錢楊 王健 曾昭沖

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結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的治療進(jìn)展

錢楊 王健 曾昭沖

曾昭沖 復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院放射腫瘤科主任、教授、腫瘤學(xué)博士研究生導(dǎo)師。中國精確放療技術(shù)分會(huì)常委。致力于肝臟腫瘤的臨床放射治療研究20年，以第一或通訊作者身份發(fā)表SCI論文50余篇，影響因子累計(jì)160分，不斷推動(dòng)肝癌放射治療的發(fā)展?，F(xiàn)為英國SCI雜志《BMC Cancer》的副主編，國內(nèi)6家腫瘤雜志的常務(wù)編委或編委。應(yīng)邀在國際腫瘤會(huì)議上做24場肝癌放療報(bào)告，國內(nèi)做250場特邀報(bào)告。主編我國第一部《腹盆部腫瘤放射治療學(xué)》、《原發(fā)性肝癌放射治療臨床實(shí)踐》。其主持完成的原發(fā)性肝癌放療，2006年獲教育部科技成果一等獎(jiǎng)、2010年中華醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)和2015年上海市科技成果二等獎(jiǎng)。2012年被評為上海市優(yōu)秀學(xué)科帶頭人，上海市教衛(wèi)系統(tǒng)優(yōu)秀共產(chǎn)黨員。

【摘要】結(jié)直腸癌的發(fā)病率和死亡率逐年上升，肝轉(zhuǎn)移是主要死因。本文闡述了目前臨床上使用較多的治療方式及進(jìn)展。分為系統(tǒng)性治療，包括了新輔助化療、轉(zhuǎn)化治療和分子靶向治療；及局部治療，包括手術(shù)切除、放射治療、射頻消融及介入治療等。各種治療手段各有優(yōu)缺點(diǎn)，多學(xué)科綜合治療團(tuán)隊(duì)模式的推廣，將為結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者制定出較適合的方案，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療。

【關(guān)鍵詞】結(jié)直腸腫瘤； 治療； 肝轉(zhuǎn)移

結(jié)直腸癌的發(fā)病率及死亡率在全世界范圍內(nèi)逐年上升，在我國北京、上海等城市已排名在消化道腫瘤的第一位［1］。其主要的死亡原因是肝轉(zhuǎn)移［2］。大約有25%的結(jié)直腸癌患者在確診時(shí)就存在肝臟轉(zhuǎn)移灶，原發(fā)灶手術(shù)切除后5年內(nèi)，還有約25%的病人發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，其中80%～90%發(fā)生在術(shù)后2至3年內(nèi)［3］。因此，結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移（colorectal liver metastases， CRLM）的發(fā)生率高達(dá)50%，肝轉(zhuǎn)移癌患者的預(yù)后大多不佳，未經(jīng)治療的肝轉(zhuǎn)移患者中位生存期僅6.9個(gè)月，無法切除的患者5年生存率接近0%［4-5］。結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移常用治療方法有手術(shù)、藥物治療（化療和分子靶向治療）、放療、射頻和無水酒精注射等，隨著臨床技術(shù)不斷發(fā)展，近來對CRLM的治療方式及療效已經(jīng)有了長足的進(jìn)步。同樣，治療方式的多樣化，也帶來了臨床選擇上的混亂和不規(guī)范。本文就目前臨床上使用較多的治療方法做簡要闡述。

一、系統(tǒng)治療

（一）新輔助化療

初次診斷為可手術(shù)或潛在可手術(shù)切除的肝轉(zhuǎn)移患者，對其實(shí)行術(shù)前化療，稱之為新輔助化療（neo-adjuvant chemotherapy）。對于最初可以切除的患者而言，圍手術(shù)期化療，與單純手術(shù)相比，可以改善患者的生存。Nordlinger等［6］報(bào)道了可切除的CRLM接受圍手術(shù)期FOLFOX4化療的EPOC研究，表明該方案比單純手術(shù)組可顯著提高無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）9.2%，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)27%，提示新輔助化療有助于提高治療效果。一項(xiàng)包括23個(gè)研究的薈萃分析表明，患者實(shí)施術(shù)前新輔助化療后，客觀放射學(xué)緩解率為64%，而病理完全或部分緩解率分別為9% 和36%，共有41%的患者在新輔助化療期間疾病穩(wěn)定或有進(jìn)展，而所有患者的無病生存時(shí)間和總體中位生存時(shí)間分別為21個(gè)月和46個(gè)月，由此認(rèn)為在可切除肝轉(zhuǎn)移的患者中，對新輔助化療有效可提高無病生存時(shí)間［7］。但也有研究不支持在可切除肝轉(zhuǎn)移的患者中實(shí)施新輔助化療，Adam等［8］分析了來自多中心的1 471例異時(shí)性單個(gè)可切除肝轉(zhuǎn)移患者，單因素分析顯示，術(shù)前新輔助化療不影響患者的總體生存和無瘤生存。此外，新輔助治療可能使手術(shù)延期，或因疾病進(jìn)展延誤手術(shù)時(shí)機(jī)，也會(huì)增加術(shù)后并發(fā)癥。因此，是否行新輔助治療尚有爭議。

