房輝++陳旭偉

[摘要] 現(xiàn)階段治療甲狀腺癌的主要手段仍是外科手術(shù)，手術(shù)中淋巴結(jié)的徹底清掃及甲狀旁腺的保護至關(guān)重要。甲狀腺癌患者頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況的準確評估有利于術(shù)中徹底的切除；通過保護甲狀旁腺及其血供，可以避免術(shù)后發(fā)生永久性甲狀旁腺功能減退，這對于甲狀腺外科手術(shù)來說至關(guān)重要。淋巴示蹤劑在腫瘤診斷、治療中的廣泛應(yīng)用使甲狀腺癌手術(shù)中淋巴結(jié)的清掃范圍更合理，并且有利于甲狀旁腺的保護。本文根據(jù)國內(nèi)外發(fā)表的相關(guān)文獻對納米碳示蹤劑在甲狀腺癌手術(shù)中的應(yīng)用進行綜述。

[關(guān)鍵詞] 甲狀腺癌；甲狀旁腺；納米碳

[中圖分類號] R615 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2016）04（a）-0013-04

人體內(nèi)分泌系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤是甲狀腺癌，最常見的病理類型是甲狀腺乳頭狀癌，占甲狀腺癌的80%～85%。甲狀腺乳頭狀癌早期易發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[1]。目前甲狀腺癌最常用的手術(shù)治療方式是甲狀腺全切除術(shù)加中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃，但是手術(shù)及徹底的淋巴結(jié)清掃極易損傷甲狀旁腺，引起相應(yīng)手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生，如永久性的甲狀旁腺功能低下[2]。因此在手術(shù)中注意甲狀旁腺的保護并進行合理的淋巴結(jié)清掃尤為重要。納米碳是新型的淋巴組織示蹤劑中常見的一種，在腫瘤手術(shù)中主要用來示蹤淋巴組織[3]。隨著手術(shù)技術(shù)的不斷進步，越來越多的學(xué)者在甲狀腺癌手術(shù)中利用納米碳示蹤淋巴組織，獲得了良好的效果?，F(xiàn)將納米碳示蹤的原理及其在甲狀腺癌根治術(shù)中的應(yīng)用綜述如下。

1 納米碳示蹤淋巴組織的原理及其應(yīng)用現(xiàn)狀

1.1 常用淋巴示蹤劑的優(yōu)勢及缺點

將淋巴示蹤劑注射到人體后，示蹤劑可以聚集于淋巴組織，對淋巴組織起到標記及定位作用，有利于惡性腫瘤手術(shù)中淋巴結(jié)的清掃?，F(xiàn)在常用的淋巴示蹤劑有三類：核素類、亞甲藍類和納米碳類[4]。

核素類淋巴示蹤劑有很高的準確度和靈敏度，但是使用要求較高，需要專業(yè)技術(shù)人員及特殊儀器，而且會產(chǎn)生放射性污染，一般不推薦使用。

亞甲藍作為傳統(tǒng)的淋巴示蹤劑，有較強的淋巴系統(tǒng)趨向性，吸收快，不直接進入毛細血管，曾一度在臨床手術(shù)中被廣泛使用，但是亞甲藍可通過滲透作用擴散到毛細血管及周圍軟組織，使淋巴結(jié)檢出率降低，亞甲藍還可使甲狀旁腺藍染，造成甲狀旁腺的誤切，引起永久性甲狀旁腺功能低下；另外亞甲藍為水溶性的小分子化合物，在淋巴組織中運輸快，存在時間短，不利于前哨淋巴結(jié)的定位[5]。

納米碳淋巴示蹤劑具有諸多優(yōu)點：很強的趨向于淋巴組織的特性；示蹤淋巴組織的速度快；淋巴組織被染黑的效率高；在淋巴組織中運行緩慢，持續(xù)時間長；染色區(qū)域具有較強的色彩對比度，因此在惡性腫瘤手術(shù)中被廣泛應(yīng)用于淋巴組織的示蹤。

