蘇亞平　卜琳琳　李平平　周　利　高毓文　沈　睿　卜　斌　吳勝英（.湖北省十堰市太和醫(yī)院，湖北十堰442008；2.湖北醫(yī)藥學(xué)院，湖北十堰，442000）

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丹參酮ⅡA注射液對(duì)急性心肌梗死大鼠鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ表達(dá)及心肌收縮力的影響*

蘇亞平1卜琳琳1李平平1周利1高毓文1沈睿1卜斌1吳勝英2△
（1.湖北省十堰市太和醫(yī)院，湖北十堰442008；2.湖北醫(yī)藥學(xué)院，湖北十堰，442000）

【摘要】目的觀察丹參酮ⅡA注射液對(duì)急性心肌梗死大鼠鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ（CaMKⅡ）mRNA表達(dá)及心肌鈣調(diào)蛋白（CaMK）的影響，分析其與心肌收縮力之間的相互關(guān)聯(lián)及其機(jī)制。方法40只大鼠按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組，模型組，丹參酮A、B組，除對(duì)照組外，模型組，丹參酮A、B組均采用結(jié)扎左側(cè)冠狀動(dòng)脈前降支30 min再復(fù)灌30 min的方法建立大鼠急性心肌梗死動(dòng)物模型。造模后丹參酮A、B組分別按2 mL/kg 和2 mL/kg尾靜脈注入丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液，1周后記錄心電圖病理性Q波出現(xiàn)次數(shù)，斷頭取心測(cè)定左心室缺血區(qū)組織CaMKⅡmRNA及CaMK表達(dá)，用Langendorff離體心臟灌流器灌流離體心臟以測(cè)定心肌收縮張力（IT）、舒張張力（DT）、心率（HR）。結(jié)果與模型組比較，丹參酮A、B組CaMKⅡmRNA表達(dá)及CaMK明顯降低，心肌梗死缺血區(qū)范圍縮小，IT明顯增高、DT下降，病理性Q波出現(xiàn)次數(shù)減少（P＜0.05），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，HR無變化，丹參酮A、B兩組組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論丹參酮ⅡA注射液可能通過下調(diào)急性心肌梗死后心肌細(xì)胞CaMKⅡmRNA、CaM表達(dá)，抑制Ca2+與CaM-CaMKⅡ信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，阻斷Ca2+過多內(nèi)流使心肌正常除極而避免由鈣超載誘導(dǎo)心肌梗死、擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈達(dá)到心肌缺血的保護(hù)作用。

【關(guān)鍵詞】急性心肌梗死模型丹參酮ⅡA注射液鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ鈣調(diào)蛋白鈣超載心肌收縮力

急性心肌梗死（AMI）發(fā)生的電生理基礎(chǔ)主要是心肌細(xì)胞嚴(yán)重鈣超載（鈣僵）誘發(fā)心肌細(xì)胞后除極進(jìn)而導(dǎo)致其不能有效舒張，心肌收縮張力降低，嚴(yán)重時(shí)梗死區(qū)心肌壞死（心臟橫紋肌溶解），此時(shí)心臟射血功能急驟降低，心肌細(xì)胞Ca2+內(nèi)流與鉀外流失衡還會(huì)造成嚴(yán)重心律失常并最終導(dǎo)致心源性休克、心力衰竭猝死［1］。故本研究檢測(cè)梗死區(qū)心肌鈣調(diào)蛋白（CaMK）、依賴性蛋白激酶Ⅱ（CaMKⅡ）mRNA表達(dá)，并采用Langendorff離體心臟灌流法來觀察丹參酮ⅡA注射液對(duì)AMI模型大鼠離體心臟收縮力的影響，以分析心肌收縮力與CaMK、CaMKⅡmRNA相互作用機(jī)制，為其用于AMI等臨床應(yīng)用提供實(shí)驗(yàn)及理論依據(jù)?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1　材料與方法

1.1動(dòng)物及分組SD大鼠40只，體質(zhì)量（200±25）g，雌雄不拘，采用隨機(jī)數(shù)字表編號(hào)后隨機(jī)分為對(duì)照組，模型組，丹參酮A、B組。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物由湖北醫(yī)藥學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物設(shè)施使用許可證SYXK（鄂）2011-0031，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物生產(chǎn)許可證SCXK（鄂）2011-0008。