（二）轉(zhuǎn)化治療

縮小轉(zhuǎn)移灶并將其轉(zhuǎn)化為可切除的病灶，稱之為轉(zhuǎn)化治療（conversion chemotherapy）。初始可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的比例不到所有肝轉(zhuǎn)移患者的30%。部分初始無法切除的患者，經(jīng)過化療后能轉(zhuǎn)化成可切除，其術(shù)后的5年生存率與初始肝轉(zhuǎn)移手術(shù)切除的患者相似。Adam等［9］報(bào)道，872例CRLM患者，701例不能切除，給予5-Fu+CF+OXA方案化療，13.6%轉(zhuǎn)為可治愈性切除，5年生存率為34%。Mlehler等［10］報(bào)道，伊立替康（irinotecan， CPT-11）合并CF及5-FU治療CRLM 46例，其中3例患者腫瘤縮小，獲得切除機(jī)會(huì)，無致死性胃腸道反應(yīng)及肺栓塞。一項(xiàng)包括244位患者的隨機(jī)對照研究顯示，F(xiàn)OLFOXIRI組患者的反應(yīng)率和轉(zhuǎn)化性R0切除率均較FOLFIRI組明顯升高，中位無進(jìn)展生存率分別為9.8和6.9個(gè)月，中位總生存為22.6和16.7個(gè)月，但化療的毒副作用明顯增加。

（三）分子靶向治療

近10年來，腫瘤分子靶向治療取得很大進(jìn)展。與傳統(tǒng)細(xì)胞毒性藥物不同，分子靶向治療藥物以腫瘤為標(biāo)靶，有高度特異性，對正常細(xì)胞損傷很小。目前，臨床治療CRLM主要是單克隆性抗體類藥物，作用的靶點(diǎn)為血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）或表皮生長因子受體（EGFR）?？筕EGF藥物以貝伐珠單抗為代表，抗EGFR藥物有西妥昔單抗和帕尼單抗。無論是在新輔助、轉(zhuǎn)化或術(shù)后化療聯(lián)合靶向藥物的臨床研究中，分子靶向治療都有獲益。最近一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康和（或）奧沙利鉑的新輔助化療方案，患者對化療的反應(yīng)率提高到70%，并使手術(shù)切除率提高了7%～8%，然而，分層分析發(fā)現(xiàn)只有K-ras野生型CRLM能夠從西妥昔單抗治療中受益［11］。2013年歐洲腫瘤大會(huì)展示的一篇關(guān)于化療加西妥昔單抗用于轉(zhuǎn)化性治療的薈萃分析，共納入4項(xiàng)隨機(jī)對照研究，研究中所有腸癌患者僅有肝轉(zhuǎn)移，結(jié)果發(fā)現(xiàn)加用西妥昔單抗組的R0切除率在其中3項(xiàng)研究中明顯升高（CRYSTAL中，5.6% vs 13.2%；OPUS中，4.3% vs 16%；NCTO1564810中，7.4% vs 25.7%），僅一項(xiàng)研究中無明顯差別（COIN中，13.2% vs 14.9%）。Ye等［12］報(bào)道，F(xiàn)OLFIRI或是改良的FOLFOX6化療加西妥昔單抗，轉(zhuǎn)化性R0切除率可以從7.4%升高到25.7%，客觀緩解率為57.1% vs 29.4% （P＜0.01），3年總生存也有明顯改善（41% vs 18%；P=0.013）。FIRE-3［12］是西妥昔單抗加FOLFIRI對比貝伐珠單抗加FOLFIRI的III期隨機(jī)臨床研究，結(jié)果顯示了良好的客觀緩解率（62% vs 58%），中位無進(jìn)展生存時(shí)間分別為10和10.3個(gè)月。兩者副反應(yīng)相當(dāng)，最常見的Ш度或是更嚴(yán)重的不良反應(yīng)主要見于血液毒性，皮膚反應(yīng)和腹瀉。

