李蓉 翁炳煥 董旻岳
(1.浙江大學(xué)國(guó)際醫(yī)院,浙江 杭州 310004;2.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院,浙江 杭州 310006)
常見(jiàn)染色體多態(tài)性及其臨床意義的探討
李蓉1翁炳煥2董旻岳2
(1.浙江大學(xué)國(guó)際醫(yī)院,浙江 杭州310004;2.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院,浙江 杭州310006)
【摘要】染色體多態(tài)是指染色體結(jié)構(gòu)或帶型強(qiáng)度的微小變異,常涉及遺傳上相對(duì)不活躍、含高度重復(fù)DNA結(jié)構(gòu)的異染色質(zhì)區(qū)。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為,染色體多態(tài)現(xiàn)象屬于正常變異,不引起表型異常,因而不具有臨床病理意義。但近幾年研究表明,染色體多態(tài)性與流產(chǎn)、死胎、胎停育、生育畸形兒、無(wú)精、不孕不育等臨床表現(xiàn)有一定關(guān)聯(lián)。本文將近年內(nèi)觀察到的染色體多態(tài)性及其臨床表現(xiàn)資料總結(jié),對(duì)國(guó)內(nèi)外關(guān)于這一問(wèn)題的研究成果進(jìn)行了系統(tǒng)梳理,以探討染色體多態(tài)的臨床意義,結(jié)果提示染色體多態(tài)性在一定內(nèi)外環(huán)境影響下,可產(chǎn)生一定臨床病理表現(xiàn)。
【關(guān)鍵詞】核型分析; 染色體多態(tài)性; 臨床表現(xiàn)
染色體的多態(tài)性主要表現(xiàn)為包括結(jié)構(gòu)、帶紋寬窄和著色強(qiáng)度等差異的結(jié)構(gòu)異染色質(zhì)變異[1],從分子水平上看,結(jié)構(gòu)異染色質(zhì)所含DNA主要是"非編碼"的高度重復(fù)序列,不含有結(jié)構(gòu)基因,沒(méi)有轉(zhuǎn)錄活性,無(wú)特殊功用,所以也無(wú)表型效應(yīng)[2]。但隨著檢測(cè)技術(shù)的更新和對(duì)非編碼基因研究的深入,越來(lái)越多的學(xué)者認(rèn)識(shí)到染色體多態(tài)性的多態(tài)部分很可能在細(xì)胞分裂中其多態(tài)部分會(huì)造成同源染色體配對(duì)困難,使染色體不分離,從而形成染色體異常的配子或合子,導(dǎo)致胚胎發(fā)生染色體非整倍性變異或減數(shù)分裂中異常配子的產(chǎn)生,最終引發(fā)流產(chǎn)、不育不孕、死胎及其他癥狀的臨床效應(yīng)[3-5]。隨著我國(guó)對(duì)生殖健康和人口素質(zhì)的日益重視以及細(xì)胞遺傳學(xué)診斷在產(chǎn)前診斷中的廣泛應(yīng)用,其染色體多態(tài)性的臨床效應(yīng)已頗受關(guān)注[4],本文根據(jù)近年來(lái)的文獻(xiàn)報(bào)道,將常見(jiàn)染色體多態(tài)性及其臨床意義綜述如下。
19號(hào)染色體臂間倒位
