朱遠(yuǎn)

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胃癌放射治療進(jìn)展

朱遠(yuǎn)

朱遠(yuǎn) 教授、主任醫(yī)師、碩士生導(dǎo)師。現(xiàn)任浙江省腫瘤醫(yī)院腹部放療大科主任。主要學(xué)術(shù)兼職：中華醫(yī)學(xué)會(huì)放射腫瘤學(xué)委員會(huì)委員、中華醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)淋巴瘤學(xué)組委員、中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)放射腫瘤學(xué)委員會(huì)委員、中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)淋巴瘤專業(yè)委員會(huì)委員、中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)大腸癌專業(yè)委員會(huì)放療學(xué)組委員、CSCO中國(guó)抗淋巴瘤聯(lián)盟常務(wù)委員、中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)外科醫(yī)師分會(huì)MDT專業(yè)委員會(huì)委員、浙江省醫(yī)學(xué)會(huì)放射腫瘤學(xué)分會(huì)主任委員、浙江省抗癌協(xié)會(huì)放療專委員會(huì)副主任委員、浙江省抗癌協(xié)會(huì)大腸癌專業(yè)委員會(huì)委員、浙江省腫瘤診治質(zhì)控中心放療質(zhì)控指導(dǎo)小組組長(zhǎng)?！吨腥A放射腫瘤學(xué)雜志》編委、《腫瘤學(xué)雜志》編委。歷年來(lái)負(fù)責(zé)及參與國(guó)家級(jí)、省部級(jí)及廳局級(jí)課題10余項(xiàng)，在國(guó)內(nèi)外雜志發(fā)表論文70余篇，參編出版專業(yè)書籍9本。

【摘要】胃癌是國(guó)內(nèi)外常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，手術(shù)是胃癌的主要治療手段，但局部晚期胃癌單純手術(shù)很難達(dá)到根治?；熢诰植客砥谖赴┬螺o助及輔助治療中的地位已比較肯定，但放療或放化療的地位仍有爭(zhēng)議。

【關(guān)鍵詞】胃腫瘤； 治療； 術(shù)前放化療； 術(shù)中放療； 術(shù)后放化療

胃癌是國(guó)內(nèi)外常見(jiàn)惡性腫瘤之一，最新發(fā)布的《2015年中國(guó)腫瘤登記年報(bào)》記載，目前我國(guó)每年胃癌新發(fā)病例超過(guò)42萬(wàn)例，居全球首位。據(jù)2014年中國(guó)腫瘤登記年報(bào)資料報(bào)道中國(guó)2010年惡性腫瘤發(fā)病和死亡胃癌均居第三位［1］。2015年美國(guó)癌癥流行病學(xué)資料估計(jì)美國(guó)胃癌新發(fā)病人數(shù)是24590人，死亡人數(shù)是10720人［2］。雖然手術(shù)仍然是胃癌的主要治療手段，胃及其周圍淋巴結(jié)切除（D2）是胃癌標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)，但在中國(guó)很大一部分患者就診時(shí)病灶已屬于局部晚期，很難通過(guò)單純手術(shù)獲得疾病根治，而術(shù)后輔助化療一般獲益將近20%［3］，因此需要通過(guò)綜合治療來(lái)達(dá)到治愈腫瘤的目的，以取得治愈率最大化的同時(shí)毒性最小化，獲得最佳的生活質(zhì)量。在局部晚期胃癌的治療中，雖然已有一些隨機(jī)研究提供了一些放療的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，還存在很多不確定因素。本文就胃癌的術(shù)前、術(shù)中和術(shù)后放療加以綜述。

一、胃癌的術(shù)前放化療

（一）術(shù)前放化療的優(yōu)缺點(diǎn)