二、局部治療

（一）手術(shù)切除

手術(shù)切除是目前能治愈腸癌肝轉(zhuǎn)移的最佳治療方法。一般認(rèn)為只要患者能耐受手術(shù)，原發(fā)灶已根治，肝轉(zhuǎn)移灶可能根治性切除，即可考慮手術(shù)。手術(shù)原則上應(yīng)切除全部病灶，安全切緣至少1 cm，保留至少30%的正常肝組織。多項(xiàng)大型臨床研究顯示［12-13］，手術(shù)切除肝轉(zhuǎn)移的5年生存率可達(dá)25%～35%，中位生存期為28～46個(gè)月。而2002年Memon報(bào)道的薈萃分析資料顯示［14］，CRLM患者手術(shù)后5、10年生存率分別為16%～49%和17%～33%，手術(shù)死亡率為0～9%。即使是同期切除（肝轉(zhuǎn)移灶與原發(fā)病灶同時(shí)切除）也不增加手術(shù)并發(fā)癥和死亡率［15-16］。肝轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)后，肝內(nèi)復(fù)發(fā)率高達(dá)55%～80%，其中15%～40%為孤立性復(fù)發(fā)灶。再次手術(shù)的效果、安全性和預(yù)后均和初次肝轉(zhuǎn)移切除相似。復(fù)發(fā)后不予治療，其預(yù)后很差，中位生存期僅4個(gè)月［17］。轉(zhuǎn)移灶數(shù)目4個(gè)以上、伴有肝外轉(zhuǎn)移灶、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、手術(shù)有腫瘤殘留等，則預(yù)后不良。Imamura等［6］報(bào)道，22例復(fù)發(fā)再手術(shù)患者，中位隨訪時(shí)間25個(gè)月，2、3、5年生存率分別為73%、59%、22%，無復(fù)發(fā)生存率為26%、19%、19%。

（二）放射治療

外照射治療包括適形放射治療、調(diào)強(qiáng)放射治療、立體定向放射治療、質(zhì)子放射治療和重離子放射治療，內(nèi)放療有近距離組織間插植治療。外照射作為非侵入性治療，適用于不適合手術(shù)和射頻消融治療的患者。以往此項(xiàng)治療在肝癌治療中的應(yīng)用少，主要是因?yàn)槿畏派淠褪軇┝窟h(yuǎn)低于腫瘤細(xì)胞所需的致死劑量。常規(guī)放射治療在轉(zhuǎn)移灶較大或多發(fā)肝轉(zhuǎn)移的治療中僅能起到姑息減癥作用。無肝硬化時(shí)的全肝平均照射劑量為30 Gy，雖然該劑量可以顯著地減輕由于結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移灶引起的疼痛，但尚沒有依據(jù)表明能延長生存期。但近年來，由于照射技術(shù)的進(jìn)步使得肝轉(zhuǎn)移灶的局部照射更安全，安全照射的方法包括適形照射、圖像引導(dǎo)、立體定向及呼吸運(yùn)動(dòng)的處理。

1.全肝放射治療主要用于肝轉(zhuǎn)移出現(xiàn)腹部疼痛的患者，嚴(yán)重的并發(fā)癥是放射性肝病，常常發(fā)生在治療后3個(gè)月，臨床表現(xiàn)為無黃疸性肝腫大、腹水和轉(zhuǎn)氨酶升高，目前已有更有效、更精確的治療手段，故在臨床上已很少運(yùn)用。

2.立體定向體部放射治療（stereotactic body radiation therapy，SBRT）與常規(guī)放射治療相比，SBRT的優(yōu)勢在于腫瘤靶區(qū)可以接受較常規(guī)高的劑量，并以其為焦點(diǎn)，劑量強(qiáng)度由中心區(qū)向周邊逐步下降，從而減少腫瘤周圍正常組織受到照射，大大提高放療的效果。聯(lián)合四維影像技術(shù)，更能克服因呼吸運(yùn)動(dòng)而引起的腫瘤位置改變，從而更精確的殺死腫瘤。I期和II期臨床試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)，此項(xiàng)治療受照射腫瘤2年局部控制率高達(dá)74%，且有長期存活的患者［18］。