1.2儀器及試劑BL-420F生物信號(hào)采集記錄系統(tǒng)（成都泰盟電子有限公司）；Langendorff-Perfused離體心臟模型監(jiān)測(cè)儀（成都泰盟電子有限公司，型號(hào)BL-420）；小動(dòng)物呼吸機(jī)（成都泰盟電子有限公司）；丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液（菏澤步長(zhǎng)制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20026866）；戊巴比妥鈉；氯化三苯基四氮唑。

1.3模型制備按文獻(xiàn)［2］手套法抓取模型組、丹參酮A、B組大鼠，腹腔注射3 %戊巴比妥鈉（30 mg/100 g）麻醉、腹部向上仰臥位固定于鼠臺(tái)后接小動(dòng)物呼吸機(jī)，BL-420F生物信號(hào)采集記錄系統(tǒng)記錄Ⅱ?qū)?lián)心電圖（EEG），調(diào)整小動(dòng)物呼吸機(jī)潮氣量，使麻醉大鼠呼吸與小動(dòng)物呼吸機(jī)頻率同步，碘伏消毒胸腹部，于5~6肋間開胸并用拉勾擴(kuò)開肋緣暴露心臟，剪開心包用玻璃分針向右輕輕按壓心臟以充分暴露冠狀動(dòng)脈左前降支，用微創(chuàng)園縫合針自肺動(dòng)脈圓錐進(jìn)針、從左心房邊緣后外測(cè)出針，于縫合線與心臟前降支表面置一軟管，然后拉緊縫合線結(jié)扎左側(cè)冠狀動(dòng)脈前降支30 min再復(fù)灌30 min，并反復(fù)3次阻斷與再灌注的方法建立大鼠AMI動(dòng)物模型。以心電圖在結(jié)扎左側(cè)冠狀動(dòng)脈前降支后立刻出現(xiàn)新的Q波、ST段抬高、T波高聳、倒置等EEG改變，且大鼠術(shù)后存活1 d以上者為造模型成功標(biāo)準(zhǔn)。本實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ徒M、丹參酮A、B組只大鼠全部存活并出現(xiàn)典型EEG改變。對(duì)照組開胸不結(jié)扎左側(cè)冠狀動(dòng)脈前降支造模型，60 min后關(guān)閉胸腔，縫合皮膚后碘伏消毒作為對(duì)照。術(shù)后丹參酮A組大鼠尾靜脈注入丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液2 mL/kg［溶于0.9%氯化鈉注射液（1 mL/kg）］，丹參酮B組（4 mL/kg）注射，對(duì)照組、模型組注入等體積0.9%氯化鈉注射液。4組動(dòng)物均注射1周。

1.4心臟灌流方法參考文獻(xiàn)［3］，注射治療1周后，每組均接Ⅱ?qū)?lián)心電圖記錄病理性Q波出現(xiàn)次數(shù)，然后將大鼠均經(jīng)尾靜脈注入1000 U肝素（0.25 mL/100 g）抗凝，待30 min后用大鼠斷頭器斷頭后迅速劍突下沿著肋緣下剪開腹壁，打開胸腔及膈肌，沿著兩側(cè)腋前線剪開胸壁并上翻頭側(cè)，預(yù)留主動(dòng)脈3~4 mm，剪下心臟迅速放入4℃并用5% CO2加95% O2充分飽和的KH氏液，洗清心臟內(nèi)殘存血液，然后在K-H氏液液面下從預(yù)留主動(dòng)脈插管，與Langendorff灌注管口連接。連接好后用37℃預(yù)先5% CO2加95% O2充分飽和平衡的K-H氏液，調(diào)整K-H氏液灌注到5.8 Kpa進(jìn)行心臟逆行灌注使心臟復(fù)跳，然后在左心耳處剪一小口，將乳膠水囊測(cè)壓管經(jīng)二間瓣插入左心室并與壓力換能器連接好，采用BL-420F生物信號(hào)采集記錄系統(tǒng)觀察并調(diào)節(jié)水囊使LVEDP到7 mmHg。在預(yù)灌流30 min后經(jīng)灌流液分別給藥灌注離體大鼠心臟。丹參酮A組按10-2mol/L灌流（丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液稀釋到500 mLKH氏液中使其終濃度為10-2mol/L），丹參酮B組按10-2mol/L灌流（丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液稀釋到500 mL K-H氏液中使其終濃度為10-2mol/L）。模型組及對(duì)照組僅灌流K-H氏液。記錄藥后IT、DT及HR。