1.2 納米碳示蹤劑的作用原理

納米碳是納米級碳顆粒制成的混懸液體，不進入血管，卻對淋巴組織有高度的趨向性[6]。納米碳不具有生物活性，使用方便安全，不會對機體產(chǎn)生不良影響。有研究表明，納米碳很少引起變態(tài)反應(yīng)，不會引起基因突變和組織器官癌變，更不會引起神經(jīng)、心血管和呼吸等系統(tǒng)疾病。由于納米碳顆粒直徑在150 nm左右，不會影響術(shù)后組織切片的光鏡檢查，納米碳局限于淋巴組織，也不會影響術(shù)后癌變組織的病理檢查[7]；再加之毛細血管內(nèi)皮細胞間隙為20～50 nm，而毛細淋巴管內(nèi)皮細胞間隙為120～500 nm[6]，因為毛細淋巴管的基膜發(fā)育不完全，所以納米碳注射后迅速進入淋巴管而不進入血管。進入淋巴管的納米碳顆粒運行緩慢，極易被巨噬細胞吞噬。研究表明，淋巴管會隨著甲狀腺癌的發(fā)生發(fā)展不斷生長[8]，因此包括癌組織在內(nèi)的甲狀腺組織全部都會被黑染，并引流至甲狀腺周圍的淋巴組織，而甲狀旁腺不被染色，不僅有利于保護甲狀旁腺，而且有利于前哨淋巴結(jié)的定位和頸部淋巴結(jié)的清掃，既保證了手術(shù)的徹底性，降低了甲狀腺癌的復(fù)發(fā)率，也降低了術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率。

2 納米碳示蹤劑對頸部淋巴結(jié)的清掃作用

2.1 甲狀腺癌頸部淋巴結(jié)清掃的必要性

甲狀腺乳頭狀癌和甲狀腺髓樣癌易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[9]。甲狀腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)可由多種因素引起，但最常見的原因是頸部淋巴結(jié)清掃不徹底，因此術(shù)中徹底的淋巴結(jié)清掃對甲狀腺癌預(yù)后及治療意義重大[10]。目前對甲狀腺癌術(shù)中淋巴結(jié)清掃的范圍尚存在很多爭議，雖然徹底的淋巴結(jié)清掃能夠保證手術(shù)的根治性，但是手術(shù)范圍的擴大也容易引起諸多并發(fā)癥，如甲狀旁腺和喉返神經(jīng)的損傷，因此確定頸部淋巴結(jié)清掃的范圍至關(guān)重要[11]。

2.2 納米碳示蹤劑有助于確定淋巴結(jié)清掃范圍

手術(shù)中快速確認區(qū)域淋巴結(jié)的狀態(tài)是確定頸部淋巴結(jié)清掃范圍的關(guān)鍵。Cabanas于1977年首次提出了前哨淋巴結(jié)的概念，前哨淋巴結(jié)是腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的第一站，前哨淋巴結(jié)活檢能夠較準確地預(yù)測區(qū)域淋巴結(jié)的狀態(tài)。Lee等[12]研究發(fā)現(xiàn)前哨淋巴結(jié)活檢技術(shù)有助于判斷甲狀腺癌是否出現(xiàn)隱匿的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，有利于確定頸部淋巴結(jié)的清掃范圍。由于前哨淋巴結(jié)單憑肉眼很難判斷，淋巴結(jié)示蹤技術(shù)的出現(xiàn)很好地解決了這個問題。近年來納米碳示蹤劑廣泛被應(yīng)用于多種腫瘤的前哨淋巴結(jié)活檢，如乳腺癌和胃癌，均取得了很好的效果。在局部腫瘤組織注射納米碳后，納米碳能夠快速地進入淋巴組織，使腫瘤組織引流區(qū)域的淋巴組織黑染，有助于術(shù)者確定淋巴結(jié)的清掃范圍，術(shù)中可以對前哨淋巴結(jié)進行活檢，快速冷凍，根據(jù)活檢結(jié)果確定頸部淋巴結(jié)的清掃范圍。在確定頸部淋巴結(jié)的清掃范圍方面，納米碳具有很多優(yōu)點，如示蹤清晰、不易外滲、維持時間久、能準確定位頸部淋巴結(jié)，可見納米碳是安全可靠的淋巴組織示蹤劑[13]。

