曲美華　薛紅　張廷梅

【摘要】 目的 探討唑來(lái)膦酸預(yù)防接受芳香化酶抑制劑治療的絕經(jīng)后乳腺癌患者骨質(zhì)疏松的臨床效果及安全性。方法 96例絕經(jīng)后乳腺癌患者， 隨機(jī)分為觀(guān)察組和對(duì)照組， 各48例。兩組患者均口服來(lái)曲唑或阿那曲唑治療， 觀(guān)察組患者在此基礎(chǔ)上給予唑來(lái)膦酸治療。隨訪(fǎng)2年， 在內(nèi)分泌治療前（基線(xiàn)）、內(nèi)分泌治療第1、2年進(jìn)行骨密度檢測(cè)。結(jié)果 治療后1年， 觀(guān)察組和對(duì)照組患者發(fā)生骨質(zhì)疏松的例數(shù)分別為25例（52.1%）和32例（66.7%）， 比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；治療后2年， 觀(guān)察組發(fā)生骨質(zhì)疏松17例（35.4%）， 對(duì)照組37例（77.1%）， 比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組不良反應(yīng)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 接受芳香化酶抑制劑內(nèi)分泌治療同時(shí)， 聯(lián)合使用唑來(lái)膦酸可以減少骨量丟失， 提高骨密度， 降低骨質(zhì)疏松的發(fā)生率及骨不良事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

【關(guān)鍵詞】 唑來(lái)膦酸；乳腺癌；芳香化酶抑制劑；骨質(zhì)疏松

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2016.13.155

第三代芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitor， AI）為絕經(jīng)后乳腺癌患者的主要內(nèi)分泌治療藥物， 在明顯改善患者生存率的同時(shí)， 也使絕經(jīng)后女性乳腺癌患者的雌激素水平顯著降低， 導(dǎo)致骨量減少， 骨密度降低， 增加骨折風(fēng)險(xiǎn)[1， 2]。本研究針對(duì)本院收治的絕經(jīng)后激素受體陽(yáng)性的乳腺癌患者采取分組對(duì)照的方法， 觀(guān)察唑來(lái)膦酸預(yù)防香化酶抑制劑所致骨質(zhì)疏松的效果?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選擇2012年1～12月本院收治的絕經(jīng)后乳腺癌患者96例， 年齡52～74歲， 手術(shù)前均已達(dá)絕經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)。年齡<60歲的患者， 停經(jīng)1年以上， 同時(shí)血促卵泡成熟素（FSH）及雌二醇水平符合絕經(jīng)后范圍。所有患者接受手術(shù)治療， 具有完整的病理資料， 病理組織學(xué)證實(shí)雌激素受體（ER）和（或）孕激素受體（PR）為陽(yáng)性。術(shù)后行輔助化療， 化療結(jié)束后給予第三代芳香化酶抑制劑內(nèi)分泌治療。所有患者無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移， 預(yù)計(jì)生存期>2年， 無(wú)腰椎外傷、骨折及骨質(zhì)疏松病史， 無(wú)代謝性骨病及影響骨代謝的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病史。排除長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素或其他對(duì)骨代謝產(chǎn)生影響藥物的患者， 排除內(nèi)分泌治療2年內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的患者。將患者隨機(jī)分為觀(guān)察組和對(duì)照組， 各48例?？诜?nèi)分泌藥物治療前測(cè)血鈣在正常范圍內(nèi)， 無(wú)肝腎功能異常。骨密度（BMD）均<-1.0 SD。

1. 2 治療方法 兩組患者均口服來(lái)曲唑2.5 mg， 1次/d， 或阿那曲唑1 mg， 1次/d， 同時(shí)口服鈣劑和維生素D。觀(guān)察組患者在此基礎(chǔ)上給予唑來(lái)膦酸注射液4 mg， 加入0.9%氯化鈉注射液， 靜脈滴注， 每6個(gè)月1次， 治療期間每3個(gè)月檢測(cè)肝腎功能、血鈣及堿性磷酸酶。同時(shí)觀(guān)察患者發(fā)熱、肌肉痛等流感樣癥狀及骨痛等不良反應(yīng)。隨訪(fǎng)2年， 在內(nèi)分泌治療前（基線(xiàn)）、內(nèi)分泌治療第1、2年進(jìn)行骨密度檢測(cè)。

1. 3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[3] BMD測(cè)定采用雙能X線(xiàn)吸收法， 測(cè)量部位為腰椎L1～4、股骨頸。骨密度診斷標(biāo)準(zhǔn)參照世界衛(wèi)生組織（WHO） 推薦的標(biāo)準(zhǔn)：T值>-1.0 SD 正常， -2.5

