趙大洲

(陜西學(xué)前師范學(xué)院 化學(xué)與化工系， 陜西 西安 710100)

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摻雜 Eu3+球狀介孔生物玻璃的藥物緩釋研究

趙大洲*

(陜西學(xué)前師范學(xué)院 化學(xué)與化工系， 陜西 西安 710100)

摘要：在硝酸催化作用下，通過(guò)水熱法制得了稀土Eu3+摻雜的球狀介孔生物玻璃 (Eu3+-SMBGs)，并研究了Eu3+-SMBGs對(duì)布洛芬(IBU)模型藥物分子的裝載和釋放能力。樣品通過(guò)X射線(xiàn)粉末衍射、紅外光譜、掃描電子顯微鏡、N2吸附/脫附和熒光光譜進(jìn)行了表征。結(jié)果表明：Eu3+-SMBGs具有球狀形貌和多孔結(jié)構(gòu)，粒徑約為 80 μm，在紫外燈照射下呈現(xiàn)強(qiáng)的紅光；同時(shí)，球狀樣品Eu3+-SMBGs具有可觀的載藥量和良好的藥物緩釋性能。載藥后的樣品IBU-Eu3+-SMBGs 在紫外燈照射下發(fā)紅光，隨著IBU釋放量的增加，IBU-Eu3+-SMBGs對(duì)Eu3+的熒光淬滅效應(yīng)逐步降低，而體系的發(fā)光強(qiáng)度隨之逐步恢復(fù)，并逐漸增強(qiáng)。

關(guān)鍵詞：Eu3+； 介孔生物玻璃； 光致發(fā)光； 藥物緩釋

生物玻璃作為一種新型的成骨活性材料，具有良好的生物鍵合能力，被廣泛應(yīng)用于骨組織的修復(fù)和再生，其化學(xué)表達(dá)式為SiO2-CaO-P2O5-MO (其中，M 代表金屬元素)[1-4]。與傳統(tǒng)生物玻璃相比，介孔生物玻璃具有較大的比表面積和孔體積，更有利于引入小分子或離子進(jìn)行功能化自組裝，成為研究者們關(guān)注的重點(diǎn)[5-7]。近年來(lái)，許多課題組采用表面活性劑作為結(jié)構(gòu)導(dǎo)向劑合成新型有序的介孔生物玻璃。同時(shí)，除SiO2-CaO-P2O5基底保持不變外，M元素新增加了Zn2+、Cu2+、Fe3+、Eu3+等的摻雜[8-9]，使介孔生物玻璃多元功能化，不僅可以應(yīng)用到生物材料領(lǐng)域，還能應(yīng)用到催化、過(guò)濾、吸附以及光學(xué)等領(lǐng)域。例如，摻雜Fe3+后，介孔生物玻璃具有了良好的磁學(xué)性質(zhì)，應(yīng)用在腫瘤治療以及高熱處理上[10]。摻雜Eu3+后，介孔生物玻璃具有較好的光學(xué)活性，可以進(jìn)行光學(xué)標(biāo)記以及實(shí)時(shí)用藥監(jiān)測(cè)[11]。

介孔生物玻璃的形貌決定了其載藥量以及界面程度，進(jìn)而影響其藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。其中，球狀介孔生物玻璃與粉末和塊狀介孔生物玻璃相比，具有更好的光學(xué)活性以及更有利于藥物緩釋和骨組織重建[12]。然而，Eu3+摻雜球狀介孔生物玻璃的研究相對(duì)較少，因此，本文在硝酸催化作用下，通過(guò)水熱法，采用表面活性劑導(dǎo)向合成稀土 Eu3+摻雜的球狀介孔生物玻璃(Eu3+-SMBGs)，并討論其在藥物緩釋方面的應(yīng)用。

1 實(shí)驗(yàn)

1.1試劑與儀器

三嵌段共聚物P123 (EO20PO70EO20，Aldrich)；正硅酸乙酯(TEOS，國(guó)藥集團(tuán)有限公司)；布洛芬(IBU，南京化學(xué)制品有限公司)；硝酸鈣(Ca(NO3)2· 4H2O，北京化工廠(chǎng))；硝酸(HNO3，北京化工廠(chǎng))；正己烷(C6H14，國(guó)藥集團(tuán)有限公司)；磷酸三乙酯(TEP，C6H15O4P，國(guó)藥集團(tuán)有限公司)；無(wú)水乙醇 (C2H5OH，北京化工廠(chǎng))；硝酸銪(Eu(NO3)3，國(guó)藥集團(tuán)有限公司)；以上所有試劑均為分析純。二次蒸餾水(自制)。