9號(hào)染色體臂間倒位一般屬于多態(tài)性變化,是指染色體的長(zhǎng)臂和短臂各發(fā)生一次斷裂,斷片倒轉(zhuǎn)180度后重接。根據(jù)以往報(bào)道,這種結(jié)構(gòu)變化沒(méi)有遺傳物質(zhì)的丟失,因此具有臂間倒位染色體的個(gè)體一般不具有表型效應(yīng)。近年研究表明,部分習(xí)慣性流產(chǎn)、死胎、畸胎等不良妊娠史夫婦的9號(hào)染色體臂間倒位頻率最高。臂間倒位的染色體著絲粒在倒位環(huán)里,當(dāng)環(huán)內(nèi)發(fā)生交換后可以形成平衡和不平衡性的細(xì)胞。由于有不同程度的缺失和重復(fù),破壞了基因的平衡,可引起胚胎死亡,造成流產(chǎn)或出生畸形兒。目前,世界上已報(bào)道的臂間倒位有24種[6],其中9號(hào)染色體臂間倒位是人群中較多見(jiàn)的染色體異常,在人群中的發(fā)生率高達(dá)1.00%[7],因此,一般認(rèn)為9號(hào)染色體的臂間倒位是一種多態(tài)現(xiàn)象。對(duì)于inv(9)在不良產(chǎn)史中的臨床表現(xiàn)一直以來(lái)就備受爭(zhēng)議,部分學(xué)者認(rèn)為inv(9)與流產(chǎn)、死胎等癥狀無(wú)關(guān)[8],大部分學(xué)者則認(rèn)為inv(9)與生殖異常有一定的關(guān)聯(lián)[9],還有學(xué)者發(fā)現(xiàn)在習(xí)慣性流產(chǎn)夫婦中inv(9)發(fā)生率比正常人群高出2倍[10]。在陳朝暉等[11]報(bào)道中,776對(duì)有習(xí)慣性流產(chǎn)史的夫婦中,發(fā)現(xiàn)有23對(duì)習(xí)慣性流產(chǎn)史的夫婦有inv(9),報(bào)道中表述在本組的有習(xí)慣性流產(chǎn)史的患者中inv(9)的發(fā)生率為2.91%,相對(duì)較高,提示我們inv(9)與習(xí)慣性流產(chǎn)有關(guān)的概率較大,這提示我們,當(dāng)患者發(fā)生9號(hào)染色體臂間倒位這一多態(tài)性變化時(shí),雖然外表正常,但因發(fā)生倒位后,其結(jié)構(gòu)上發(fā)生了染色體的重排,在形成生殖細(xì)胞的減數(shù)分裂過(guò)程中,根據(jù)配子形成中同源染色體節(jié)段相互配對(duì)的規(guī)律,它將形成特有的倒位圈,并且,經(jīng)過(guò)在倒位圈內(nèi)的奇數(shù)交換,可形成4種不同的配子,一種為正常染色體,一種為倒位的染色體,另兩種由于倒位片段和另一正常染色體的相應(yīng)片段發(fā)生互換,而可形成兩種均帶有部分重復(fù)及部分缺失的重組染色體,與正常配子受精后,造成遺傳物質(zhì)的不平衡,出現(xiàn)缺失或重復(fù)而造成流產(chǎn)、不孕或娩出畸形兒,引起不良生育史,使胎兒丟失(表1)。根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[12],共檢出9號(hào)臂間倒位12例,臨床表現(xiàn)均有流產(chǎn)、胎停育等不良產(chǎn)史。Amiel等[13]利用染色體探針?lè)治鰅nv(9)號(hào)男子的精子時(shí)發(fā)現(xiàn),該精細(xì)胞的二倍體概率明顯高于CHR完全正常的男性對(duì)照組,而二倍體的精細(xì)胞一旦受精會(huì)形成三倍體胚胎致流產(chǎn),他推論可能是精細(xì)胞形成過(guò)程中第一次減數(shù)分裂時(shí)不分離所致。隨著這一問(wèn)題的不斷探討和大量文獻(xiàn)的報(bào)道,再次證明了inv(9)與生殖異常有一定的關(guān)聯(lián)。
2Y染色體多態(tài)性
