(jìn)行分析。計量資料采用均數(shù)與四分位數(shù)法表示，計數(shù)資料采用率來表示。ROC曲線被用來評估降鈣素原診斷中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱的準(zhǔn)確性。表1中分析比較組間差異，計量資料采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，Wilcoxon秩和檢驗被用來分析D0、D5血清降鈣素原的變化水平。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié) 果

2.1兩組患者一般情況及實驗室檢查比較

147例患者中非感染組63例，感染組84例。非霍奇金淋巴瘤48例，霍奇金淋巴瘤18例，肺癌26例，腸癌22例，胃癌18例，乳腺癌15例。單因素分析比較組間差異，兩組患者年齡，性別比，體重指數(shù)，原發(fā)疾病種類，入組時白細(xì)胞、血小板和各項肝腎功能指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，表1）。

2.2血清降鈣素原在感染性發(fā)熱組與發(fā)熱原因不明組組間比較

感染組與發(fā)熱原因不明組比較，降鈣素原顯著增高［1.805（1.608～2.097） ng/mL vs 0.555（0.514～0.878） ng/mL，P＜0.001］；降鈣素原大于0.935 ng/mL為臨界值診斷粒細(xì)胞減少伴感染患者曲線下面積為0.905±0.038（95%CI：0.830～0.980，P＜0.001），敏感度為90.5%，特異度為90.0% （圖1、2）。

表 1　粒細(xì)胞減少患者中感染組與發(fā)熱原因不明組的基本信息Tab. 1 Baseline characteristics of neutropenia patients infectious or fever of unknown origin

圖 1　降鈣素原在粒細(xì)胞減少伴感染患者的診斷價值Fig. 1 Diagnostic value of procalcitonin for neutropenia patients with infection

圖 2　感染組與發(fā)熱原因不明組D0時的血清降鈣素原水平Fig 2 D0 plasma procalcitonin levels in infection group and FUO group

2.3感染組不同嚴(yán)重程度患者間降鈣素原水平變化

根據(jù)感染的嚴(yán)重程度，感染組又分為膿毒癥組60例，嚴(yán)重膿毒癥組14例，感染性休克組10例。隨著感染程度的加重，入組時血清降鈣素原濃度逐步升高。嚴(yán)重膿毒癥組與膿毒癥組比較血清降鈣素原水平明顯增高［13.885（7.600～17.961） ng/mL vs 1.805（1.268～2.563） ng/mL，P＜0.001］。膿毒性休克組血清降鈣素原水平顯著高于嚴(yán)重膿毒癥組［23.800（20.319～29.432） ng/mL vs 13.885（7.600～17.961） ng/mL，P＜0.001］ （圖3）。根據(jù)患者臨床癥狀、體征、影像學(xué)檢查、實驗室檢查和病原生物學(xué)特征將感染組分為治療反應(yīng)組76例及治療無反應(yīng)組8例。治療無反應(yīng)組血清降鈣素原水平顯著高于治療反應(yīng)組水平［D0：17.890（7.268～31.993） ng/mL vs 2.080（1.390～3.700） ng/mL，P＜0.001；D5：33.635（21.363～55.493） ng/mL vs 0.860（0.510～1.890） ng/mL， P＜0.001］。治療反應(yīng)組D5血清降鈣素原水平較D0有明顯下降［0.860（0.510～1.890） ng/mL vs 2.080（1.390～3.700） ng/mL，P=0.021］；治療無反應(yīng)組D5血清降鈣素原水平較D0組明顯升高［33.635（21.363～55.493） ng/mL vs 17.890（7.268～31.993） ng/mL，P＜0.001］。

圖 3　膿毒癥、嚴(yán)重膿毒癥及膿毒性休克組D0時血清降鈣素原水平Fig. 3 D0 plasma procalcitonin levels in sepsis， severe sepsis and septic shock groups

3　討 論

粒細(xì)胞減少是惡性腫瘤患者接受化療過程中極為常見的并發(fā)癥之一。粒細(xì)胞減少患者因免疫力低下，發(fā)生細(xì)菌感染后臨床表現(xiàn)不典型，不易形成局部化膿病灶且進(jìn)展迅速，如未及時接受治療易并發(fā)危及生命的感染。如何早期識別粒細(xì)胞減少合并感染的患者是目前臨床亟待解決的難題。