1.5 TTC染色及RNA提取參考文獻(xiàn)［4］，灌流結(jié)束后取下心臟，-80℃冰凍5 min，然后沿左室長(zhǎng)軸將心室水平切為厚2~3 mm的心肌片，再置于1%氯化三苯基四氮唑（TTC）溶液（pH8．5）中，37℃孵育30 min經(jīng)TTC染色后梗死心肌呈灰白色，非缺血區(qū)心肌呈紅色，精確分離左心室稱重，測(cè)量梗死區(qū)面積占心室面積的百分比。取左室游離心肌組織約1 g立即放入預(yù)冷（4℃）勻漿液中，使用特別電極制成組織勻漿，然后低溫離心（4℃，5000 r/min，20 min），取上清液置ED管中待測(cè)。按照提取液操作說明提取上述收集上清液總RNA。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)處理應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件分析。大鼠記錄的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，并以（±s）表示，各組數(shù)據(jù)的比較采用單因素方差分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)　果

2.1各組大鼠急性心肌缺血范圍比較見表1。對(duì)照組未造模心肌無缺血壞死，模型組大鼠TTC染色后梗死心肌呈灰白色，可觀察到明顯的缺血梗死區(qū)。丹參酮A、B組心肌壞死區(qū)明顯比模型組少，心肌梗死缺血區(qū)范圍縮小，缺血范圍明顯低于模型組（P＜0.05）。

表1　大鼠急性心肌缺血范圍比較（±s）

表1　大鼠急性心肌缺血范圍比較（±s）

與模型組比較，*　P＜0.05；與對(duì)照組比較，△　P＜0.05。下同。

組　別　n 壞死區(qū)（g）　非壞死區(qū)（g）　左室重量（g）缺血范圍（%）對(duì)照組10模型組10丹參酮A組10 0.0000±0.0000 0.4675±0.0414 0.4676±0.0452　 0.0000 0.3154±0.0803△　0.2121±0.0259△　0.5779±0.0667△　32.54±0.31△　0.1160±0.0819*　0.4055±0.0421*　0.4865±0.0241　 20.25±0.23*　丹參酮B組100.1159±0.0811*　0.4012±0.0419*　0.4794±0.0232　 19.12±0.22*

2.2各組大鼠CaMK、CaMKⅡmRNA表達(dá)及病理性Q波出現(xiàn)次數(shù)比較見表2。對(duì)照組CaMK及CaMK ⅡmRNA在整個(gè)實(shí)驗(yàn)期間保持不變，無病理性Q波出現(xiàn)。模型組在治療1周后CaMK及CaMKⅡmRNA表達(dá)明顯增強(qiáng)，大量病理性Q波出現(xiàn)，與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。丹參酮A、B組CaMK及CaMKⅡmRNA表達(dá)明顯降低，病理性Q波減少，與模型組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），丹參酮A、B兩組CaMK、CaMKⅡmRNA表達(dá)及病理性Q波出現(xiàn)次數(shù)組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表2　大鼠CaMK、CaMKⅡmRNA表達(dá)而及病理性Q波出現(xiàn)次數(shù)比較（±s）

表2　大鼠CaMK、CaMKⅡmRNA表達(dá)而及病理性Q波出現(xiàn)次數(shù)比較（±s）

組別　n CaMK　 CaMKⅡmRNA Q波（次/min）對(duì)照組10模型組10丹參酮A組10 1.219±0.049　 1.027±0.052　 0.000±0.000 2.370±0.212△　2.134±0.183△　9.253±1.187△　1.276±0.161*　 2.125±0.185*　 4.352±0.842*　丹參酮B組101.285±0.172*　 2.139±0.192*　 3.957±0.807*

2.3各組大鼠IT、DT及HR比較見表3。對(duì)照組IT、DT及HR在實(shí)驗(yàn)期間正常。模型組IT降低，DT增高，HR減慢，與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。丹參酮A、B組與模型組相反，IT有增高趨勢(shì)，DT下降，與模型組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但HR則無明顯變化。丹參酮A、B兩組IT、DT及HR在實(shí)驗(yàn)期間組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表3　各組大鼠IT、DT及HR比較（±s）

表3　各組大鼠IT、DT及HR比較（±s）

組　別　n IT（g）　DT（g）　HR（time/min）對(duì)照組10模型組10丹參酮A組10 1.948±0.164　 0.325±0.193　 265.4±21.4 1.213±0.126△　0.756±0.228△　223.3±17.5△　2.921±0.257*　 0.473±0.201*　 268.3±20.6丹參酮B組103.027±0.263*　 0.401±0.214*　 259.6±20.3