采用新輔助治療時(shí)應(yīng)關(guān)注一些問(wèn)題，如潛在地延遲了根治性手術(shù)的時(shí)間，可能導(dǎo)致疾病進(jìn)展；可能產(chǎn)生圍手術(shù)期或術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生等。但是一些合理的放射生物和實(shí)際理由則支持新輔助放療，包括：理論上術(shù)前有完整的腫瘤血供和充分的氧合，可提高腫瘤對(duì)放療及全身治療的反應(yīng)，減少放射抵抗；可滅活手術(shù)野中的腫瘤細(xì)胞，減少術(shù)中局部腫瘤播散的風(fēng)險(xiǎn)；可使腫瘤降期和提高R0切除率；有更好的耐受性；腫瘤完整和保存了正常的解剖有利于放療靶區(qū)和腫瘤的勾畫，設(shè)計(jì)更小和更精確的放療照射野，有助于制定放療計(jì)劃和限制周圍器官的毒性；可以判斷是否為生物學(xué)上高度侵襲性的患者，若在新輔助治療期間進(jìn)展則可以避免手術(shù)等。

（二）術(shù)前放化療療效

相對(duì)于胃癌術(shù)后輔助放化療，因缺乏大型隨機(jī)對(duì)照III期臨床研究結(jié)果，術(shù)前放化療的作用則仍不確定。

早在上世紀(jì)90年代末，中國(guó)醫(yī)學(xué)科院腫瘤醫(yī)院在國(guó)際上率先報(bào)道了370例賁門癌術(shù)前放療加手術(shù)與單純手術(shù)比較的研究結(jié)果。雖然當(dāng)時(shí)的放療技術(shù)條件有限，但臨床結(jié)果提示，加用術(shù)前放療明顯改善總生存期（overall survival，OS），且未增加手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生率［4］。此后，有學(xué)者提出采用聯(lián)合同步化療進(jìn)行放射增敏的設(shè)想，但至今仍無(wú)III期隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果報(bào)道。單臂研究顯示術(shù)前放化療改善R0切除率和病理完全緩解率（pathologic complete response，pCR）。Ajani等的I期多中心單臂研究中顯示R0切除率和pCR率分別是70%和30%，術(shù)前放化療包括2周期（28天為1周期）誘導(dǎo)5-FU、CF和DDP，后續(xù)5-FU為基礎(chǔ)的同步放化療45 Gy［5］。病理完全緩解率、病理部分緩解率、R0切除率和術(shù)后T/N分期與改善OS相關(guān)［6］。其另一個(gè)術(shù)前誘導(dǎo)2周期5-FU、CF 和DDP化療后續(xù)紫杉醇、5-FU和同步45 Gy放療的多中心II期研究結(jié)果顯示R0切除率為77%和pCR率26%［7］。在最近的荷蘭I/II期研究中，局部晚期胃癌患者卡鉑和紫杉醇聯(lián)合同步放療新輔助治療獲得了72%的R0切除率、16%的pCR率、和24%的接近完全緩解率［8］。還有一些胃癌新輔助放化療I、II期的研究也驗(yàn)證了上述結(jié)果［9-11］，但總體來(lái)說(shuō)胃癌術(shù)前化放療的數(shù)據(jù)有限，這些研究的樣本量都只有30～40多例患者。一些薈萃分析比較了胃和/或胃食管結(jié)合部癌術(shù)前放化療或化療與單純手術(shù)；或術(shù)前放化療與化療的隨機(jī)研究結(jié)果，胃和胃食管結(jié)合部癌術(shù)前放化療與單純手術(shù)相比較有顯著的生存獲益（P＜0.001）。比較術(shù)前化療和放化療，增加放療有改善生存的趨勢(shì)（P=0.065），未增加術(shù)后并發(fā)癥和死亡的發(fā)生［12］。迄今為止，Stahl等唯一一個(gè)報(bào)道了直接比較胃食管結(jié)合部癌術(shù)前化放療和單純化療的隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果，顯示加用放療顯著提高了pCR率及有改善3年生存率的趨勢(shì)［24］。

（三）正在進(jìn)行的研究

基于上述資料和令人鼓舞的I～I(xiàn)I期研究的證據(jù)，目前迫切需要很好地設(shè)計(jì)合適的比較新輔助放化療與單純化療在胃癌中的III期隨機(jī)對(duì)照研究。TOP-GEAR研究是一項(xiàng)澳大利亞、加拿大和歐洲的國(guó)際多中心研究［13］，試圖評(píng)估術(shù)前ECF單純化療對(duì)比術(shù)前ECF化療加放化療的結(jié)果（NCT01924819）。該研究結(jié)果將有助于確立胃癌術(shù)前化放療的地位，對(duì)今后的治療方向起指導(dǎo)作用。

