吳 晶，劉艷屏，龍志雄，張江洲，高 霞，陶 丹，黃 慧，黃婭麗，張利瓊，黃 穎

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多西他賽聯(lián)合洛鉑方案與多西他賽聯(lián)合順鉑方案同步放化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌的隨機(jī)對(duì)照研究

吳 晶，劉艷屏，龍志雄，張江洲，高 霞，陶 丹，黃 慧，黃婭麗，張利瓊，黃 穎

［摘要］目的 比較多西他賽+洛鉑（docetaxel+lobaplatin，DL）方案與多西他賽+順鉑（docetaxel+cisplatin，DP）方案同步放化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌的近期療效和不良反應(yīng)。方法 64例不能手術(shù)的Ⅲ～Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者隨機(jī)分為DL組和DP組。DL組32例，化療方案為多西他賽75 mg/ m2第l天、洛鉑30 mg/ m2第l天，靜脈滴注；放射治療從第1天開始，三維適形放療或調(diào)強(qiáng)放療，腫瘤靶區(qū)2.00～2.12 Gy/ d，總劑量60～74 Gy/ 30～35 F。DP組32例，化療方案為多西他賽75 mg/ m2第l天、順鉑25 mg/ m2第1～3天，靜脈滴注；放射治療方案同DL組。結(jié)果 DL組獲完全緩解9.7%，部分緩解64.5%，穩(wěn)定16.1%，進(jìn)展9.7%；DP組獲完全緩解6.2%，部分緩解71.9%，穩(wěn)定12.5%，進(jìn)展9. 4%。DL組和DP組的有效率分別為74.2%和78.1%；DL組1年和2年生存率分別為74.2%和50.0%，DP組1年和2年生存率分別為75.0%和45.5%。2組療效比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療的不良反應(yīng)主要為骨髓抑制、消化道反應(yīng)、放射性食管炎和放射性肺炎。2組Ⅲ～Ⅳ級(jí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)和血小板下降率分別為29.0%、25.0%和16.1%、6.2%，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；Ⅲ～Ⅳ級(jí)消化道反應(yīng)的發(fā)生率分別為3.2%、28.1%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.007）；放射性食管炎和放射性肺炎2組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論 DL方案和DP方案的聯(lián)合同步放療療效沒有明顯差異。不良反應(yīng)DP方案消化道反應(yīng)的發(fā)生率高于DL方案。

［關(guān)鍵詞］多西他賽；洛鉑；順鉑；非小細(xì)胞肺癌；放射治療；化學(xué)治療；同步放化療

［作者單位］430050湖北武漢，武漢市第五醫(yī)院腫瘤中心（吳 晶，劉艷屏，龍志雄，張江洲，高 霞，陶 丹，黃 慧，黃婭麗，張利瓊，黃 穎）

肺癌是嚴(yán)重危害人類健康的常見惡性腫瘤，75%～80%的患者在初次就診時(shí)已是晚期而失去手術(shù)機(jī)會(huì)，單純放療和單純化療的近期療效和遠(yuǎn)期生存率均不滿意［1］。晚期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的治療仍然是棘手的課題，隨著綜合治療的進(jìn)展，同步放化療目前成為不能手術(shù)的NSCLC主要治療方法［2］。由于第一、二代鉑類顯著的腎毒性、消化道反應(yīng)、血液學(xué)毒性，以及對(duì)生活質(zhì)量的影響，在臨床使用上受到限制。本研究進(jìn)行第三代鉑類洛鉑（lobaplatin，LBP）聯(lián)合多西他賽（docetaxel，DOC）治療NSCLC的同步放化療臨床研究，以探討該方案的療效及不良反應(yīng)。武漢市第五醫(yī)院腫瘤中心于2012年1月—2013年11月進(jìn)行了LBP與順鉑（diamminedichloroplatinum，DDP）的對(duì)照研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1臨床資料 2012年1月—2013年11月Ⅲ～Ⅳ期不能手術(shù)或腫瘤不可切除的NSCLC 64例，男性42例、女性22例，中位年齡54（32～79）歲；其中，Ⅲa 期17例、Ⅲb期23例、Ⅳ期24例，鱗癌28例、腺癌33例、其他3例。經(jīng)病理組織學(xué)和（或）細(xì)胞學(xué)檢查確診，均有可測(cè)量病灶；Karnofsky功能狀態(tài)評(píng)分≥70分；預(yù)期生存時(shí)間≥3個(gè)月；無嚴(yán)重心、肝、腎功能障礙；以往化療停止1個(gè)月以上；未接受過胸或頸部放療。除外伴有嚴(yán)重的活動(dòng)性感染或嚴(yán)重的心、肝、腎及造血系統(tǒng)疾病。