人類Y染色體是最小的近端著絲粒染色體,長(zhǎng)約50~60Mb,由長(zhǎng)臂(Yq)和短臂(Yp)組成,分為兩個(gè)區(qū)域:擬常染質(zhì)區(qū)和Y特異區(qū)。擬常染區(qū)位于Y染色體兩端,它與性染色體減數(shù)分裂有關(guān);Y特異區(qū)占染色體的大部分,這一區(qū)域的DNA稱為Y-DNA,特異區(qū)DNA序列的改變構(gòu)成人類Y染色體DNA的多態(tài)性,而此區(qū)包括了許多重要與性別決定及精子發(fā)生有關(guān)的基因特異區(qū),它占Y染色體的大部分,Y-DNA序列的重復(fù)復(fù)制、缺失、易位或螺旋化程度的改變均可引起長(zhǎng)度的變異而發(fā)生形態(tài)學(xué)變化[14,15]。研究認(rèn)為,Y染色體長(zhǎng)度變化及臂間倒位不是無(wú)臨床意義的染色體多態(tài)性,而是可以引起不同的臨床遺傳學(xué)效應(yīng),它與自然流產(chǎn)、發(fā)育異常及智力低下和精子發(fā)生等都有一定的關(guān)系(表1)。Y染色體以半合子形式存在,為父系遺傳。因?yàn)閅染色體上有與男性性別決定密切相關(guān)的基因存在,所以當(dāng)Y染色體發(fā)生數(shù)目異?;蚪Y(jié)構(gòu)改變時(shí),則會(huì)引起男性性發(fā)育異?;蛏钞惓5冗z傳效應(yīng)。對(duì)于Y染色體的多態(tài)性變化,常見(jiàn)的多態(tài)性包括大Y、小Y及Y染色體臂間倒位。
2.1大Y一般以18號(hào)為標(biāo)準(zhǔn),Y染色體大于或等于18號(hào)者稱為大Y。其本質(zhì)是Yq異染色質(zhì)DNA過(guò)多的重復(fù)所產(chǎn)生的Y染色體長(zhǎng)臂染色質(zhì)過(guò)長(zhǎng)現(xiàn)象,它可能干擾了位于相鄰常染色質(zhì)區(qū)與精子生成和發(fā)育有關(guān)基因的功能正常發(fā)揮從而導(dǎo)致生精障礙。Y染色體中DNA過(guò)多的重復(fù)在某些方面可導(dǎo)致有絲分裂發(fā)生錯(cuò)誤或使基因調(diào)節(jié),細(xì)胞分化紊亂,從而導(dǎo)致胎兒發(fā)育異?;蛱毫鳟a(chǎn)。因此,具有正常表型的大Y個(gè)體,有可能導(dǎo)致流產(chǎn),死胎及畸形兒的出生。在文獻(xiàn)報(bào)道中[16],大Y染色體患者中出現(xiàn)生精異常(包括少精、無(wú)精)、外生殖器發(fā)育不良、其妻習(xí)慣性流產(chǎn)、胎停育、有其他不良孕產(chǎn)史(包括出生缺陷、死胎、早產(chǎn)等)。Patricia等[17]認(rèn)為Y染色體長(zhǎng)臂DNA序列的重復(fù)復(fù)制會(huì)影響其有關(guān)精子分化和發(fā)育的基因正常表達(dá),造成精子受精障礙或影響精子受精能力而導(dǎo)致流產(chǎn)頻率增高。報(bào)道認(rèn)為[18],大Y染色體攜帶者生成異常精子的原因可能是:Y染色體長(zhǎng)臂遠(yuǎn)端的異染色質(zhì)主要是串聯(lián)重復(fù)序列DYZ(指人類Y染色體上特異性的重復(fù)序列),該區(qū)DNA序列的重復(fù)容易破壞基因之間的平衡產(chǎn)生劑量效應(yīng),造成有絲分裂錯(cuò)誤,使基因調(diào)節(jié)及細(xì)胞分化的過(guò)程紊亂,從而直接影響男性生殖細(xì)胞的形成;也可能是重復(fù)的DNA序列影響精子分化和發(fā)育相關(guān)基因的都得到了表達(dá),造成受精障礙或者受精異常;還有可能是重復(fù)的DNA干擾基因調(diào)控,影響受精卵的分裂分化,從而干擾發(fā)育相關(guān)基因的正常表達(dá),影響受精后的胚胎發(fā)育,致使配偶產(chǎn)生不良妊娠。