二、胃癌的術(shù)中放療

（一）術(shù)中放療的理由

原發(fā)可切除胃癌患者中淋巴結(jié)受累和/或漿膜受侵是主要的不利病理因素。盡管已行“根治性切除”，但胃癌患者中局部區(qū)域部位的復(fù)發(fā)是最常見(jiàn)的失敗模式，據(jù)報(bào)道發(fā)生率為40%～90%［14］。術(shù)中放療是實(shí)體惡性腫瘤手術(shù)切除后，在手術(shù)中給予高危復(fù)發(fā)靶組織一次性大劑量照射的放療技術(shù)，可以治療局部鏡下殘留腫瘤細(xì)胞。在給予瘤床較大的照射劑量的同時(shí)使正常組織在高劑量照射野外［15］這是術(shù)中放療優(yōu)于外照射的主要優(yōu)點(diǎn)。

（二）術(shù)中放療療效

Calvo等報(bào)道了32例原發(fā)胃腺癌根治性切除術(shù)（R0）聯(lián)合術(shù)中放療的結(jié)果。其中全胃切除術(shù)9例（28 %），部分胃切除術(shù)23例（72 %），全部患者均行D2淋巴結(jié)清掃術(shù)。照射范圍包括腹腔動(dòng)脈干和胰腺周圍淋巴結(jié)區(qū)域。16例患者接受了輔助治療（化療、外放療或放化療）。中位隨訪40個(gè)月（2個(gè)月～60個(gè)月），局部區(qū)域復(fù)發(fā)5例（16 %，4例肝門淋巴結(jié)和1例吻合口），僅在pN1患者中出現(xiàn)局部區(qū)域復(fù)發(fā)，但未觀察到在術(shù)中放療照射靶體積內(nèi)復(fù)發(fā)。5年OS 54.6%，術(shù)后死亡率6%（2例），術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率19%（6例）［16］。另有Fu等評(píng)估了局部晚期胃腺癌術(shù)中放療后續(xù)聯(lián)合同步化療和外照射治療局部晚期胃腺癌的有效性。分析了97例連續(xù)的非選擇性的T3，T4或N+胃腺癌行D2淋巴結(jié)清掃根治術(shù)的患者。中位隨訪24個(gè)月，加或不加術(shù)中放療，兩組3年局部區(qū)域控制率分別為77%和63%，術(shù)中放療加外照射組3年OS和無(wú)病生存期（disease free survival，DFS）分別為47%和36%［17］。

（三）術(shù)中放療的毒副反應(yīng)

胃癌進(jìn)行術(shù)中放療應(yīng)避免受照射的危及器官是十二指腸和空腸，另外通常要求包括在照射野內(nèi)的胰腺組織應(yīng)小于40%，如果無(wú)隱匿微轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)直接屏蔽正常的胰腺組織［18］。Zhang等比較了術(shù)中放療和外照射聯(lián)合術(shù)中放療的急性毒副反應(yīng)，外照射聯(lián)合術(shù)中放療組的胃腸道毒性反應(yīng)（惡心/嘔吐、體重下降、消化不良和腹瀉）發(fā)生率為39%（與單純外照射的37%類似），在術(shù)中放療組未觀察到吻合口瘺或傷口裂開(kāi)［19］。但是，據(jù)Drognitz報(bào)道，使用術(shù)中放療并發(fā)癥發(fā)生率明顯增加（44% vs 20%；P＜0.05），這需謹(jǐn)慎考慮權(quán)衡改善的局部區(qū)域控制與并發(fā)癥之間的關(guān)系［20］。

三、胃癌的術(shù)后放化療

（一）術(shù)后放化療的理由

單純胃癌根治性手術(shù)后的復(fù)發(fā)率可達(dá)20%～40%［21］。手術(shù)治療后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)取決于疾病的初始分期、組織學(xué)類型和手術(shù)的徹底程度。假如腫瘤侵犯胃壁較深，特別是當(dāng)漿膜受侵或有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，則復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)明顯增高。同樣Laurén分型中的彌漫型和手術(shù)有鏡下殘留者也有較高的復(fù)發(fā)率。雖然可手術(shù)切除胃癌的輔助化療顯著提高無(wú)復(fù)發(fā)和總生存率，估計(jì)減少了約20%的死亡風(fēng)險(xiǎn)［3］，但加用術(shù)后化放療理論上應(yīng)能獲得更好的局部控制率。