1.2方法

1.2.1分組 隨機(jī)將參加入組的患者按1∶1的比例分配到DL組（DOC+LBP）或DP組（DOC+DDP）。DL組32例，男性20例、女性12例，中位年齡56（39～79）歲；其中，Ⅲa期8例、Ⅲb期12例、Ⅳ期12例，鱗癌14例、腺癌16例、其他類型2例。DP組32例，男性22例、女性10例，中位年齡52（32～75）歲；其中，Ⅲa期9例、Ⅲb期11例、Ⅳ期12例，鱗癌14例、腺癌17例、其他類型1例。2組資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2.2化療方法 DL組：DOC 75 mg/ m2第1天，LBP 30 mg/ m2第1天，靜脈滴注；DP組：DOC 75 mg/ m2第1天，DDP 25 mg/ m2第1～3天，靜脈滴注。21 d為1個(gè)周期?；熐昂蟪Ｒ?guī)檢查血尿常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)和心電圖?；熗瑫r(shí)給予護(hù)肝、護(hù)胃、止吐等對(duì)癥支持治療。DOC用藥前常規(guī)預(yù)處理，地塞米松7. 5 mg口服、2 / d，化療前1 d睡前開始，連用3 d。順鉑用藥同時(shí)給予水化、支持對(duì)癥治療。若外周白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降至≤4. 0×109/ L，用粒細(xì)胞集落刺激因子治療。所有患者在放療結(jié)束后追加2個(gè)周期的鞏固化療，藥物及劑量同同步治療。

1.2.3三維適形放療或調(diào)強(qiáng)放療 直線加速器放療設(shè)備為瑞典醫(yī)科達(dá)電子直線加速器和Precise治療計(jì)劃系統(tǒng)。患者采用仰臥位，真空體模固定體位。后于螺旋CT下掃描胸部，層厚5 mm，CT圖像經(jīng)網(wǎng)絡(luò)傳輸至放射治療計(jì)劃系統(tǒng)。圖像重建后，由副主任醫(yī)師以上醫(yī)師勾畫靶區(qū)及周圍重要器官。腫瘤靶區(qū)（gross tumor volume，GTV）為原發(fā)灶及陽性淋巴結(jié)。臨床靶區(qū)（clinical target volume，CTV）為GTV外放7 mm。計(jì)劃靶區(qū)是在CTV基礎(chǔ)上冠、矢狀軸外放3 mm、人體長軸外放5 mm。通過劑量-體積直方圖進(jìn)行治療計(jì)劃的優(yōu)化，90%的等劑量曲線覆蓋計(jì)劃靶區(qū)，因使用電子影像驗(yàn)證系統(tǒng)提高了精度。肺劑量-體積直方圖V20≤0%，脊髓受照量≤40 Gy，食管受照量≤60 Gy，心臟受照量≤20 Gy。通過三維適形治療或調(diào)強(qiáng)放療計(jì)劃系統(tǒng)計(jì)算結(jié)果，在模擬機(jī)下進(jìn)行擺位，并驗(yàn)證各照射野的正確性。GTV 2. 00～2. 12 Gy/ d，每周5 d，30～35 F，總劑量為60～74 Gy。CTV 1. 7～1. 8 Gy/ d，每周5 d，30～35 F，總劑量為60～63 Gy。