樣品的小角 XRD掃描采用 D8 FOCUS X射線(xiàn)衍射儀(德國(guó) Bruker AXS 公司，Cu-Kα 輻射線(xiàn)(λ=0.154 05 nm)，測(cè)試電壓為 40 kV，電流為 40 mA 掃描，掃描速度1°/min)進(jìn)行測(cè)量；樣品的廣角XRD掃描采用SHIMADZU XRD-6000型X射線(xiàn)衍射儀 (Cu-Kα,λ=0.154 18 nm)，管電壓 40 kV，管電流30 mA，掃速6°/min進(jìn)行測(cè)量；樣品的微觀結(jié)構(gòu)采用JEOLJSM-6700F型場(chǎng)發(fā)射掃描電子顯微鏡(加速電壓30 kV)進(jìn)行測(cè)量；樣品的氮?dú)馕?脫附等溫線(xiàn)使用自動(dòng)物理吸附儀 (Micromeritics ASAP 2010 sorptometer) 測(cè)定，通過(guò)BET方法計(jì)算其比表面積和孔徑分布；樣品的熱重分析(TGA)在 Perkin-Elmer TG-7上進(jìn)行，空氣氣氛，升溫速率為10 K/min；樣品的紅外數(shù)據(jù)由Nicolet Impact-410 FTIR紅外光譜儀(KBr壓片，室溫下測(cè)量范圍 400～4 000 cm-1)進(jìn)行測(cè)定；載藥樣品的藥物緩釋過(guò)程通過(guò)紫外-可見(jiàn)吸收光譜分析，利用 TU-1901 分光光度計(jì)測(cè)量。藥物釋放過(guò)程中，光致激發(fā)-發(fā)射光譜在Hitachi F-4500熒光光譜儀上測(cè)量 (150 W 氙燈)，測(cè)量范圍為 200～800 nm。

藥物裝載實(shí)驗(yàn)：將0.2 g Eu3+-SMBGs加入到50 mL質(zhì)量濃度為60 mg/mL的布洛芬正己烷溶液中，攪拌24 h 后離心，產(chǎn)物用正己烷洗滌多次，并在80 ℃ 下真空干燥10 h，得到裝載IBU的樣品IBU-Eu3+-SMBGs。

藥物釋放實(shí)驗(yàn)：取0.2 g IBU-Eu3+-SMBGs加入到模擬體液中，在36.5 ℃下緩慢攪拌，攪拌過(guò)程中每隔一段時(shí)間取1 mL體液稀釋到50 mL進(jìn)行測(cè)定，同時(shí)再在原溶液中補(bǔ)加1 mL模擬體液。

2 結(jié)果與討論

2.1XRD譜圖、掃描電鏡和能譜分析

圖1a為樣品Eu3+-SMBGs 的小角XRD衍射譜圖?？芍?，在 2θ=1.0° 處出現(xiàn)的較強(qiáng)衍射峰(100)以及在 2θ=1.7°處出現(xiàn)的較弱寬峰(200)，與二維六方對(duì)稱(chēng)結(jié)構(gòu)的衍射峰位基本一致，推測(cè)樣品Eu3+-SMBGs具有二維六方孔道結(jié)構(gòu)。圖1b為樣品Eu3+-SMBGs的廣角XRD衍射譜圖,可以明顯觀察到在2θ=22°處的較寬衍射峰和2θ=42.5°處的較弱衍射峰，均歸屬于介孔生物玻璃。同時(shí)，在2θ=28.5°、 33.0°、47.5°和56.3°處出現(xiàn)的衍射峰均歸屬于Eu3+，表明Eu3+已經(jīng)摻雜到介孔生物玻璃中。圖1c是樣品Eu3+-SMBGs 的掃描電鏡照片，可以清晰地觀察到樣品呈分散均勻的球狀顆粒，粒徑約為80 μm，其中，內(nèi)部插圖為樣品Eu3+-SMBGs的能譜分析圖，從能譜圖上觀察到樣品存在Eu、Si、Ca、P、O五種元素的信息(C元素的信息來(lái)自于碳支持膜)，充分證明了Eu3+已經(jīng)成功摻雜到介孔生物玻璃中，與XRD的分析結(jié)果相一致。圖1d是樣品Eu3+-SMBGs 的微觀結(jié)構(gòu)高分辨掃描電鏡照片，可知樣品Eu3+-SMBGs是由許多納米顆粒堆積而成的，內(nèi)部插圖為放大倍率更高的掃描電鏡照片，從圖中可以清晰地看到樣品具有多孔結(jié)構(gòu)，與小角XRD 推測(cè)的結(jié)果相吻合。