3 納米碳示蹤劑對甲狀旁腺的保護作用

3.1甲狀旁腺的形態(tài)結(jié)構(gòu)和功能

甲狀旁腺是人體重要的內(nèi)分泌腺，外形一般為扁橢圓形，直徑3～6 mm，似米?；驂罕獾狞S豆，外面包裹著薄層結(jié)締組織膜[14]。甲狀旁腺數(shù)目不定，文獻報道48%～62%的人群具有4枚，多于或少于4枚的變異也可出現(xiàn)，在我國僅有2枚甲狀旁腺的發(fā)生率約為15%[15]。甲狀旁腺附于甲狀腺腺葉的背面，大多數(shù)位于甲狀腺固有被膜與外科被膜形成的纖維囊內(nèi)。骨和腎是甲狀旁腺分泌甲狀旁腺激素的主要靶器官。甲狀旁腺激素的主要作用是調(diào)節(jié)鈣的代謝與鈣磷之間平衡的維持。如果甲狀旁腺在手術(shù)中受到損傷，臨床上會出現(xiàn)甲狀旁腺功能減退的現(xiàn)象，引起低鈣血癥，具體表現(xiàn)為肢體麻木及抽搐。甲狀腺手術(shù)中具有良好血供的甲狀旁腺保留1枚及以上，永久性甲狀旁腺功能低下一般不會出現(xiàn)[16]。

3.2 甲狀旁腺保護的常用方法

3.2.1 手術(shù)中可以觀察甲狀旁腺的形態(tài)特征，并注意其是否能夠耐受缺血，利用肉眼的辨認來判斷甲狀旁腺的功能狀態(tài)。手術(shù)中需要精細化甲狀腺的被膜解剖，以此來保護甲狀旁腺；在切除甲狀腺時應(yīng)該緊貼甲狀腺固有被膜處理進出甲狀腺的三級血管，這是甲狀腺手術(shù)的關(guān)鍵步驟。這些處理對甲狀旁腺的原位保留及血供的保護非常重要。送冷凍病理檢查前應(yīng)該在切除的組織中尋找有無被誤切的甲狀旁腺。對于手術(shù)中誤切的甲狀旁腺可以進行自體移植來避免術(shù)后永久性甲狀旁腺功能低下的發(fā)生[17]。常用的甲狀旁腺自體移植方法有顆粒包埋法和勻漿注射法。

3.2.2 通過對甲狀旁腺的標記定位來保護甲狀旁腺，常用的方法有甲狀旁腺正顯影和負顯影。正顯影是指將顯影劑注射進局部組織后，可以使甲狀旁腺染色，有助于手術(shù)中辨認甲狀旁腺，此種方法最常用的顯影劑是亞甲藍。隨著研究的深入，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)亞甲藍可使病理性甲狀旁腺染色，正常甲狀旁腺組織有較低的染色率。研究還發(fā)現(xiàn)，使用亞甲藍可使患者出現(xiàn)遲緩性運動障礙、心率紊亂、精神異常及神經(jīng)毒性等副作用。甲狀旁腺負顯影是指注射淋巴示蹤劑后，甲狀腺及周圍淋巴組織黑染，甲狀旁腺，甲狀腺上、中、下級血管和喉返神經(jīng)未見黑染，這對手術(shù)中保護甲狀旁腺及喉返神經(jīng)非常重要[18]。

3.2.3 通過術(shù)中快速測定甲狀旁腺素來判斷是否誤切甲狀旁腺，此方法也可以用來判斷甲狀旁腺的功能狀態(tài)。不過這項技術(shù)尚存在很多局限性，如需要多次抽血送檢，延長了手術(shù)時間，增加了治療費用；需要精良的儀器裝備，價格昂貴，現(xiàn)階段只有為數(shù)不多的大型甲狀腺外科中心開展此項業(yè)務(wù)，其還不具備廣泛推廣的條件。

