李寧 金晶

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?青年專家論壇?

肛管癌治療進(jìn)展

李寧 金晶

李寧 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院放射治療科主治醫(yī)師。畢業(yè)于北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院，擔(dān)任中國醫(yī)療保健交流促進(jìn)會神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分會秘書、北京醫(yī)學(xué)會放射腫瘤治療分會胃腸學(xué)組秘書等學(xué)術(shù)職務(wù)。發(fā)表國內(nèi)核心期刊論文數(shù)篇，投稿多次被CSTRO年會以及美國ASTRO年會接收。

【摘要】肛管癌的發(fā)病在過去幾十年明顯升高，并且未來也將呈持續(xù)升高態(tài)勢。隨著對于肛管癌生物學(xué)行為的認(rèn)識深入，治療模式發(fā)生了根本性的改變。主要的治療手段已經(jīng)不再是有創(chuàng)的手術(shù)切除，放射治療同步化療不僅可以達(dá)到根治目的，而且避免了腹會陰聯(lián)合切除術(shù)給患者帶來人工肛門的困擾。同步放化療作為一線治療，其應(yīng)用越來越廣泛。5氟尿嘧啶+絲裂霉素在肛管癌的治療中有明確的作用，可以提高完全緩解率、提高保肛率和無病生存率。當(dāng)患者在同步放化療結(jié)束后仍有腫瘤殘存時，可以嘗試挽救性同步放化療或密切隨診，如果隨診腫瘤進(jìn)展再行手術(shù)挽救。IMRT技術(shù)的應(yīng)用，利于提高肛門區(qū)癌的劑量，同時保護(hù)小腸、膀胱、皮膚和股骨頭等周圍器官從而降低治療副反應(yīng)，減少治療中斷時間。靶向藥物的應(yīng)用給肛門癌的治療帶來了新的選擇，但是有效性和安全性，需要更多研究數(shù)據(jù)支持。

【關(guān)鍵詞】肛管； 治療； 同步放化療； 進(jìn)展

肛門區(qū)癌發(fā)病率占直腸肛管惡性腫瘤的4%，占所有胃腸道惡性腫瘤的1.5%［1-2］。其中，肛管癌占75%，中位發(fā)病年齡60歲～65歲，女性略多見于男性，并呈地域性分布。研究數(shù)據(jù)表明，西班牙裔男性的肛管癌發(fā)病率低于非西班牙裔男性，但在女性人群中并沒有發(fā)現(xiàn)上述規(guī)律。黑人男性發(fā)病率高于白人男性，黑人女性則低于白人女性［3］。1997年～2009年肛門鱗癌發(fā)病率與1973年～1996年比較驟然上升（危險度：2.2；95%CI，2.1～2.3）。歐洲發(fā)病情況類似［3-5］。來自丹麥的數(shù)據(jù)顯示，1943年～1997年間，由全部人群僅0.2/10萬上升至男性0.5/10萬和女性1.0/10萬［1］可見，隨著社會文化和生活行為的多元化，肛管癌的發(fā)病在過去幾十年以及將來可能均呈持續(xù)升高態(tài)勢。同時，隨著對于肛管癌生物學(xué)行為更深入的認(rèn)識，其篩查、早期診斷得到了長足的進(jìn)步，治療模式也發(fā)生了根本性的改變。主要的治療手段已經(jīng)不再是有創(chuàng)的手術(shù)切除，放射治療同步化療不僅可以達(dá)到根治目的，而且避免了腹會陰聯(lián)合切除術(shù)給患者帶來人工肛門的困擾。1974年，Nigro等人的里程碑式的研究中，3例肛管癌病例，經(jīng)過放化療后均獲得病理完全緩解［6］。隨后，越來越多的研究結(jié)果證實了放化療的安全性和有效性，同步放化療已成為肛門區(qū)癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。放療技術(shù)的進(jìn)步，進(jìn)一步降低了同步放化療的毒副反應(yīng)，從而讓患者并不需要犧牲生活質(zhì)量治愈癌病。新的研究應(yīng)用了新的技術(shù)和藥物治療肛管癌。

一、手術(shù)治療

單純手術(shù)治療肛管癌，5年局部復(fù)發(fā)率為27%～47%，生存率為50%～70%。但是，由于腹壁造瘺對于生活質(zhì)量的影響，目前手術(shù)已經(jīng)不再是肛管癌首選的治療手段。初診的肛門區(qū)上皮內(nèi)瘤樣病變可考慮直接接受手術(shù)切除，早期浸潤性癌也可考慮局部切除。局部切除手術(shù)創(chuàng)傷小，并發(fā)癥發(fā)生率低，但是需要嚴(yán)格把握適應(yīng)證。研究認(rèn)為，高分化并且腫瘤＜2 cm的病變淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率＜5%［7-9］。因此，局部手術(shù)切除僅適用于病灶較小、高分化、未侵犯括約肌、齒狀線以下的病例。但是，如果局部切除術(shù)后切緣陽性或者不足，應(yīng)建議術(shù)后行放療或者同步放化療。T2以上的浸潤性癌則首選不考慮手術(shù)。然而，由于5%左右的患者因原發(fā)病變侵犯肛門括約肌導(dǎo)致功能完全喪失，同步放化療雖然可能達(dá)到完全緩解并且保留了器官，但是括約肌已被纖維化或者壞死組織替代，其功能無法恢復(fù)。這些患者則建議采取手術(shù)+術(shù)前/術(shù)后同步放化療的治療策略。