1.2.4臨床評(píng)價(jià) 按照世界衛(wèi)生組織統(tǒng)一評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解（complete remission，CR）、部分緩解（partial response，PR）、穩(wěn)定（stable disease，SD）和進(jìn)展（progressive disease，PD）?？傆行蕿椋郏–R+ PR）/病例總數(shù)］×100%。不良反應(yīng)按照世界衛(wèi)生組織急性及亞急性毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)為0～Ⅳ級(jí)。近期療效于全部治療結(jié)束后2個(gè)月評(píng)估。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 19. 0軟件，率的比較采用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0. 05。

2　結(jié)果

2.1患者治療情況 預(yù)期每組患者接受128次化療，每例4次化療。DL組共完成126次化療，32例中有31例完成預(yù)期治療；但有8例延長化療間隔時(shí)間，5例在同步放化療時(shí)第2個(gè)周期化療中選用LBP單藥或DOC減量至70%進(jìn)行化療增敏；1例因Ⅳ級(jí)骨髓抑制停止化療，剔除觀察。DP組共完成128次化療，32例全部完成預(yù)期治療；但有15例延長化療間隔時(shí)間；12例在同步放化療時(shí)第2個(gè)周期化療中選用DDP單藥或DOC減量至70%進(jìn)行化療增敏。2組患者放療全部完成。

2.2療效

2.2.1隨訪情況 所有病例從首次治療開始之日算起，觀察期為2年，隨訪終點(diǎn)是死亡。截至2015 年11月，全組隨訪率為100%，隨訪時(shí)間6～39個(gè)月、中位隨訪期21個(gè)月。

2.2.2近期療效 64例除1例剔除觀察外，其余63例均完成全部治療，全部可評(píng)價(jià)療效。DL組和DP組總有效率分別為74. 2%、78. 1%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0. 05）。

2.2.3遠(yuǎn)期療效 全部患者治療后隨訪2年，DL 組1年和2年生存率分別為74. 2%和50. 0%；DP組1年和2年生存率分別為75. 0%和45. 5%。2年生存率DL組較高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0. 05，表1）。

表1　63例NSCLC患者臨床療效及生存情況

2.3不良反應(yīng) 主要不良反應(yīng)為骨髓抑制、消化道反應(yīng)和脫發(fā)等，經(jīng)處理后均于短期內(nèi)恢復(fù)，未出現(xiàn)嚴(yán)重的肝腎功能損害，未出現(xiàn)化療相關(guān)性死亡病例。骨髓抑制：DL方案組白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降83. 9%（26/ 31），Ⅰ～Ⅱ級(jí)占54. 9%（17/31），Ⅲ～Ⅳ級(jí)占29. 0% （9/31）；血小板下降35. 5%（11/31），Ⅰ～Ⅱ級(jí)占19. 4%（6/31），Ⅲ～Ⅳ級(jí)占16. 1%（5/31）。DP方案組白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降81. 2%（26/32），Ⅰ～Ⅱ級(jí)占56. 2%（18/32），Ⅲ～Ⅳ級(jí)占25. 0%（8/32）；血小板下降15. 6%（5/32），Ⅰ～Ⅱ級(jí)占9. 4%（3/32），Ⅲ～Ⅳ級(jí)占6. 2%（2/32）。DL方案組較DP方案組骨髓抑制反應(yīng)重，但2組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。Ⅲ～Ⅳ級(jí)消化道反應(yīng)，DL組為3. 2%，DP組為28. 1%，2組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0. 007）。放射性食管炎和放射性肺炎2組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2　DL方案和DP方案治療晚期NSCLC的不良反應(yīng)（n）