釋放是炎性反應(yīng)過程的一個重要環(huán)節(jié)。與其他炎癥因子相比較，在局部感染、慢性非特異性炎癥、癌性發(fā)熱、變態(tài)反應(yīng)或自身免疫性疾病時，降鈣素原濃度不增加或僅輕微增加。即使在未發(fā)生感染時，惡性腫瘤本身就可引起發(fā)熱，特別是有肝轉(zhuǎn)移的實體瘤或淋巴瘤。在未明確原因時就采用抗菌藥物治療，不但增加了細(xì)菌耐藥性的發(fā)生及醫(yī)療成本，還有發(fā)生抗菌藥物毒性反應(yīng)的風(fēng)險，這些情況的發(fā)生可能會使化療藥物治療效果降低或藥效延遲［14］。Du等［15］的研究結(jié)果顯示，降鈣素原可以用來區(qū)分感染性與非感染性原因引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征和膿毒癥。在細(xì)菌引起的全身性炎性反應(yīng)時，血清降鈣素原濃度會出現(xiàn)明顯增高，當(dāng)給予有效抗菌藥物治療后，降鈣素原值則逐漸降至正常。有文獻(xiàn)報道，以降鈣素原為導(dǎo)向的抗感染治療，可以將抗菌藥物的使用療程縮短50%左右［16］。

降鈣素原不僅可用于感染嚴(yán)重程度的評估，還可以用于預(yù)測患者預(yù)后。Uzzan等［17］報道，降鈣素原是診斷膿毒癥、嚴(yán)重膿毒癥及膿毒性休克的良好生物學(xué)標(biāo)志物，同時降鈣素原優(yōu)于其他傳統(tǒng)的標(biāo)志物（CRP，IL-6）。本實驗結(jié)果顯示，降鈣素原在區(qū)分粒細(xì)胞減少患者是否存在感染方面具有較高的敏感性及特異性。另外，本研究結(jié)果顯示，隨著感染程度的加重，降鈣素原水平也明顯增高，提示降鈣素原可用于感染嚴(yán)重程度的判斷。

總之，對血清降鈣素原的檢測可用于粒細(xì)胞減少伴感染患者的診斷及感染嚴(yán)重程度的判斷，為臨床早期合理應(yīng)用抗菌藥物提供依據(jù)。

［參 考 文 獻(xiàn)］

［1］ FELD R. Bloodstream infections in cancer patients with febrile neutropenia［J］. Int J Antimicrob Agents， 2008， 32（Suppl 1）：30-33.

［2］ 吳玉紅， 邵宗鴻. 中性粒細(xì)胞缺乏患者并發(fā)感染的研究進(jìn)展［J］. 國外醫(yī)學(xué)輸血及血液學(xué)分冊， 2004， 27（2）： 150-155.

［3］ CARROL E D， THOMSON A P， HART C A. Procalcitonin as a marker of sepsis［J］. Int J Antimicrob Agents， 2002， 20 （1）：1-9.

［4］ SNIDER RH J R， NYLEN E S， BECKER K L. Procalcitonin and its component peptides in systemic inflammation：immunochemical characterization［J］. J Investig Med， 1997， 45 （9）： 552-560.

［5］ DANDONA P， NIX D， WILSON M F， et al. Procalcitonin increase after endotoxin injection in normal subjects［J］. J Clin Endocrinol Metab， 1994， 79（6）： 1605-1608.

［6］ OBERHOFFER M， STONAUNS I， RUSSWURM S， et al. Procalcitonin expression in human peripheral blood mononuclear cells and its modulation by lipopolysaccharides and sepsis-related cytokines in vitro［J］. J Lab Clin Med，1999， 134（1）： 492-551.

［7］ 鄒國英， 任碧瓊， 徐 飛， 等. 革蘭陰性菌感染患者降鈣素原的測定［J］. 國際檢驗醫(yī)學(xué)雜志， 2010， 31（5）： 494-495.

［8］ 張 逸， 陳景連， 葉宇釗. 降鈣素原在感染性疾病中的臨床研究進(jìn)展［J］. 臨床和實驗醫(yī)學(xué)雜志， 2012， 11（8）： 635.

［9］ SUPRIN E， CAMUS C， GACOUIN A， et al. Procalcitonin：a valuable indicator of infection in a medical ICU？ ［J］. Intensive Care Med， 2000， 26（9）： 1232-1238.

