龐旭靜，王心慧，褚燕琦

(1.北京豐臺(tái)右安門(mén)醫(yī)院藥劑科，北京　100069； 2.解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院藥劑藥理科，北京　100048； 3.首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院藥劑科，北京　100053)

·短篇報(bào)道·

氨芐西林舒巴坦致不良反應(yīng)1例

龐旭靜1，3*，王心慧2，3，褚燕琦3#

(1.北京豐臺(tái)右安門(mén)醫(yī)院藥劑科，北京100069； 2.解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院藥劑藥理科，北京100048； 3.首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院藥劑科，北京100053)

1病例資料

某女性患者，59歲，身高157 cm，體質(zhì)量58 kg?；颊?年多前出現(xiàn)冷空氣刺激后陣發(fā)性干咳、氣促。2個(gè)月前上述癥狀加重，于2013年12月3日至我院呼吸科就診。入院后經(jīng)CT檢查示：左肺團(tuán)塊影，分葉狀，內(nèi)可見(jiàn)支氣管征；慢性支氣管炎、肺氣腫；肺間質(zhì)纖維化；縱隔淋巴結(jié)增大。肺代謝示：左肺團(tuán)塊影高代謝?？v隔及其他部位未見(jiàn)高代謝。上腹部CT示：肝門(mén)、腹膜后多發(fā)鈣化淋巴結(jié)。腫瘤全項(xiàng)：多項(xiàng)指標(biāo)升高。支氣管刷片送病理檢查示：左肺上葉未發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞，左肺下葉發(fā)現(xiàn)散在核大、深染細(xì)胞，考慮為異常增生的鱗狀上皮細(xì)胞。呼吸科考慮為“肺癌(左)”?；颊呒韧懈哐獕翰∈芳s5年，血壓(收縮壓/舒張壓)最高達(dá)160/95 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，目前服用非洛地平緩釋片，1日1次，自訴血壓控制可。支氣管哮喘病史4年，40年前有甲型肝炎及肺結(jié)核病史，已治愈。入院后于12月9日胸腔鏡輔助行左側(cè)腋下小切口，行左下肺葉、左肺上葉舌段切除術(shù)，縱隔淋巴結(jié)清掃，肋間神經(jīng)冷凍止痛術(shù)。術(shù)后因肺部感染、呼吸衰竭、休克狀態(tài)于12月13日轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護(hù)病房。

2診療經(jīng)過(guò)

入住重癥監(jiān)護(hù)病房后患者體溫36.9 ℃，心率135次/min，呼吸40次/min，血壓 148/86 mmHg，血氧飽和度88%，急行床旁氣管插管，呼吸機(jī)輔助呼吸，多巴胺維持血壓?；颊甙准?xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)19.21×109/L，中性粒細(xì)胞百分比(N%)86.02%。胸片示：左肺野透過(guò)度差；床旁胸水超聲定位：左側(cè)胸腔少量積液，考慮全身炎癥反應(yīng)引起的感染性休克。給予萬(wàn)古霉素1.0 g、每12 h給藥1次，亞胺培南西司他丁鈉1.0 g、每8 h給藥1次、靜脈滴注抗感染治療。

12月17日，患者體溫控制不佳，該日體溫38.2 ℃，胸片示左上肺感染較前無(wú)著變，血常規(guī)：WBC 21.93×109/L，N% 78.7%，考慮為耐藥革蘭陰性桿菌感染，加用莫西沙星注射液400 mg、1日1次、靜脈滴注抗感染治療。12月16日、17日送痰液行細(xì)菌培養(yǎng)，12月18日結(jié)果回報(bào)示：均為多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌，藥物敏感性試驗(yàn)結(jié)果相同(對(duì)頭孢哌酮舒巴坦鈉及亞胺培南西司他丁鈉均耐藥)，米諾環(huán)素為中介；加用米諾環(huán)素膠囊100 mg、每12 h給藥1次、口服。