3　討論

晚期肺癌約占原發(fā)性肺癌的80%，盡管針對(duì)化療藥物和多種治療方法的研究廣泛展開，但遠(yuǎn)期預(yù)后仍很差。美國放射腫瘤學(xué)會(huì)發(fā)表的局部晚期NSCLC患者放療指南中提出，同步放化療相比于序貫放化療更能提高晚期NSCLC患者的局部控制率和總生存率，對(duì)于不能耐受同步放化療的患者序貫放化療相對(duì)于單純放療能夠提高生存獲益。該共識(shí)在2015年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)上得到專家小組認(rèn)可［3］。因此，對(duì)于身體條件允許的晚期NSCLC患者，最主要的治療方法為同步放化療。美國國家綜合癌癥網(wǎng)2007版已將同步放化療作為不能手術(shù)的NSCLC一線治療方案。在化療藥物的選擇上，鉑類制劑具有重要地位，其中DDP和卡鉑為主的聯(lián)合化療在NSCLC的治療中有效率可達(dá)到50%，被推薦為治療NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)方案［4-5］。LBP是繼DDP、卡鉑之后德國首創(chuàng)研發(fā)的第三代鉑類抗癌新藥，其抗腫瘤作用機(jī)制是通過形成Pt2GG和Pt2AG鏈內(nèi)交叉連接，阻礙DNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄過程［6］，具有水溶性高、細(xì)胞毒性強(qiáng)、肝腎毒性低、胃腸道反應(yīng)與骨髓抑制輕的特點(diǎn)。體外實(shí)驗(yàn)表明，LBP對(duì)癌細(xì)胞株的抑制作用明顯強(qiáng)于其他鉑類藥物［7］。LBP體內(nèi)外與DDP無交叉耐藥性，對(duì)多種腫瘤和對(duì)DDP耐藥的腫瘤有明顯的抑制作用。LBP聯(lián)合紫杉醇、DOC和長春瑞濱均具有明顯的抗癌活性［8］。

本研究以DOC、LBP、DDP同步放療組成DL/ DP方案治療晚期NSCLC各32例，2種方案療效相似，但不良反應(yīng)不盡相同。DP方案的骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)非常明顯，其中Ⅲ～Ⅳ級(jí)的白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少及惡心、嘔吐的發(fā)生率分別為25. 0%和28. 1%；針對(duì)其消化道反應(yīng)，其中有15例延長化療間隔時(shí)間，12例在同步放化療時(shí)第2周期化療中選用DDP單藥或DOC減量至70%進(jìn)行放療增敏。而在DL組中Ⅲ～Ⅳ級(jí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降的發(fā)生率為29. 0%，一般出現(xiàn)在給藥后1～2周，給予粒細(xì)胞集落刺激因子治療后均可恢復(fù)正常；血小板降低的發(fā)生率為35. 5%，胃腸道反應(yīng)發(fā)生率較低，未見明顯的肝、腎及神經(jīng)毒性。2組放射性肺炎、放射性食管炎不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0. 05）。國內(nèi)多項(xiàng)研究比較了LBP聯(lián)合方案與DDP聯(lián)合方案治療晚期NSCLC，2組的總有效率相似，但含LBP組的消化道反應(yīng)低于DDP組［9-12］。本研究中，DL組治療晚期NSCLC患者的療效與DP組相近，但胃腸道反應(yīng)發(fā)生率明顯下降，與國內(nèi)其他學(xué)者的研究結(jié)果相似。在同步放化療中，DL組化療延長間隔時(shí)間及減量的患者明顯較DP組減少，提示DL方案患者更能耐受。

在治療過程中需要特別注意的是，LBP的劑量限制性毒性為骨髓抑制，其中DL組血小板降低發(fā)生率較高，但經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析與DP組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0. 05）。化療中及化療后應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，建議監(jiān)測(cè)血象3周以上，及時(shí)發(fā)現(xiàn)和處理重度的血小板減少癥；積極選用重組人血小板生成素或白介素-11，必要時(shí)行血小板輸注治療。同時(shí)在同步放化療過程中，出現(xiàn)Ⅲ級(jí)以上骨髓抑制的患者，在行DL方案化療過程中，即便在粒細(xì)胞集落刺激因子的支持下，發(fā)生Ⅳ級(jí)骨髓抑制的情況仍明顯增加，出現(xiàn)5例Ⅳ級(jí)骨髓抑制患者，多在化療第14～16天出現(xiàn)；其中1例中斷治療而剔除觀察，另外4例在給予粒細(xì)胞集落刺激因子及重組人血小板生成素后，血象恢復(fù)正常。但對(duì)于出現(xiàn)Ⅲ級(jí)以上骨髓抑制的患者改用LBP單藥后，骨髓抑制情況減輕，未出現(xiàn)Ⅳ級(jí)骨髓抑制的情況，且治療效果未見明顯下降。因病例數(shù)目過少，仍需進(jìn)一步研究。