為了研究理論得到臨床實(shí)踐的進(jìn)一步證實(shí),本文整理了如下文獻(xiàn)對(duì)這一問(wèn)題展開(kāi)探討。雖然有些學(xué)者分析大Y染色體是一種正常的染色體變異,在沈婉英等[19]報(bào)道,大Y在男性中發(fā)生率為11.8%,大Y與流產(chǎn)、不良妊娠史可能無(wú)關(guān),本身無(wú)臨床意義。但越來(lái)越多地研究發(fā)現(xiàn)大Y染色體與流產(chǎn)頻率的增加有關(guān)。李建華等[20]在160例大Y病例中發(fā)現(xiàn)96例其妻子發(fā)生自然流產(chǎn)、胎停育;黃海燕等[16]從117例大Y中有60.7%的妻子有過(guò)胎兒丟失情況;亦有研究報(bào)道大Y發(fā)生率在少、弱精子患者中可達(dá)26.67%~41.67%、無(wú)精子癥患者達(dá)15.31%~36.4%[21];韓維田等[22]認(rèn)為Y染色體高度重復(fù)可造成精子生成障礙或影響精子受精能力,而引起不育或流產(chǎn);石化金[23]認(rèn)為Y染色體重復(fù)的DNA可能產(chǎn)生劑量效應(yīng),在某些方面與有絲分裂發(fā)生錯(cuò)誤有關(guān)或影響基因調(diào)節(jié)及細(xì)胞分化,從而導(dǎo)致不良妊娠。
2.2小Y一般以21號(hào)為標(biāo)準(zhǔn),Y染色體小于或等于21號(hào)者稱為小Y。有人認(rèn)為小Y的生成是由于Y異染色質(zhì)部分或完全丟失,或者存在染色體分析未能辨清的微小缺失,導(dǎo)致常染色質(zhì)排列松散,結(jié)果造成其基因功能喪失和精子生成異常;有學(xué)者[24]推測(cè)Y染色體長(zhǎng)臂遠(yuǎn)側(cè)存在一組控制精子發(fā)育的基因,若發(fā)生缺失,將導(dǎo)致無(wú)精或少精。還有研究[25]認(rèn)為是因Y染色質(zhì)排列過(guò)度緊密而影響其基因功能的正常發(fā)揮。程烽等[26]報(bào)道了5例小Y染色體者無(wú)精或精子異常引起的不育。黃海燕[16]研究了57例小Y染色體者發(fā)現(xiàn)配偶不良生育史35例,生精異常14例,另有8例外生殖器發(fā)育不良;30例小Y病例中,14例與流產(chǎn)(包括自然流產(chǎn)、胎停育、胎死宮內(nèi)等)相關(guān),5例其妻不良孕產(chǎn)史(包括胎兒先心病1例、多囊腎1例、腦癱兒2例、葡萄胎1例),3例性腺發(fā)育不良、1例隱睪,無(wú)精子癥3例,智力低下4例。由此可見(jiàn),小Y與異常生殖有一定的關(guān)聯(lián)性。推測(cè)小Y染色體可能是其中的DNA序列排列過(guò)分緊密從而影響其基因發(fā)揮功能,或者小Y染色體本身存在著形態(tài)學(xué)很難判斷的微小缺失。有文獻(xiàn)對(duì)96例大Y染色體組和115例小Y染色體組的異常和正常精子分布作了比較,發(fā)現(xiàn)小Y染色體組中異常精子的發(fā)生率明顯高于大Y染色體組,其精子密度也明顯降低(P<0.05)[16]。這說(shuō)明小Y染色體發(fā)生基因缺失的可能性明顯高于大Y染色體,所以引起明顯的臨床效應(yīng)。小Y染色體與各種生殖異常也有一定的關(guān)聯(lián),但是否因?yàn)樾染色體本身存在著形態(tài)學(xué)很難判斷的微小缺失而導(dǎo)致生殖異常,尚無(wú)足夠的證據(jù);同時(shí)關(guān)于小Y染色體臨床意義也缺乏大量的病例樣本,所以需要做進(jìn)一步的探討和研究。