12月19日體溫38.4 ℃，血常規(guī)：WBC 23.34×109/L，N%81.2%，血紅蛋白(HGB)87 g/L，血小板計(jì)數(shù)(PLT)394×109/L，嗜酸性粒細(xì)胞0.38×109/L。12月18日痰培養(yǎng)結(jié)果回報(bào)，仍為鮑曼復(fù)合群不動(dòng)桿菌，藥物敏感性試驗(yàn)結(jié)果與之前相同，已加用米諾環(huán)素，體溫及WBC無(wú)明顯下降，經(jīng)驗(yàn)考慮含有舒巴坦制劑有效，將莫西沙星改為氨芐西林舒巴坦(輝瑞制藥，生產(chǎn)批號(hào)：12517301，商品名：尤立新)3 g、每8 h給藥1次+5%葡萄糖注射液100 ml、靜脈滴注抗感染治療。當(dāng)日夜間前胸部及雙上肢出現(xiàn)紅斑，為散在點(diǎn)片狀充血性紅斑，前胸部紅斑融合成大片，邊界不清，皮膚科會(huì)診為藥疹，考慮為氨芐西林導(dǎo)致的可能性大。

12月20日，將氨芐西林舒巴坦改為頭孢哌酮舒巴坦鈉(輝瑞制藥，生產(chǎn)批號(hào)：H61978，商品名：舒普深)3.0 g、每8 h給藥1次、溶于5%葡萄糖注射液100 ml靜脈滴注繼續(xù)抗感染治療。血常規(guī)：WBC 27.28×109/L，N% 84.3%，HGB 93 g/L，嗜酸性粒細(xì)胞1.05×109/L。12月21日，患者皮疹明顯加重，除頸部、上肢、胸部、后背，延續(xù)至下肢膝上部分均有明顯斑片狀紅色皮疹出現(xiàn)。血常規(guī)：WBC 23.34×109/L，N% 81.2%，HGB 87 g/L，嗜酸性粒細(xì)胞 1.11×109/L。臨床藥師會(huì)診，結(jié)合患者癥狀，使用氨芐西林舒巴坦后出現(xiàn)皮疹，換用頭孢哌酮舒巴坦鈉后皮疹加重，同時(shí)嗜酸性粒細(xì)胞持續(xù)增多，考慮為復(fù)方制劑中的舒巴坦引起的不良反應(yīng)，建議立即停用頭孢哌酮舒巴坦鈉，并給予氯雷他定口服、爐甘石洗劑外用對(duì)癥治療。1 d后皮疹未進(jìn)一步加重，2 d后患者皮疹明顯消退。

3討論

3.1過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制

3.1.1復(fù)方制劑中舒巴坦引起過(guò)敏反應(yīng)的機(jī)制：對(duì)于該患者應(yīng)用氨芐西林舒巴坦后出現(xiàn)過(guò)敏，更換為頭孢哌酮舒巴坦鈉后，過(guò)敏情況沒(méi)有好轉(zhuǎn)反而更加嚴(yán)重，可以明確該患者上述兩種藥物中的舒巴坦過(guò)敏。舒巴坦引起的過(guò)敏機(jī)制可從兩方面分析：一方面，青霉素和舒巴坦有共同的結(jié)構(gòu)主體：6氨基青霉烷酸(見(jiàn)圖1)。其主要的過(guò)敏決定簇是由β-內(nèi)酰胺環(huán)開(kāi)環(huán)后形成的青霉噻唑基，兩者存在共同的抗原決定簇，所以呈現(xiàn)交叉過(guò)敏反應(yīng)。該患者對(duì)青霉素過(guò)敏，故應(yīng)用含有舒巴坦的藥物時(shí)應(yīng)特別注意。

A.青霉素； B.舒巴坦圖1　青霉素和舒巴坦化學(xué)結(jié)構(gòu)比較

3.1.2頭孢哌酮舒巴坦鈉引起過(guò)敏的原因：(1)個(gè)體差異或機(jī)體免疫反應(yīng)(為1型病變反應(yīng))；(2)藥物滴注過(guò)快，單次劑量偏大。查找相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，注射用頭孢哌酮舒巴坦鈉的不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間與藥物滴注速度過(guò)快、劑量過(guò)大、濃度過(guò)高，均可使瞬間進(jìn)入靜脈的藥物過(guò)多，從而導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生，甚至臨床癥狀嚴(yán)重[2]。對(duì)于該患者而言，其肺基礎(chǔ)疾病較多，且有支氣管哮喘，與變態(tài)反應(yīng)有關(guān)，考慮個(gè)體差異引起的機(jī)體免疫反應(yīng)。此外，頭孢哌酮舒巴坦鈉的應(yīng)用劑量為3.0 g每8 h給藥1次的常規(guī)劑量，應(yīng)用溶劑為5%葡萄糖注射液100 ml，濃度過(guò)高可能為其過(guò)敏的另一個(gè)因素。