初診腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者5年總生存率較差，放療雖然對轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)有效，但是高劑量可能導(dǎo)致下肢淋巴回流障礙。是否需要接受腹股溝淋巴結(jié)切除術(shù)，目前多個研究進(jìn)行了探索。文獻(xiàn)報道，腹股溝淋巴結(jié)切除術(shù)后+放療的區(qū)域控制率可以達(dá)到80%以上［10-11］，并且腹股溝淋巴結(jié)區(qū)域放療的劑量通?？梢韵拗圃?0～54 Gy。因此，手術(shù)切除+放療在保證療效的基礎(chǔ)上可能降低了下肢水腫的發(fā)生率。

二、同步放化療與單純放療

上世紀(jì)70年代，放療逐漸成為治療肛管癌的主要手段后，學(xué)者們進(jìn)一步探索了同步放化療的療效和安全性。英國癌癥研究協(xié)作組（United Kingdom Coordinating Committee for Cancer Research，UKCCCR）和歐洲癌癥研究與治療組織（European Organization for Research and Treatment of Cancer，EORTC）的研究對同步放化療和單純放療進(jìn)行了比較，兩個研究設(shè)計方案類似，結(jié)果均證實同步放化療改善了患者局部區(qū)域控制率和無結(jié)腸造瘺生存率，但是總生存在早期結(jié)果中未體現(xiàn)顯著差異。上述兩個前瞻性隨機(jī)對照研究最終確定了同步放化療在肛管癌治療的地位（表1）。

UKCCCR研究中，共入組577例患者，其中肛管癌占75%，肛周癌占23%。全組患者隨機(jī)分為單純放療組（n=292）和同步放化療組（n=285）。兩組患者均給予放療45 Gy/20～25次/4～5周完成。同步化療組接受5氟尿嘧啶連續(xù)滴注，分別于放療第一周和最后一周給予；同時靜脈推注絲裂霉素，化療第一天給予。同步放化療接受6周評估，如果原發(fā)腫瘤殘存＞50%則進(jìn)行手術(shù)挽救，如果殘存≤50%則給予會陰區(qū)局部加量（15 Gy/6次或25 Gy/2～3天銥-192粒子植入）。結(jié)果顯示，全組89%患者殘存≤50%，進(jìn)而接受了進(jìn)一步放療加量。近期療效無顯著差異（P=0.08）。單純放療組和同步放化療組3年局部區(qū)域復(fù)發(fā)率分別為61%和39%（P＜0.001），總生存率分別為58%和65%（P=0.25），治療相關(guān)死亡率分別為0.7%和2%。急性毒性、晚期毒性反應(yīng)兩組無顯著差異。UKCCCR后來的報告中，中位隨訪時間延長至13年，結(jié)果令人鼓舞，無論在局部區(qū)域控制率、無結(jié)腸造瘺生存率、無病生存率或者總生存率，同步放化療組患者均顯著優(yōu)于單純放療組。同步放化療降低5年、12年死亡風(fēng)險分別為5.1%、5.6% （HR）［12-13］。EORTC的研究共入組103例，全部病例為局部晚期肛管癌。放療給予45 Gy/25次/5周。同步化療組給予5氟尿嘧啶和絲裂霉素。治療完成6周后進(jìn)行療效評價，如果達(dá)到臨床完全緩解，則給予15 Gy加量；如果達(dá)到部分緩解，給予20 Gy加量。該方案的結(jié)果表明，同步放化療組患者在第一階段治療后，腫瘤CR率顯著高于單純放療組（80% vs 54%）。單純放療組和同步放化療組5年局部區(qū)域復(fù)發(fā)率分別為48%和32%（P＜0.02），總生存率分別為53%和58%（P=NS），1例患者死于同步放化療治療相關(guān)毒性反應(yīng)。急性毒性、晚期毒性反應(yīng)兩組無顯著差異［14］。

表1 同步放化療與單純放療比較的研究表

上述兩個研究建立了同步放化療作為一線治療的研究基礎(chǔ)，其應(yīng)用越來越廣泛。一些患者可能由于其他內(nèi)科疾病或者其他原因無法接受化療，臨床也可以建議其行單純放療。這類患者中，如果原發(fā)病灶3～4 cm以內(nèi)，仍可獲得較好的局部控制率。