2.3Y染色體臂間倒位臂間倒位是指染色體的長(zhǎng)臂和短臂各發(fā)生一次斷裂,斷片倒轉(zhuǎn)180度后重接。以往報(bào)道,這種結(jié)構(gòu)變化沒(méi)有遺傳物質(zhì)的丟失,因此具有臂間倒位染色體的個(gè)體一般不具有表型效應(yīng)。對(duì)于常染色體倒位患者來(lái)說(shuō),配子在減數(shù)分裂過(guò)程中形成臂間倒位的染色體著絲粒在倒位環(huán)里,通過(guò)交叉互換產(chǎn)生4種配子,當(dāng)環(huán)內(nèi)發(fā)生交換后可以形成平衡和不平衡性的兩種細(xì)胞,由于有不同程度的缺失和重復(fù),破壞了基因的平衡,可引起胚胎死亡造成流產(chǎn)或出生畸形兒。然而,王麗娟等[27]認(rèn)為Y染色體與X染色體在配對(duì)時(shí),只在同源基因片段產(chǎn)生配對(duì)交換,不形成類似常染色體倒位時(shí)產(chǎn)生的倒位環(huán),其配子的形成機(jī)制與常染色體倒體不同,不能用減數(shù)分裂理論來(lái)分析,許多文獻(xiàn)在研究inv(Y)的遺傳效應(yīng)時(shí)均是以臨床表征為主因素進(jìn)行研究,并沒(méi)有從其細(xì)胞(生殖細(xì)胞)及分子(生殖細(xì)胞染色體、基因)水平上進(jìn)行分析,而影響研究對(duì)象臨床表征的因素很多,有時(shí)難以得到客觀的結(jié)論;此外,引起inv(Y)的斷裂位點(diǎn)很多,不同斷裂位點(diǎn)引起的inv(Y)類型不同,其遺傳效應(yīng)可能也會(huì)有所不同。對(duì)此,王麗娟等在文獻(xiàn)中報(bào)道44例inv(Y)患者主要表現(xiàn)為原發(fā)或繼發(fā)性不育、配偶有自然流產(chǎn)史、精液異常等,未見(jiàn)其他異常臨床表征。其中有6例配偶有自然流產(chǎn)史,16例患者精液表現(xiàn)為不同程度的異常;文中44例inv(Y)患者中有6例配偶有自然流產(chǎn)史,流產(chǎn)發(fā)生率為13.6%,與正常人群發(fā)生率無(wú)明顯差異(χ2檢驗(yàn),P>0.05);從本文的統(tǒng)計(jì)結(jié)果來(lái)看,inv(Y)攜帶組與對(duì)照組的臨床妊娠率結(jié)局無(wú)明顯差異,未見(jiàn)有死嬰或畸形缺陷兒出生。Tomomasa等[28]曾研究一例inv(Y)攜帶者精液中X精子與Y精子的比例發(fā)現(xiàn)與正常人是一致的;羅玉琴等[29]曾用三色熒光原位雜交(FISH)的方法對(duì)5例inv(Y)攜帶者的精子單倍體染色體作過(guò)研究,結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者精子中有遺傳缺失配子比例較正常對(duì)照組并沒(méi)增加。以上報(bào)道均未能在inv(Y)患者的生殖細(xì)胞染色體上找到inv(Y)導(dǎo)致流產(chǎn)、不育的證據(jù)。關(guān)于inv(Y)的臨床效應(yīng),因斷裂位點(diǎn)不同,涉及的功能基因不同,有的可能會(huì)損傷到某些基因的功能,造成某些臨床表征或遺傳效應(yīng),可能與男性生精功能異常、性分化異常、流產(chǎn)、死胎、不育等有關(guān);反之則無(wú)任何病理表現(xiàn),則認(rèn)為inv(Y)是一種染色體結(jié)構(gòu)的異態(tài)性,本身不具有病理學(xué)意義。