3.2嗜酸性粒細(xì)胞的表現(xiàn)

嗜酸性粒細(xì)胞是白細(xì)胞的組成成分，其參考標(biāo)準(zhǔn)有2個(gè)：(1)絕對(duì)值，指嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(0.05～0.5)×109/L；(2)百分比，指嗜酸性粒細(xì)胞占白細(xì)胞百分比0～5%。寄生蟲(chóng)病是臨床上最常見(jiàn)的引起嗜酸性粒細(xì)胞增高的病因；過(guò)敏性疾病是引起嗜酸性粒細(xì)胞增高的另一主要原因。支氣管哮喘、藥物過(guò)敏、食物過(guò)敏等外周血嗜酸性粒細(xì)胞增多可達(dá)10%以上[3]。一些物理和化學(xué)因素引起的早期過(guò)敏反應(yīng)也可導(dǎo)致嗜酸粒細(xì)胞升高。有報(bào)道稱，頭孢菌素與青霉素一樣可引起嗜酸性粒細(xì)胞增多，通常也是輕微和一過(guò)性的[4]。有人使用頭孢氨芐后出現(xiàn)發(fā)熱、斑疹、瘙癢和淋巴結(jié)病，一般在停藥后癥狀可完全緩解?；颊咴?2月19日應(yīng)用氨芐西林舒巴坦當(dāng)日嗜酸性粒細(xì)胞僅有0.38×109/L，應(yīng)用1 d后嗜酸性粒細(xì)胞明顯上升至1.05×109/L，換用頭孢哌酮舒巴坦鈉后嗜酸性粒細(xì)胞變化并不大，仍在較高水平為1.11×109/L，后考慮患者系過(guò)敏所致，停用抗菌藥物后，嗜酸粒細(xì)胞仍有2 d的緩慢上升期，后逐漸下降至正常(見(jiàn)表1)，與文獻(xiàn)[4]報(bào)道相符。故嗜酸性粒細(xì)胞升高可反映全身的過(guò)敏反應(yīng)，可作為支持藥物過(guò)敏反應(yīng)的指標(biāo)。

表1　嗜酸性粒細(xì)胞變化

3.3過(guò)敏的治療及預(yù)防

對(duì)于過(guò)敏患者，一旦發(fā)現(xiàn)應(yīng)立即停藥，并保持呼吸通暢，給氧；對(duì)于嚴(yán)重甚至休克患者，應(yīng)給予腎上腺素急救及靜脈給予糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥、氣管插管等緊急處理。要重視過(guò)敏反應(yīng)的積極預(yù)防：(1)使用時(shí)必須詢問(wèn)患者的過(guò)敏史，做原液皮膚試驗(yàn)，即使皮膚試驗(yàn)陰性或一直使用此藥物，在使用過(guò)程中亦應(yīng)考慮到過(guò)敏性休克的可能性，密切觀察病情變化[5]。(2)嚴(yán)格用藥指征，掌握使用藥物的禁忌證，防止錯(cuò)誤用藥和過(guò)度用藥，對(duì)不同患者制訂個(gè)體化給藥方案，注意劑量、療程和給藥方法。(3)事先準(zhǔn)備好搶救藥和器材，一旦出現(xiàn)過(guò)敏性休克，立即進(jìn)行搶救。(4)藥品監(jiān)督部門(mén)加強(qiáng)對(duì)上市藥物的抽檢，以保證藥品質(zhì)量的穩(wěn)定和安全性。

總之，舒巴坦鈉作為β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，與多種藥物制成的復(fù)方制劑廣泛應(yīng)用于臨床。如何預(yù)防由于舒巴坦引起的過(guò)敏反應(yīng)，需要臨床藥師的參與。臨床藥師應(yīng)從藥物的適應(yīng)證、給藥方案的制訂、劑量的調(diào)整、溶劑的選擇、不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)、禁忌證等多方面著手，預(yù)防含舒巴坦制劑不良反應(yīng)的發(fā)生。

參考文獻(xiàn)

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中圖分類號(hào)R969.3

文獻(xiàn)標(biāo)志碼C

文章編號(hào)1672-2124(2016)05-0716-02

DOI10.14009/j.issn.1672-2124.2016.05.052

(收稿日期：2015-11-09)

*副主任藥師。研究方向：醫(yī)院藥學(xué)、臨床藥學(xué)。E-mail：947543512@qq.com