3.螺旋斷層放射治療系統(tǒng)（TOMO）是融合調(diào)強(qiáng)放療（intensity modulated radiation therapy，IMRT）和影像引導(dǎo)放療（image guided radiotherapy，IGRT）于一體的新型放療系統(tǒng)，前者可以精確調(diào)整劑量，后者可以精確定位，兩者結(jié)合能在控制損傷的前提下提高腫瘤放療劑量。目前主要應(yīng)用于一線或者二線化療進(jìn)展的肝轉(zhuǎn)移癌，而且對肝轉(zhuǎn)移灶的數(shù)量也有一定的限制，否則可能會(huì)增加放射相關(guān)性肝?。≧ILD）的發(fā)生率。一項(xiàng)近期的臨床試驗(yàn)顯示［19］，TOMO放療后1年的局部控制率54%，無疾病進(jìn)展率為14%，1年生存率為78%。

（三）射頻消融術(shù)（radiofrequency ablation，RFA）

在肝癌治療中的基本原理是射頻電流使腫瘤組織中正負(fù)離子產(chǎn)生高速震蕩、摩擦，機(jī)械能轉(zhuǎn)化為熱能，瘤體內(nèi)形成105～115攝氏度高溫，腫瘤細(xì)胞蛋白質(zhì)遇高溫而出現(xiàn)凝固、變性和壞死。RFA適用于轉(zhuǎn)移灶最大徑小于3 cm者，轉(zhuǎn)移灶5枚以下。一般認(rèn)為，腫瘤如位于大血管、胃腸道、膽囊旁以及靠近肝包膜和膈頂部，患者出現(xiàn)敗血癥、惡液質(zhì)和無法糾正的凝血功能障礙等，均不適合行RFA。Solbiati等［20］報(bào)道了117例CRLM，經(jīng)RFA后，中位生存期36個(gè)月，1、2、3年生存率分別為93%、69%、46%，治療后66%出現(xiàn)新的轉(zhuǎn)移灶，39%患者局部復(fù)發(fā)。Ko S等［21］對比手術(shù)治療與射頻消融的結(jié)果，兩者5年總生存沒有差別，射頻組與手術(shù)組的5年無病生存分別為17.6% 和22.2%，兩者差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。既往認(rèn)為肝轉(zhuǎn)移病灶靠近大血管或是肝臟邊緣者為相對禁忌癥，但腹腔鏡下肝臟保護(hù)可以將周圍臟器隔開，可以有效減少肝外熱損失［22］。Thanos L等［23］還嘗試在CT引導(dǎo)下進(jìn)行射頻消融術(shù)，用以處理臨近大血管的病灶，其結(jié)果顯示射頻消融術(shù)后1年的局部復(fù)發(fā)率為8.7%，并發(fā)癥為14.3%。對于不可切除的CRLM，多項(xiàng)研究數(shù)據(jù)表明全身化療聯(lián)合RFA治療效果明顯優(yōu)于單純?nèi)砘煟?4］。消融治療發(fā)展的最大障礙在于較高的局部復(fù)發(fā)率，而其主要原因是局部腫瘤細(xì)胞的存活。所以單純RFA的使用在臨床上受到一定的限制。消融治療比較理想的應(yīng)用方式是作為手術(shù)的補(bǔ)充手段，即對于初始評估為不可切除肝轉(zhuǎn)移的病灶通過手術(shù)切除大部分病灶，再輔以消融治療損毀孤立或者位置特殊的病灶。