2.2紅外光譜分析

圖2是樣品 Eu3+-SMBGs、吸附布洛芬的 IBU-Eu3+-SMBGs 和布洛芬(IBU) 三種樣品的紅外光譜圖。對(duì)樣品 Eu3+-SMBGs而言，在3 430 cm-1和1 625 cm-1處均有很強(qiáng)的吸收峰，分別歸屬于—OH和H2O的伸縮振動(dòng)峰，說(shuō)明樣品Eu3+-SMBGs表面存在大量的羥基，有利于Eu3+-SMBGs與IBU藥物分子的結(jié)合。位于460 cm-1處的吸收峰歸屬于Eu3+-SMBGs中 Si—O—Si的彎曲振動(dòng)峰，位于1 085 cm-1處的吸收峰歸屬于Eu3+-SMBGs中Si—O—Si和O—P—O的伸縮振動(dòng)疊加峰。

對(duì)吸附布洛芬的IBU-Eu3+-SMBGs而言，樣品Eu3+-SMBGs的特征吸收峰(1 085 cm-1和460 cm-1) 依然存在，與樣品Eu3+-SMBGs相比，在3 430 cm-1和1 625 cm-1處的 —OH和H2O的伸縮振動(dòng)峰基本消失，并且出現(xiàn)新的吸收峰，例如，在1 720 cm-1處出現(xiàn)—COOH伸縮振動(dòng)峰以及在2 560～3 120 cm-1處出現(xiàn)的C—Hx吸收帶。這些新的吸收峰均歸屬于IBU的特征吸收峰，表明IBU已經(jīng)負(fù)載到Eu3+-SMBGs上。

2.3N2吸附-脫附分析

圖3為樣品Eu3+-SMBGs和吸附布洛芬的IBU-Eu3+-SMBGs的N2吸附/脫附等溫線(xiàn)，內(nèi)部插圖為相應(yīng)的孔徑分布圖。由圖可知，兩種樣品均為典型的Ⅳ型等溫曲線(xiàn)，說(shuō)明兩種樣品均為介孔結(jié)構(gòu)， 并且裝載布洛芬后并未影響其介孔結(jié)構(gòu)。其中，樣品Eu3+-SMBGs的比表面積、孔體積和孔徑分別為750 m2/g、0.65 cm3/g和8.15 nm，較大的比表面積和孔體積有利于藥物分子的裝載。從圖中明顯觀察到裝載布洛芬后，其比表面積、孔體積和孔徑分別減小為365 m2/g、0.45 cm3/g和7.05 nm，說(shuō)明藥物分子已經(jīng)順利進(jìn)入到樣品Eu3+-SMBGs 孔道中，為緩釋?xiě)?yīng)用提供了前提條件。

2.4光致發(fā)光性質(zhì)

圖4為樣品 Eu3+-SMBGs和吸附布洛芬的IBU-Eu3+-SMBGs的激發(fā)-發(fā)射熒光譜圖，二者在紫外燈的照射下均可發(fā)出紅色熒光。其中，樣品Eu3+-SMBGs(a)在254 nm波長(zhǎng)激發(fā)下, 發(fā)射光譜圖上可以觀察到Eu3+激發(fā)態(tài)產(chǎn)生躍遷的特征譜線(xiàn)[14]，以590 nm和612 nm為主要特征譜線(xiàn)。負(fù)載IBU后，IBU-Eu3+-SMBGs的發(fā)射光譜圖中仍然存在這兩條特征譜線(xiàn)(b)，依據(jù)這一發(fā)光特性可以實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)藥物分子的釋放程度。