［10］ CHEVAL C， TIMSIT J F， GARROUSTE-ORGEAS M， et al. Procalcitonin （PCT） is useful in predicting the bacterial origin of an acute circulatory failure in critically ill patients［J］. Intensive Care Med， 2000， 26（Suppl 2）： 153-158.

［11］ HARBARTH S， HOLECKOVA K， FROIDEVAUX C， et al. Diagnostic value of procalcitonin， interleukin-6， and interleukin-8 in critically ill patients admitted with suspected sepsis［J］. Am J Respir Crit Care Med， 2001， 164（3）： 396-402.

［12］ MASAOKA T. Febrile neutropenia--guideline in Japan［J］. Gan To Kagaku Ryoho， 2000， 27（2）： 161-165.

［13］ American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine Consensus Conference Committee. Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for these of innovative therapies in sepsis［J］. Crit Care Med， 1992， 20（6）： 864-874.

［14］ ANNANE D， MAXIME V， FALLER J P， et al. Procalcitonin levels to guide antibiotic therapy in adults with nonmicrobiologically proven apparent severe sepsis： a randomized controlled trail［J］. BMJ Open， 2013， 3（2）. pii： e002186. doi： 10.1136/bmjopen-2012-002186. Print 2013.

［15］ DU B， LI Y， CHEN D， et al. Serum procalcitonin and interleukin-6 help differentiate between severe sepsis and systemic inflammatory response syndrome of non-infectious origin［J］. Zhonghua Yi Xue Za Zhi， 2002， 25， 82（16）：1111-1114.

［16］ MASEDA E， SUAREZ-DE-LA-RICA A， ANILLO V， et al. Procalcitonin-guided therapy may reduce length of antibiotic treatment in intensive care unit patients with secondary peritonitis： A multicenter retrospective study［J］. J Crit Care， 2015， 30（3）： 537-542.

［17］ UZZAN B， COHEN R， NICOLAS P， et al. Procalcitonin as a diagnostic test for sepsis in critically ill adults and after surgery or trauma： A systematic review and meta-analysis ［J］. Crit Care Med， 2006， 34（7）： 1996-2003.

The clinical value of procalcitonin in patients with chemotherapy-induced febrile neutropenia

ZHANG Zhongwei, SHEN Lihua, FU Fengming, WANG Pengmei, ZHU Biao (Department of Anaesthesia Intensive Care Unit, Critical Care and Pain Medicine, Fudan University Shanghai Cancer Center; Department of Oncology, Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai 200032, China)

［Key words］Procalcitonin; Neutropenia; Cancer chemotherapy; Fever

［Abstract］Background and purpose: Previous researches have shown that procalcitonin differentiates infectious from non-infectious fever and assesses the severity of infectious diseases. This study aimed to investigate the clinical value of procalcitonin in patients with chemotherapy-induced febrile neutropenia. Methods: A total of 147 patients with chemotherapy-induced febrile neutropenia admitted to intensive care unit from Jan. 2012 to Dec. 2014 were divided into infectious group and fever of unknown origin group according to clinical symptoms, signs and etiology. The infectious group was divided into sepsis, severe sepsis, and septic shock groups according to the severity of infection. The procalcitonin levels were compared between different groups. Results: A procalcitonin cut-off value＞0.935 ng/mL provided a sensitivity of 90.0%， specificity of 90.0% and AUC=0.905. The procalcitonin level of the infectious group was significantly higher than that of the fever of unknown origin group ［1.805 （1.268-2.523） ng/mL vs 0.555 (0.398-0.818) ng/mL, P＜0.001］. There is a significant difference between the severe sepsis group and the sepsis group ［13.885 (7.600-17.961) ng/mL vs 1.805 (1.268-2.563) ng/mL, P<0.001]. Compared with the severe sepsis group, the value of procalcitonin in the septic shock group was significantly higher ［23.800 （20.050-30.478） ng/mL vs 13.885 (4.955-19.133) ng/mL, P<0.001]. Conclusion: Plasma procalcitonin is a useful marker for diagnosing neutropenia in patients with infection. Meanwhile, procalcitonin can be used to assess the severity of infection in patients with neutropenia.

DOI:10.3969/j.issn.1007-3969.2016.03.010

中圖分類號：R730.6

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號：1007-3639(2016)03-0263-05

通信作者：申麗華 E-mail:owen1002@126.com

收稿日期：（2015-09-25 修回日期：2015-12-30）