（二）胃癌術(shù)后放化療療效

美國(guó)INT0116研究確立了I～I(xiàn)II期胃癌R0切除后行術(shù)后輔助化放療作為標(biāo)準(zhǔn)治療。采用靜推5-FU 和CF聯(lián)合放療45 Gy與單純手術(shù)相比較，改善了3年生存率（從41%提高到50%，P=0.005），中位隨訪10年后的更新結(jié)果仍然支持初始數(shù)據(jù)［22］。隨后，又有CALGB 80101研究，將胃癌術(shù)后患者隨機(jī)分為對(duì)照組（5-FU同步放化療，放化療前和后分別給予靜推5-FU和CF）和研究組（順鉑、表阿霉素和持續(xù)靜脈輸注5-FU）。盡管予以了更強(qiáng)的化療但未提高DFS或OS［23］。對(duì)照組的3年OS為50%，與INT 0116研究相同。

由于INT0116入組的患者中超過(guò)90%的患者只進(jìn)行了有限的淋巴結(jié)清掃（不到10%的患者接受了D2清掃術(shù)），因此，經(jīng)常被提到的問(wèn)題是：是否放療彌補(bǔ)了手術(shù)的不足？韓國(guó)的ARTIST （Adjuvant Chemo-radiotherapy Therapy in Stomach Cancer）研究試圖回答這個(gè)問(wèn)題。該研究入組了超過(guò)450例進(jìn)行了擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃術(shù)（≥D2）的患者，分為輔助化療組（卡培他濱+順鉑，XP）與放化療組（2周期XP后續(xù)同步卡培他濱和放療，再后續(xù)2周期XP化療）。輔助化療加放療組未提高3年DFS（78.2% vs 74.2%；P=0.0862）；但在淋巴結(jié)陽(yáng)性亞組有陽(yáng)性結(jié)果（77.5% vs 72.3%；P=0.0365），同樣在腸型組織學(xué)亞組患者中也證實(shí)獲益［24-25］。另一項(xiàng)中國(guó)的III期研究［26］，共404例患者，按照INT0116研究使用5-FU，但放療采用調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)，結(jié)果為放化療聯(lián)合降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（HR=1.35；95%CI：1.03～1.78）；中位DFS聯(lián)合放化療組為50個(gè)月vs化療組為32個(gè)月，但不影響OS （HR=1.24；95%CI：0.94～1.65）。

（三）胃癌術(shù)后放化療毒副反應(yīng)

INT0116研究另一方面的不足是其毒性反應(yīng)［22］。3級(jí)及以上的血液學(xué)毒性發(fā)生率為54%，胃腸道毒性為33%，治療相關(guān)死亡1%，這些已表明需要改善治療的安全性。ARTIST研究中對(duì)兩組的安全性進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)放化療組和化療組3/4級(jí)毒性分別為：中性粒細(xì)胞減少48% vs 40%，惡心12% vs 12%，嘔吐3% vs 3%，腹瀉1% vs 2%，毒副反應(yīng)發(fā)生率明顯低于INT0116研究［24-25］。但應(yīng)強(qiáng)調(diào)的是在INT0116 研究中還無(wú)可用的5-羥色胺抑制劑用于預(yù)防惡心和嘔吐，而5-FU推注較5-FU持續(xù)滴注和卡培他濱有更高的血液學(xué)和胃腸道毒性反應(yīng)。用卡培他濱替換5-FU有可能導(dǎo)致在ARTIST研究中觀察到耐受性更好。因此，盡管ARTIST研究中部分亞組獲益，有效性和安全性資料表明XP方案聯(lián)合卡培他濱同步放療將是胃癌輔助治療可接受的方案。在中國(guó)的III期研究中，術(shù)后放化療和化療組毒副反應(yīng)兩組間無(wú)差異。最常見(jiàn)的副反應(yīng)是中性粒細(xì)胞減少（放化療組vs化療組為 31% vs 25%）和腹瀉（38% vs 30%）［26］。