3隨體延長(zhǎng)(S+)或短臂延長(zhǎng)(p+)
指位于染色體末端的、圓形或圓柱形的染色體片段的延長(zhǎng)(有些文獻(xiàn)還有PS+/pstk+形式,其中S+代表隨體延長(zhǎng)、p+代表形似短臂一樣延長(zhǎng),意即比S+染色更深、增加更多)。染色體運(yùn)動(dòng)和分離的分子機(jī)制研究表明[30]染色體主縊痕區(qū)(富含重復(fù)堿基序列的異染色質(zhì)區(qū))的著絲粒-動(dòng)粒復(fù)合體(CKC)是細(xì)胞分裂中紡綞絲微管的著力點(diǎn),是染色體運(yùn)動(dòng)和均等分離的結(jié)構(gòu)和功能基礎(chǔ)。這一結(jié)構(gòu)與其隨體區(qū)相鄰,兩者靠得很近,隨體變異可能增加端著絲粒染色體的不分離,從而導(dǎo)致胚胎發(fā)生染色體非整倍性變異或減數(shù)分裂中異常配子產(chǎn)生的可能性,引發(fā)自流或死胎等。人類D組(13、14、15)和G組(21、22)染色體是近端著絲粒染色體,其短臂是個(gè)高度可變區(qū),以延長(zhǎng)多見(jiàn),D/G組染色體延長(zhǎng)的短臂來(lái)源復(fù)雜,包括SC增長(zhǎng)、隨體增大或雙隨體,在G顯帶和C顯帶標(biāo)本都表現(xiàn)為均勻的染色區(qū)。有研究[31]表明人類D、G組染色體短臂目前只發(fā)現(xiàn)有rRNA的基因家族,rRNA基因(rDNA)在人體細(xì)胞中含有300多個(gè)拷貝,在同一個(gè)體的不同組織細(xì)胞或同一細(xì)胞的不同代謝時(shí)期,其rDNA表達(dá)水平不一致,即rRNA含量不一,故rDNA拷貝數(shù)的部分增減對(duì)細(xì)胞功能不會(huì)造成明顯的影響,即D、G組染色體多態(tài)對(duì)細(xì)胞代謝等功能不會(huì)造成影響。隨著臨床實(shí)踐和對(duì)D、G組染色體多態(tài)引起早期胚胎發(fā)育障礙這一問(wèn)題的研究討論,正如文獻(xiàn)報(bào)道中表明染色體多態(tài)可引起早期胚胎的發(fā)育異常,從D、G組染色體多態(tài)分析得知,D、G組染色體多態(tài)不會(huì)對(duì)細(xì)胞的代謝造成明顯的影響,而且早期胚胎發(fā)育中代謝也不是主要影響因素,早期胚胎發(fā)育障礙的主要因素是細(xì)胞的分裂分化,故染色體多態(tài)引起早期胚胎發(fā)育障礙的機(jī)制可能就是細(xì)胞分裂問(wèn)題[32]。染色體多態(tài)給細(xì)胞分裂帶來(lái)的直接影響可能是在細(xì)胞分裂的同源染色體配對(duì)時(shí),染色體多態(tài)部分造成同源染色體配對(duì)的困難,從而影響細(xì)胞分裂而導(dǎo)致胚胎發(fā)育障礙,致使流產(chǎn)、胚胎死亡或子女染色體異常。那么,D/G組染色體導(dǎo)致生殖異常的主要因素可能是影響了配子的形成及細(xì)胞的分裂分化,D/G組染色體短臂延長(zhǎng)可能造成HC配對(duì)困難[33],形成了染色體異常的配子或合子,最終導(dǎo)致生殖異常;D/C組染色體短臂延長(zhǎng)可能使染色體NOR銀染色質(zhì)覆蓋CKC結(jié)構(gòu),對(duì)防錘絲微管與CKC結(jié)構(gòu)之間的聯(lián)系產(chǎn)生阻礙作用,其結(jié)果必將影響染色體的正常分離,導(dǎo)致不良孕產(chǎn)的發(fā)生,有學(xué)者認(rèn)為Gp+可能增加性染色體減數(shù)分裂時(shí)不分裂的機(jī)會(huì);這些多余的重復(fù)基因還可能破壞基因之間平衡,造成有絲分裂錯(cuò)誤,干擾胚胎發(fā)育;此外由于DNA過(guò)多的重復(fù),可能影響基因的調(diào)節(jié)和細(xì)胞分化,導(dǎo)致不同的臨床效應(yīng)。