3.3 納米碳在甲狀腺癌中的應(yīng)用及其使用方法

手術(shù)中使用納米碳負顯影甲狀旁腺，可以很好地保護甲狀旁腺及其血管，大大降低了術(shù)后永久性甲狀旁腺功能減退的發(fā)生率，國內(nèi)外諸多研究均有報道。納米碳淋巴示蹤劑負顯影甲狀旁腺的關(guān)鍵在于甲狀腺和甲狀旁腺的淋巴引流無交通現(xiàn)象[19]，將納米碳示蹤劑注射到甲狀腺組織后，甲狀腺及引流區(qū)域的淋巴組織會被染黑，而甲狀旁腺并沒有被染黑，這有利于甲狀旁腺的辨認。Huang等[20]研究表明，使用納米碳示蹤劑負顯影甲狀旁腺后，術(shù)后永久性甲狀旁腺功能低下的發(fā)生率顯著降低。其他學(xué)者的研究[21]也得到了類似的結(jié)果。在甲狀腺癌根治術(shù)中納米碳有助于辨認甲狀旁腺并使之得到保護，朱精強等[22]將其稱為納米碳甲狀旁腺負顯影辨認保護技術(shù)。

國內(nèi)外大多數(shù)手術(shù)者推薦在手術(shù)過程中注射納米碳，因該方法不會引起皮膚染黑，也不會延長手術(shù)時間。手術(shù)中依次切開頸白線和甲狀腺的假被膜，適當游離胸骨甲狀肌，甲狀腺兩側(cè)葉內(nèi)的1/3便可顯露，用1 ml皮試注射器抽取納米碳混懸注射液在腫瘤組織周圍緩慢推注，注射量為每側(cè)0.1～0.3 ml，為避免注入血管內(nèi)，注射前要回抽。用紗布按壓注射點1 min左右來避免納米碳外溢，手術(shù)可在注射5 min后進行[23]。術(shù)前超聲引導(dǎo)下注射納米碳廣泛應(yīng)用于腔鏡甲狀腺手術(shù)中，超聲檢查可以區(qū)分正常組織和病灶區(qū)域，在甲狀腺體積較小的患者中可以避免誤染甲狀旁腺等其他組織，也可以避免穿入血管而使納米碳進入血液循環(huán)，因此超聲引導(dǎo)穿刺可以精準地確定注射部位及其深淺[24]。值得注意的是，對于腫瘤較大、無明顯正常甲狀腺組織的患者，不建議使用納米碳。

4 小結(jié)

保護甲狀旁腺和喉返神經(jīng)、頸部淋巴結(jié)清掃和清掃范圍的確定是甲狀腺癌根治術(shù)中面臨的三個關(guān)鍵問題，重要組織器官的保護可以降低術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率，徹底的淋巴結(jié)清掃則與術(shù)后復(fù)發(fā)及生存率密切相關(guān)，能否解決上述三個問題反映了甲狀腺癌根治術(shù)的成功與否。喉返神經(jīng)和甲狀旁腺的保護有賴于精細的手術(shù)操作以及頸部淋巴結(jié)清掃范圍的確定[22]，而淋巴結(jié)清掃范圍的確定有賴于前哨淋巴結(jié)活檢結(jié)果。納米碳示蹤劑示蹤效果確切，甲狀旁腺的負顯影降低了損傷概率及永久性甲狀旁腺功能低下的發(fā)生率，有助于前哨淋巴結(jié)的檢出，從而明確頸部淋巴結(jié)清掃范圍，即保證了轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)清掃的徹底性，又避免了過度清掃引起的喉返神經(jīng)損傷。納米碳示蹤劑擁有諸多優(yōu)點，但其安全性尚需大樣本臨床試驗來驗證，使用規(guī)范與使用指南尚需大樣本臨床試驗結(jié)果來確定。

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（收稿日期：2016-01-13 本文編輯：衛(wèi) 軻）