（四）介入治療

1.肝動(dòng)脈灌注化療（hepatic arterial infusion chemotherapy，HAI）

肝動(dòng)脈灌注化療的理論依據(jù)是肝臟轉(zhuǎn)移性腫瘤的血供主要來自肝動(dòng)脈，而正常肝組織的血供主要來自門靜脈。因此，通過肝轉(zhuǎn)移灶的供血?jiǎng)用}給藥不僅可以提高針對性，實(shí)現(xiàn)局部腫瘤控制，而且能減少化療藥物對全身的毒副作用。最初灌注的藥物僅有氟尿嘧啶，隨后開始逐步出現(xiàn)絲裂霉素、奧沙利鉑及伊立替康等。2007年Mocellin等［25］匯總分析了之前所有單獨(dú)HAI和全身化療比較的文獻(xiàn)， HAI的反應(yīng)率明顯高于全身化療（42.9% vs 18.4%，P=0.0003），總生存時(shí)間在兩組間沒有明顯差異（15.7 vs 12.4月，P=0.24）。Miyanari等［26］對不能切除的局限于肝轉(zhuǎn)移的患者采用5-Fu肝動(dòng)脈灌注化療，總體有效率為74.3%，其中16例接受了再切除，1，3，5年總體生存率分別為67.8%、18.6%、10.0%，HAI有效者分別為91.1%、25.6%、13.7%。

2.經(jīng) 動(dòng)脈栓 塞 化療（transcatherter arterial chemoembolization，TACE）

是在HAI的基礎(chǔ)上改進(jìn)發(fā)展而來，以阿霉素為代表的藥物被加工成油包水的微滴注入肝轉(zhuǎn)移灶的供血?jiǎng)用}，由于瘤內(nèi)枯否細(xì)胞的缺失，油滴長時(shí)間滯留并緩慢釋放藥物，從而可以實(shí)現(xiàn)持久且穩(wěn)定的局部腫瘤控制。如能隨后注入明膠海綿，PVA顆粒，或者可降解微球等，不僅可以限制腫瘤血供，而且可以延緩油滴的洗脫，進(jìn)而延長局部藥物的維持時(shí)間。

（五）其他

1.無水酒精注射

無水酒精使腫瘤組織脫水固定變性壞死，局部血管壁變性和內(nèi)皮細(xì)胞壞死形成血栓，影響腫瘤血供，導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡。李偉軍等［27］報(bào)道B超引導(dǎo)下無水酒精注射治療CRLM患者，1、2、3、5年的生存率分別為100%、43.8%、18.75%和6.25%。

2.經(jīng)門靜脈化療

經(jīng)門靜脈化療是肝臟區(qū)域性化療的另一種給藥途徑，可先在B超直視導(dǎo)引下，經(jīng)皮肝穿刺行切除側(cè)肝葉的門靜脈分支栓塞，使肝組織萎縮，另一側(cè)肝代償性增大，從而提高切除率和增加手術(shù)的安全性。近年來，也有人用于肝切除術(shù)后的輔加治療，但比較研究表明，此法并不優(yōu)于肝動(dòng)脈化療或全身化療［28］。

總之，結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移治療方法較多，但仍有許多懸而未決的問題。肝轉(zhuǎn)移灶切除是目前循證醫(yī)學(xué)證據(jù)中治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移灶最好方法，但尚有70%～80%的患者無法手術(shù)。對于無法手術(shù)切除的患者選擇轉(zhuǎn)化治療還是局部治療或姑息治療需要豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)。多學(xué)科綜合治療團(tuán)隊(duì)（multidisciplinary team，MDT）模式的推廣，將為結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者制定出較適合的方案，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療。

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（本文編輯：楊明）

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Treatment progression in colorectal cancer liver metastasis

Qian Yang， Wang Jian， Zeng Zhaochong. Department of Radiation Oncology， Zhongshan Hospital Affiliated Fudan University， Shanghai 200032，China Corresponding author: Zeng Zhaochong， Email: zeng.zhaochong@zs-hospital.sh.cn

【Abstract】Colorectal cancer is one of the most common gastrointestinal carcinomas， and the incidence and mortality rates are continually increasing worldwide. The main cause of death is liver metastasis. This article elaborates the current clinical treatments and recent advance. Those can be divided into two main treatments： the systemic treatments include neoadjuvant chemotherapy， conversion chemotherapy and molecular targeted therapy； Local treatments include surgery， radiation therapy， radiofrequency ablation and interventional treatment， etc. Each treatment has its advantages and disadvantages. Multidisciplinary team would develop a more suitable scheme for patients with liver metastases from colorectal cancer and realize personalized treatment .

【Key words】Colorectal neoplasms； Therapy； Liver metastasis

DOI：10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2016.01.04

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金“促進(jìn)海峽兩岸科技合作聯(lián)合基金”（U1505229）

作者單位：200032上海，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院放射腫瘤科

通信作者：曾昭沖，Email：zeng.zhaochong@zs-hospital.sh.cn

收稿日期：（2016-1-3）