石玉平等[34]發(fā)現(xiàn)一自然流產(chǎn)家系中先證者母女15號(hào)染色體短臂都有增長(zhǎng)(15p+)。應(yīng)用7.3kb的rRNA基因探針對(duì)15p+染色體進(jìn)行原位雜交,證實(shí)p+部分系NOR rRNA高度重復(fù)的結(jié)果。肖曉素等[35]檢出33例D、G組短臂增長(zhǎng)患者,均表現(xiàn)出自然流產(chǎn)和不孕,文中認(rèn)為由于D、G組染色體短臂增長(zhǎng)部分的rRNA高度重復(fù),使染色體不分離,形成了染色體異常的配子或合子,最終導(dǎo)致流產(chǎn)、不孕或生育畸形兒。以上種種研究及大量文獻(xiàn)報(bào)道表明,隨體變異延長(zhǎng)(S+)或短臂延長(zhǎng)(p+)等染色體多態(tài)給細(xì)胞分裂帶來(lái)的直接影響,很可能是在細(xì)胞分裂中同源染色體配對(duì)時(shí),染色體多態(tài)部分造成同源染色體配對(duì)的困難,可能使染色體不分離,形成了染色體異常的配子或合子,從而導(dǎo)致胚胎發(fā)生染色體非整倍性變異或減數(shù)分裂中異常配子產(chǎn)生的可能性,引發(fā)自然流產(chǎn)或死胎等(表1)。
4次縊痕延長(zhǎng)(qh+)
次縊痕指染色體上的一個(gè)縊縮部位,由于此處部分的DNA松懈,形成核仁組織區(qū),它的數(shù)量、位置和大小是某些染色體的重要形態(tài)特征。研究[36]表明,染色體次縊痕區(qū)的著絲?!?jiǎng)恿?fù)合體(CKC)是細(xì)胞分裂中紡錘絲微管的著力點(diǎn),是染色體運(yùn)動(dòng)和均等分離的結(jié)構(gòu)和功能基礎(chǔ)。在人類染色體中,1、9、16號(hào)次縊痕異染色質(zhì)區(qū)是易發(fā)生自發(fā)和誘發(fā)斷裂的部位,它的增加或減少也可能影響到著絲粒—?jiǎng)恿?fù)合體(CKC),減數(shù)分裂時(shí)引起染色體的不分離導(dǎo)致染色體異常,而引起一系列臨床效應(yīng)。次縊痕[37]主要存在于1、9、16號(hào)染色體長(zhǎng)臂的異染色質(zhì)區(qū),主要由高度重復(fù)的DNA序列組成,是易發(fā)生自發(fā)和誘發(fā)斷裂的部位,次縊痕增加或減少是高度重復(fù)的DNA序列增加或減少所致。有學(xué)者[38]認(rèn)為,次縊痕增加或減少不會(huì)引起表型效應(yīng),與不良生育史無(wú)關(guān);也有學(xué)者[39]認(rèn)為,高度重復(fù)的DNA序列增減將產(chǎn)生的不平衡配子無(wú)法受精而死亡,或形成非整倍體胚胎而造成男性不育、流產(chǎn)死胎等。隨著對(duì)這一問(wèn)題的進(jìn)一步研究,越來(lái)越多的學(xué)者偏向于第二種觀點(diǎn)。