3　討　論

AMI常造成心臟平滑肌急性缺血，治療時(shí)主要擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，增強(qiáng)心肌收縮力以提高心肌供血。在對(duì)心功能評(píng)價(jià)時(shí)，IT、DT是心室收縮與舒張功能的重要指標(biāo)，與心肌收縮與舒張呈正相關(guān)，IT增加代表心肌收縮力增強(qiáng)，DT數(shù)值增加代表心肌舒張功能降低，反之亦然。由于Ca2+作為胞漿內(nèi)第二信使，與CaM形成Ca2+-CaM復(fù)合物后，進(jìn)一步激活CaMKⅡ，故心肌收縮與舒張與Ca2+內(nèi)流密切相關(guān)。心臟收縮與舒張與心肌細(xì)胞Ca2+內(nèi)流密切相關(guān)，Ca2+是胞漿內(nèi)第二信使，它與CaM形成Ca2+-CaM復(fù)合物后進(jìn)一步激活CaMKⅡ，兩者結(jié)合后會(huì)改變CaMKⅡ酶的構(gòu)象而加重鈣超載［5］。Ca2+內(nèi)流主要通過L型鈣通道、肌漿網(wǎng)上ryanodine受體，Ca2+與鈣調(diào)蛋白結(jié)合后心肌收縮力增強(qiáng)，故細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)與鈣通道開放及鈣調(diào)蛋白受體相關(guān)［6］。如果L型鈣通道開放后Ca2+過多內(nèi)流且肌漿網(wǎng)鈣離子過多釋放均會(huì)造成鈣超載，CaMK、CaMKⅡmRNA表達(dá)增強(qiáng)，心肌會(huì)發(fā)生電生理重構(gòu)，嚴(yán)重的鈣超載（鈣僵）可誘發(fā)心肌細(xì)胞后除極而導(dǎo)致心肌梗死發(fā)生，此時(shí)心電圖會(huì)出現(xiàn)病理性Q波。有研究發(fā)現(xiàn)，Ca2+與鈣調(diào)蛋白（CAM）、CaMKⅡ可作為抑制心肌梗死后惡性心律失常的新靶點(diǎn)［7］。

本研究顯示，對(duì)照組大鼠心臟在IT、DT、HR、CaMK、CaMKⅡmRNA在治療前后均保持在怛定正常水平，心電圖無病理性Q波出現(xiàn)，TTC染色無缺血梗死病理改變，而模型組可能由于心肌梗死后造成電生理重構(gòu)，其CaMK、CaMKⅡmRNA明顯增高，IT、HR急劇下降，DT有增高趨勢(shì)，心電圖出現(xiàn)病理性Q波，TTC染色觀察到明顯的缺血梗死區(qū)。分析認(rèn)為，心肌Ca2+是通過L型鈣通道內(nèi)流、肌漿網(wǎng)上ryanodine受體與鈣調(diào)蛋白結(jié)合，此時(shí)可能由于冠狀動(dòng)脈結(jié)雜，心肌供血減少，心肌急性、持續(xù)性缺血、缺氧并造成心肌壞死，影響細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)而造成電生理重構(gòu)［8］。如果Ca2+通過L型鈣通道過多內(nèi)流且肌漿網(wǎng)鈣離子過多釋放會(huì)造成Ca超載，嚴(yán)重鈣超載（鈣僵）可誘發(fā)心肌細(xì)胞后除極而導(dǎo)致心肌梗死發(fā)生，心電圖出現(xiàn)病理性Q波，TTC染色出現(xiàn)缺血梗死區(qū)。心肌梗死時(shí)心肌細(xì)胞及冠狀動(dòng)脈平滑肌嚴(yán)重鈣超載（鈣僵）誘發(fā)心肌細(xì)胞后除極會(huì)導(dǎo)致其不能有效舒張，心肌收縮張力降低且不能完全舒張，故其IT、HR下降，DT增高。有研究發(fā)現(xiàn)，Ca2+/CAM、CaMKⅡ是一種致心律失常的信號(hào)分子，CaMK、CaMK ⅡmRNA增高與急性心肌梗死相關(guān)［9］?！秴瞧毡静荨分杏涊d丹參味辛性涼，具有涼血消癰、活血通經(jīng)之功效，主治心肌腹痛［10］。丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液是從中草藥丹參塊莖中純化分離出的二萜醌類化合物經(jīng)磺化反應(yīng)而制成的滅菌注射液，主要藥理成份有丹參酮注射液甲酯、丹參酚酸及丹參酮ⅡA注射液等［11］?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)證實(shí)其中的丹參素及丹參酮ⅡA注射液可以通過降低血液黏稠度、清除氧自由基、擴(kuò)張心肌血管、增加缺血心肌組織血液流量、抑制缺血區(qū)組織細(xì)胞內(nèi)鈣超載而發(fā)揮組織保護(hù)作用［12］，在急性心肌梗死時(shí)可明顯擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、增強(qiáng)心肌收縮力、提高機(jī)體耐缺氧能力［13］。與模型組比較，丹參酮A、B組CaMK、CaMKⅡmRNA表達(dá)下調(diào)，IT有增高趨勢(shì)，DT下降，這可能是丹參酮ⅡA注射液在心肌鈣超載時(shí)減少Ca2+內(nèi)流，抑制心肌細(xì)胞內(nèi)CaM的活化進(jìn)而抑制心肌CaMKⅡ活性，使心肌正常除極完全舒張，進(jìn)而使心肌收縮力增強(qiáng)、擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，避免由鈣穩(wěn)態(tài)失衡誘導(dǎo)心肌梗死從而起到心肌保護(hù)作用。