綜上所述，DL方案和DP方案同步放化療在治療晚期NSCLC中，遠(yuǎn)近期療效、疾病控制率及中位生存期均相近；而DP方案消化道反應(yīng)較重，2組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P = 0. 007）；DL組方案骨髓抑制較重，但2組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0. 05）。由于消化道反應(yīng)輕，故DL方案組患者耐受性更好，在同步放化療中值得進(jìn)一步推廣。

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Comparative study of the effectiveness of treating advanced NSCLC using docetaxel+lobaplatin and docetaxel+cisplatin regimens with concurrent radiotherapy

WU Jing，LIU Yanping，LONG Zhixiong，ZHANG Jiangzhou，GAO Xia，TAO Dan，HUANG Hui，HUANG Yali，ZHANG Liqiong，HUANG Ying
（Cancer Center，the Fifth Hospital of Wuhan，Wuhan Hubei 430050，China）

［Abstract］Objective To compare the clinical effectiveness and adverse reactions of treating a NSCLC using docetaxel+lobaplatin（DL）and docetaxel+cisplatin（DP）regimens with concurrent radiotherapy. Methods Sixty-four patients with phaseⅢor phaseⅣwithout operation options，were randomly assigned to two groups for DL or DP regimen. The DL regimen（32 cases）involved chemotherapy of docetaxel 75 mg/ m2on day 1，iv drip；lobaplatin 30 mg/ m2on day 1，iv drip，and radiation therapy beginning on day 1，three dimensional conformal radiotherapy or intensity modulated radiation therapy gross tumor volume 2. 00—2. 12 Gy/ d，with a total dosage of 60—74 Gy/30—35 F. The DP regimen involved chemotherapy of docetaxel 75 mg/ m2on day 1，iv drip，cisplatin 25 mg/ m2day 1 through day 3，iv drip；and radiotherapy in the same with DL regimen. Results The DL regimen achieved complete remission（CR）of 9. 7%，partial remission（PR）of 64. 5%，stable disease（SD）of 16. 1%and progression disease（PD）of 9. 7%. The DP regimen achieved CR of 6. 2%，PR of 71. 9%，SD of 12. 5%and PD of 9. 4%. The effectiveness for DL and DP regimen was 74. 2%and 78. 1%respectively. The one-year and two-year survival rate were 74. 2%and 50. 0%for DL regimen，75. 0%and 45. 5%for DP regimen respectively. The comparison showed nodifference of statistical significance（P＞0. 05）between the DL and DP regimens. The main adverse reactions included myelosuppression，gastrointestinal reaction，radioactive esophagitis and radiation pneumonitis. The white blood cells and platelets decreased by 29. 0%and 16. 1%for phaseⅢrespectively，25. 0%and 6. 2%respectively for phase iv，both bearing no significant difference（P＞0. 05）. The digestive tract reaction rates were 3. 2%and 28. 1%for phaseⅢand phaseⅣrespectively，bearing a significant difference（P = 0. 007）. The radiation esophagitis and pneumonitis in two groups showed no significant difference（P＞0. 05）. Conclusion DL and DP regimens showed no significant difference in the effectivenes of treating NSCLC，with DP regimen resulting in more adverse reactions of digestive tract than the DL regimen.

［Key words］Docetaxel；Lobaplatin；Cisplatin；Non-small-cell lung carcinoma（NSCLC）；Radiotherapy；Chemotherapy；Concurrent chemo-radiotherapy

［中圖分類號(hào)］R734. 2；R730. 53；R730. 55

［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］B

［文章編號(hào)］2095-3097（2016）02-0070-04

doi：10. 3969/ j. issn. 2095-3097. 2016. 02. 002

［通訊作者］龍志雄，E-mail：longzhixiong@hotmail.com

收稿日期：（2016-01-11 本文編輯：徐海琴）