1、9、16號(hào)染色體的次縊痕位于染色體的結(jié)構(gòu)異染色質(zhì)區(qū),它的增加或減少可能會(huì)影響細(xì)胞分裂,造成同源染色體配對(duì)困難,還可能影響到著絲粒-動(dòng)粒復(fù)合(CKC),引起減數(shù)分裂時(shí)染色體不分離,產(chǎn)生不平衡配子而導(dǎo)致異常孕產(chǎn),或不平衡配子不能受精而死亡,造成不孕不育;另外,過(guò)多重復(fù)的DNA可能導(dǎo)致胚胎早期細(xì)胞分化時(shí)基因調(diào)節(jié)異常,或因劑量效應(yīng)造成有絲分裂錯(cuò)誤,最終導(dǎo)致胎兒丟失或出生缺陷。本文通過(guò)對(duì)國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)的整理,分析染色體qh+患者的表型效應(yīng),探討其與生殖異常之間的相關(guān)性,為不孕不育原因探討及優(yōu)生優(yōu)育指導(dǎo)提供理論依據(jù)。王桂玲等[40]研究88例qh+患者中男性患者72例,其中1qh+患者13例,9qh+患者12例,16qh+患者12例,均表現(xiàn)為原發(fā)或繼發(fā)不育,有畸形兒生育史者3例;配偶有胚胎停育史者3例,其中2例為2次以上的胚胎停育史;以上3種次縊痕延長(zhǎng)患者中存在精子質(zhì)量問(wèn)題者占86.49%(32/37),包括無(wú)精子癥2例,隱匿精子癥1例,嚴(yán)重或極度畸精、嚴(yán)重少弱精25例,輕度弱精并精液液化異常2例,精液液化異常1例,輕度少畸精并精液液化異常1例。88例qh+患者中,女性患者16例,其中1qh+9例,9qh+5例,16qh+2例,均表現(xiàn)為原發(fā)或繼發(fā)不孕;其中生殖器官發(fā)育不良1例,有胚胎停育史史者7例(43.75%),其中2次以上胚胎停育史史者5例(31.25%),較一般人群復(fù)發(fā)性流產(chǎn)率(1%~5%)明顯增加[41]。韋波等[42]的研究中,1、9、16號(hào)染色體異染色質(zhì)區(qū)增長(zhǎng)共93例,均出現(xiàn)流產(chǎn)和不良孕史的臨床癥狀,可能是由于高度重復(fù)的DNA序列增加,影響了細(xì)胞分裂,造成同源染色體配對(duì)困難,產(chǎn)生不平衡的配子,形成非整倍體或不平衡的子代造成流產(chǎn),或形成不平衡的配子不能受精而導(dǎo)致死胎。王小榮等[43]在文獻(xiàn)中檢出35例次縊痕增加的患者,表現(xiàn)自然流產(chǎn)、不育不孕等臨床癥狀。由于高度重復(fù)的DNA序列增加影響細(xì)胞分裂,造成同源染色體配對(duì)困難,可能會(huì)產(chǎn)生不平衡的配子,因而造成不孕不育。以上數(shù)據(jù)表明,次縊痕延長(zhǎng)患者可表現(xiàn)為男女性生殖器發(fā)育不良、精子質(zhì)量差、反復(fù)流產(chǎn)、胚胎停育史或畸形兒分娩史等;1號(hào)、9號(hào)和16號(hào)染色體長(zhǎng)臂次縊痕增加(qh+)可能與不良孕產(chǎn)史有關(guān)(表1)。
表1 常見(jiàn)染色體多態(tài)性及其臨床效應(yīng)
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編輯:宋文穎
DOI:10.13470/j.cnki.cjpd.2016.01.011
【中圖分類號(hào)】R394.2
【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A
(收稿日期:2015-07-09)
中國(guó)產(chǎn)前診斷雜志(電子版)2016年1期