綜上所述，丹參酮ⅡA注射液可能通過降低CaMK、CaMKⅡmRNA表達(dá)，減少梗死心肌Ca2+內(nèi)流，抑制L型鈣通道開放、降低CaMK、CaMKⅡmRNA活性進(jìn)而減少鈣超載（鈣僵）的發(fā)生，減少病理性Q波。同時(shí)，丹參酮ⅡA注射液可有效調(diào)節(jié)血管收縮功能、降低血液度改善血液微循環(huán)、擴(kuò)張微循環(huán)促進(jìn)血液回流，縮小心肌梗死缺血區(qū)范圍，增強(qiáng)心肌收縮力進(jìn)而迅速逆轉(zhuǎn)急性心肌梗死缺血引起的心臟功能障礙。

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Effects of Tanshinone A Injection on the Expression of Calmodulin Dependent Protein Kinase II and My-ocardial Contractility of Calmodulin Protein in Rats with Acute Myocardial Infarction

SU Yaping，BU Linlin，LI Pingping，et al.
Taihe Hospital of Shiyan，Hubei，Shiyan 442000，China.

【Abstract】Objective：To observe the effects of tanshinone A injection on the expression of calmodulin dependent protein kinase II and myocardial contractility of calmodulin protein in rats with acute myocardial infarction，and analyze the relationship and mechanism between it and the myocardial contractile force. Methods：40 rats were randomly divided into the control group，the model group，A group and B group. Animal model of acute myocardial infarction was established by ligation of the left anterior descending coronary artery of 30 min and 30 min after reperfusion. After the model was made，A and B groups were injected with 2 mL/kg and 2 mL/kg tail vein injection of Salvia miltiorrhiza and tanshinoneⅡA sulfonate injection respectively. One week later，the frequency of Q wave in electrocardiogram was recorded and the expression of CaMKⅡmRNA and CaMK in left ventricular ischemic tissue was detected. Using Langendorff isolated heart perfusion were displaced to determine IT，DT and HR of the myocardial contractile force. Results：In comparison with the model group，the expression of CaMK mRNAⅡand CaMK in A and B group was significantly lower；the ischemic area of myocardial infarction was reduced；IT was significantly increased，DT decreased，and the frequency of pathological Q wave decreased（P＜0.05）. The difference was statistically significant. Comparing A group with B group，HR had no change（P＞0.05）. Conclusion：A injection may inhibit the expression of CaMKⅡmRNA and CaM in myocardial cells after acute myocardial infarction，and inhibit the signal transduction pathway of Ca2+and CaM-CaMK，which can prevent the myocardial infarction and expand the coronary artery to reach the protective effect of calcium overload induced bycalcium overload.

【Key words】Model of acute myocardial infarction；TanshinoneⅡA injection；Calmodulin dependent protein kinaseⅡ；Calmodulin；Calcium overload

中圖分類號(hào)：R285.5

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號(hào)：1004-745X（2016）02-0204-04

doi：10.3969/j.issn.1004-745X.2016.02.006

*基金項(xiàng)目：湖北省教育廳重點(diǎn)項(xiàng)目（D20092404）

通信作者△（電子郵箱：18772877526@163.com）

收稿日期（2015-11-13）