（四）正在進(jìn)行的研究

在ARTIST研究的基礎(chǔ)上，韓國(guó)又開(kāi)展了ARTIST II 研究，進(jìn)一步分析淋巴結(jié)陽(yáng)性患者中放化療和單純化療之間的不同。在D2胃根治術(shù)后淋巴結(jié)陽(yáng)性的患者接受輔助S-1、輔助S-1加奧沙利鉑或輔助S-1、奧沙利鉑和放化療（NCT01761461）。另一項(xiàng)正在進(jìn)行的術(shù)后化放療研究是荷蘭的CRITICS （Chemoradiotherapy after Induction Chemotherapy in Cancer of the Stomach-NCT00407186）III期隨機(jī)對(duì)照研究?；颊呓邮苄螺o助化療（表阿霉素、順鉑和卡培他濱）及手術(shù)后隨機(jī)分為術(shù)后單純化療組（表阿霉素、順鉑和卡培他濱）或術(shù)后化放療組（45 Gy/25次+順鉑和卡培他濱）［27］，這將更好地幫助我們明確術(shù)后放療的作用。

綜上，局部晚期可切除胃癌的治療仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)，盡管已有一些有希望的研究，如新的靶向藥物的應(yīng)用，目前循證依據(jù)支持的術(shù)后放化療及圍手術(shù)期化療依然是西方國(guó)家合適的常規(guī)輔助治療。但放療的作用仍然是有爭(zhēng)議的，特別在進(jìn)行了D2根治性胃切除術(shù)后。因此，基于目前的循證依據(jù)，術(shù)前放化療的地位更有待于隨機(jī)研究來(lái)確立，期待正在進(jìn)行的國(guó)際多中心TOPGEAR研究結(jié)果。對(duì)于局部晚期胃癌患者術(shù)中放療可以獲得更好的局控率，且耐受性良好，可以考慮作為外照射的補(bǔ)充，以改善胃癌術(shù)后腹腔干區(qū)域局控率［28］。術(shù)后放化療則主張用于進(jìn)行了小于D2清掃術(shù)或有復(fù)發(fā)高危因素的胃癌患者，正在進(jìn)行的ARTIST II（在亞洲人群中）和CRITICS（在西方人群中）研究將幫助明確胃癌術(shù)后化放療的作用。結(jié)合我國(guó)的國(guó)情，2013年中國(guó)衛(wèi)生與計(jì)劃生育委員會(huì)醫(yī)政醫(yī)管局下發(fā)的胃癌診療指南中提出：胃癌D0-D1根治性切除術(shù)后病理分期為T3，T4或N+，但無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的病例應(yīng)給予術(shù)后同步放化療；標(biāo)準(zhǔn)D2根治術(shù)后病理分期為T3，T4或區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移較多的建議行術(shù)后同步放化療。

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（本文編輯：楊明）

朱遠(yuǎn). 胃癌放射治療進(jìn)展［J/CD］.中華結(jié)直腸疾病電子雜志， 2016， 5（1）： 11-15.

Advances of radiotherapy for gastric cancer

Zhu Yuan. Department of Radiation Oncology， Zhejiang Cancer Hospital， Zhejiang Key Laboratory of Radiation Oncology， Hangzhou 310022， China Corresponding author: Zhu Yuan， Email: zhuyuan63@hotmail.com

【Abstract】Gastric cancer is one of the most common malignancy in the world， surgery is the main treatment management of gastric cancer， but surgery alone is difficult for the radical treatment in locally advanced gastric cancer. The role of neoadjuvante and adjuvante chemotherapy in advanced gastric cancer is sure， but the role of radiotherapy or chemoradiocherapy is yet controversial.

【Key words】Gastric neoplasms； Therapy； Preoperative chemoradiotherapy； Intraoperative radiation therapy； Postoperative chemoradiotherapy

DOI：10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2016.01.03

基金項(xiàng)目：浙江省自然科學(xué)基金（LY14H60009）

作者單位：310022 杭州，浙江省腫瘤醫(yī)院放療科，浙江省放射治療學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

通信作者：朱遠(yuǎn)，Email：zhuyuan63@hotmail.com

收稿日期：（2016-2-14）