2.5Eu3+-SMBGs的藥物緩釋作用

圖5a 是吸附布洛芬的IBU-Eu3+-SMBGs 的熱重分析圖，當(dāng)溫度升至160℃后樣品開(kāi)始失重，歸為藥物分子布洛芬的失去。所以，熱重分析測(cè)得樣品 Eu3+-SMBGs對(duì)藥物的負(fù)載量高達(dá)31.5%，說(shuō)明 Eu3+-SMBGs是一個(gè)很好的裝載藥物分子的載體。圖5b為模擬體液(SBF) 中，IBU 的累積釋放量隨時(shí)間的變化曲線(xiàn)。由圖看到,IBU-Eu3+-SMBGs 在前14 h內(nèi)有一個(gè)快速地釋放過(guò)程，釋放量可達(dá)到91%，這是由于IBU分子聚集吸附于Eu3+-SMBGs表面而造成的。隨后處于一個(gè)緩慢釋放的過(guò)程，這個(gè)緩釋過(guò)程可能是IBU上的—COOH與Eu3+-SMBGs表面—OH結(jié)合形成氫鍵造成的。因此，在生物體急需時(shí)，IBU-Eu3+-SMBGs 可以在較短時(shí)間內(nèi)達(dá)到藥物釋放的高峰，并且快速發(fā)揮治療作用，隨后在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)保持藥物緩慢釋放，充分發(fā)揮藥效作用。 圖5c為IBU-Eu3+-SMBGs在IBU累積釋放過(guò)程中的光致發(fā)光強(qiáng)度圖，可以看出樣品的發(fā)光強(qiáng)度隨著 IBU 的釋放量增加而增強(qiáng)，當(dāng)IBU釋放完全后，發(fā)光強(qiáng)度達(dá)到最大值。因此，通過(guò)光致發(fā)光強(qiáng)度與IBU釋放量之間的函數(shù)關(guān)系，我們可以對(duì)藥物的緩釋過(guò)程進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)與追蹤。

圖5a. 吸附布洛芬的 IBU-Eu3+-SMBGs的熱重分析圖；

b.在模擬體液 (SBF)中，不同時(shí)間下，樣品IBU-Eu3+-SMBGs中 IBU的累積釋放量曲線(xiàn)；

c.隨著IBU累積釋放，樣品 IBU-Eu3+-SMBGs的光致發(fā)光強(qiáng)度圖

Fig.5a. TG curve for IBU-Eu3+-SMBGs;b. Cumulative ibuprofen

release from IBU-Eu3+-SMBGs system as a function of release time

in the release of media of SBF; c. PL emission intensity of Eu3+in

IBU-Eu3+-SMBGs as a function of cumulative release amount of ibuprofen

3 結(jié)論

在硝酸催化作用下，通過(guò)水熱法制得了稀土Eu3+摻雜的球狀介孔生物玻璃(Eu3+-SMBGs)，并研究了其光學(xué)性質(zhì)以及對(duì)藥物分子IBU 的裝載與釋放能力。結(jié)果顯示，球狀顆粒Eu3+-SMBGs具有可觀的載藥量及較好的藥物緩釋能力。同時(shí)，載藥后的IBU-Eu3+-SMBGs在紫外燈照射下發(fā)出紅色熒光，發(fā)光強(qiáng)度隨著IBU釋放量的增加而增強(qiáng)，從而實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)藥物分子的釋放進(jìn)度，使其可廣泛應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。

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〔責(zé)任編輯王勇〕

Preparation and drug delivery of spherical mesoporous bioactive glass doped with Europium

ZHAO Dazhou*

(Department of Chemistry and Chemical Engineering, Shaanxi Xueqian Normal University,Xi′an 710100, Shaanxi, China)

Abstract:The rare earth Europium-doped spherical mesoporous bioactive glass(Eu3+-SMBGs) was successfully prepared by hydrothermal method under the catalysis of nitric acid, and the loading and release ability of the drug molecules Ibuprofen(IBU) of Eu3+-SMBGs was studied. XRD, FTIR, SEM, N2adsorption/desorption, and PL spectra were employed to characterize the as-prepared materials. The results reveal that the spherical products have porous structure with an average diameter of 80 μm and possess strong red luminescence of Eu3+under UV irradiation. Drug release test reveals that the spherical bioactive glass system has favorable drug loading and sustained release properties with Ibuprofen as the model drug. In addition, IBU-loaded samples show red luminescence under UV irradiation, and the photoluminescence intensities vary with the released amount of IBU. Keywords: Eu3+; mesoporous bioactive glass; photoluminescence; drug delivery

文章編號(hào)：1672-4291(2016)03-0064-05

doi:10.15983/j.cnki.jsnu.2016.03.331

收稿日期：2015-10-30

基金項(xiàng)目：陜西省自然科學(xué)基礎(chǔ)研究計(jì)劃(2013JQ2025)； 陜西省教育廳科研基金(15JK1184)； 陜西學(xué)前師范學(xué)院科研基金(2016YBKJ071)

*通信作者：趙大洲，男，講師，博士。E-mail:dazhou550597667@163.com

中圖分類(lèi)號(hào)：O611.4; O614.33

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A