為骨量減少， T值≤-2.5 SD 為骨質(zhì)疏松。

1. 4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ x-±s）表示， 采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 兩組患者骨密度變化情況比較 治療后1年， 觀(guān)察組和對(duì)照組患者發(fā)生骨質(zhì)疏松的例數(shù)分別為25例（52.1%）和32例（66.7%）， 觀(guān)察組骨密度的改善優(yōu)于對(duì)照組， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；治療后2年， 觀(guān)察組發(fā)生骨質(zhì)疏松17例（35.4%）， 對(duì)照組37例（77.1%）， 且觀(guān)察組在治療后2年的骨密度情況均優(yōu)于治療后1年（P<0.05）。

2. 2 兩組患者不良反應(yīng)情況比較 觀(guān)察組有5例發(fā)生發(fā)熱、肌肉痛等流感樣癥狀， 有3例發(fā)生骨痛， 經(jīng)對(duì)癥處理后24 h內(nèi)完全緩解， 對(duì)患者未產(chǎn)生不良影響。對(duì)照組有4例發(fā)生骨痛， 經(jīng)對(duì)癥治療后緩解。兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。所有患者均未發(fā)生明顯肝腎功、血鈣及堿性磷酸酶的異常變化。

3 討論

絕經(jīng)后乳腺癌患者與同齡健康女性相比， 由于治療的作用， 骨丟失加速， 骨折的風(fēng)險(xiǎn)增加， 應(yīng)用芳香化酶抑制劑是絕經(jīng)后乳腺癌患者骨丟失的重要危險(xiǎn)因素。在絕經(jīng)后雌激素水平降低的影響下， 自然絕經(jīng)女性的骨密度每年下降1.9%[3]， 并出現(xiàn)骨量減少及骨組織結(jié)構(gòu)變化， 使得骨質(zhì)疏松及骨折的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。接受第三代芳香化酶抑制劑治療的女性乳腺癌患者， 其內(nèi)源性雌激素水平的下降促進(jìn)了破骨細(xì)胞形成和骨吸收， 將進(jìn)一步增加骨折風(fēng)險(xiǎn)。

雙膦酸鹽與骨骼羥磷灰石高親和力結(jié)合， 其特異性地結(jié)合到骨轉(zhuǎn)換活躍的骨表面上， 具有抑制破骨細(xì)胞的功能， 從而抑制骨吸收。唑來(lái)膦酸屬于第三代雙磷酸鹽類(lèi)藥物， 通過(guò)抑制破骨細(xì)胞的活性和誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡來(lái)抑制骨吸收， 因?yàn)楹幸粋€(gè)雙氮的雜環(huán)結(jié)構(gòu)， 所以與羥基磷灰石結(jié)合能力最強(qiáng)， 是目前抗骨吸收能力最強(qiáng)的藥物之一， 可以減少骨質(zhì)流失。有研究顯示， 唑來(lái)膦酸與內(nèi)分泌藥物聯(lián)合應(yīng)用可以顯著治療內(nèi)分泌藥物引起的骨量丟失。本研究結(jié)果顯示， 接受芳香化酶抑制劑內(nèi)分泌治療同時(shí)， 聯(lián)合使用唑來(lái)膦酸可以減少骨量丟失， 明顯提高骨密度， 降低骨質(zhì)疏松的發(fā)生率及骨不良事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)， 提高乳腺癌患者的生活質(zhì)量。唑來(lái)膦酸每6個(gè)月1次的給藥方法簡(jiǎn)單， 患者依從性及耐受性良好， 安全性較高， 具有明顯的臨床應(yīng)用價(jià)值。

參考文獻(xiàn)

[1] 夏英鵬， 王輝.唑來(lái)膦酸（密固達(dá)）治療絕經(jīng)后無(wú)骨轉(zhuǎn)移乳腺癌患者骨質(zhì)疏松的效果觀(guān)察.中國(guó)骨質(zhì)疏松雜志， 2015， 21（4）： 463-466.

[2] 余昕航， 黨雪菲.唑來(lái)膦酸預(yù)防老年乳腺癌患者阿那曲唑所致骨質(zhì)疏松的療效.中國(guó)老年學(xué)雜志， 2014（11）：3162-3163.

[3] 連志標(biāo)， 方志潮， 李幸運(yùn)， 等.唑來(lái)膦酸預(yù)防來(lái)曲唑治療絕經(jīng)后乳腺癌患者骨質(zhì)流失的效果觀(guān)察.中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥， 2015， 22（18）：91-93.

[收稿日期：2016-01-25]