三、同步化療方案

UKCCCR和EORTC的研究奠定了同步放化療的基礎(chǔ)，兩個研究中，同步化療方案一致選擇了5氟尿嘧啶和絲裂霉素。為了避免絲裂霉素造成的血液學(xué)毒性，隨后的研究討論了同步化療藥物的選擇問題，學(xué)者們試圖更換絲裂霉素甚至5氟尿嘧啶單藥方案，但是，研究結(jié)果并沒有發(fā)現(xiàn)其他方案療效優(yōu)于5氟尿嘧啶和絲裂霉素（表2）。

北美放射治療研究組（Radiation Therapy Oncology Group，RTOG）和東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）的隨機(jī)對照研究RTOG8704/ECOG1289中，比較了5FU+MMC與5FU兩種不同的化療方案同步放療的療效和毒性反應(yīng)［15］。全組291例肛管癌患者入組，接受放療劑量50.4 Gy/25～28次/5周，同步2周期5FU化療，MMC組分別于5FU化療周期第1天給予靜脈推注1次。治療結(jié)束6周后進(jìn)行活檢，單藥組和雙藥組活檢陽性率分別為15%和8%（P=0.14）?；顧z陽性組患者再次接受了9 Gy/5次放療同步5FU+順鉑。雙藥組和單藥組4年局部復(fù)發(fā)率、總生存率分別為16%和34% （P=0.0008）、76%和67%。兩組總生存無明顯差異，但是雙藥組4年無病生存率達(dá)到73%，遠(yuǎn)高于單藥組51%（P=0.0003）。盡管第一階段同步放化療后兩組的病例活檢陰性率無顯著差別，但是如果原發(fā)腫瘤最大徑小于5 cm，雙藥組活檢陰性率顯著高于單藥組（93% vs 83%，P=0.02）。研究中沒有分析不同方案對腫瘤局部控制的結(jié)果，但是將腹壁造瘺術(shù)發(fā)生率進(jìn)行了分析。雙藥組腹壁造瘺術(shù)發(fā)生率顯著低于單藥組（9% vs 23%，P=0.002）。雙藥組13例患者接受了腹壁造瘺術(shù)，其中11例由于局部失敗，2例由于同步放化療引起的不良反應(yīng)。單藥組32例患者接受了腹壁造瘺術(shù)，其中23例為局部失敗，2例為不良反應(yīng)導(dǎo)致，另外1例原因不詳。研究還發(fā)現(xiàn)，早期病變患者中，腹壁造瘺術(shù)發(fā)生率無顯著差別（P=0.141），而晚期病變組，雙藥組腹壁造瘺術(shù)發(fā)生率顯著低于單藥組（P=0.019）。雙藥組血液學(xué)毒性發(fā)生率高于單藥組，其他毒性反應(yīng)兩組無顯著差異。4例（2.7%）雙藥組患者死于治療相關(guān)毒性反應(yīng)，單藥組發(fā)生1例。

RTOG8704/ECOG1289隨機(jī)對照研究，得出以下結(jié)論：MMC在肛管癌的治療中有明確的作用，可以提高完全緩解率、提高保肛率和無病生存率；無論患者是否有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，5FU+MMC均可提高療效；當(dāng)患者在同步放化療結(jié)束后仍有腫瘤殘存時，可以嘗試挽救性同步放化療或密切隨診，如果隨診腫瘤進(jìn)展再行手術(shù)挽救。

表2 放療同步不同化療方案比較的研究表

近年來，學(xué)者們沒有放棄尋找更為有效、更為簡化的同步化療方案。多個II期臨床研究試圖尋找更為有效、毒副反應(yīng)更低的藥物組合。英國的一個研究，將5FU、MMC和CDDP三種藥物同時與放療同步治療肛管癌，由于毒性過大，研究未按計劃完成［16］。英國國家癌癥研究中心肛門癌組報道的II期臨床研究中，將卡培他濱替代5FU，與MMC聯(lián)合同步放療（50.4 Gy/28次/5.5周）。研究共31例患者入組，治療完成率58%。結(jié)果發(fā)現(xiàn)全組完全緩解率77.4%，部分緩解率12.9%，并且該方案副反應(yīng)可接受［17］。目前有研究評估了卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑的有效性和安全性。研究結(jié)果尚未正式發(fā)表，但是初步結(jié)果令人鼓舞。其他一些探索性研究中，做了更多的嘗試。瑞典研究中將博來霉素作為同步方案，結(jié)果并沒有發(fā)現(xiàn)獲益［18-20］。

四、調(diào)強(qiáng)適形放射治療

調(diào)強(qiáng)適形放療（IMRT）可以使靶區(qū)適形度更好，劑量更均勻，并且可以降低周圍正常組織器官的劑量［15，21］。IMRT技術(shù)的應(yīng)用，利于提高肛門區(qū)癌的劑量，同時保護(hù)小腸、膀胱、皮膚和股骨頭等周圍器官從而降低治療副反應(yīng)，減少治療中斷時間。Jose等人的研究，比較了46名患者的IMRT和常規(guī)放射的治療結(jié)果。研究發(fā)現(xiàn)，常規(guī)放射組治療中斷發(fā)生率顯著高于IMRT組（88% vs 34.5%，P=0.001），中斷時間也更長（12天 vs 1.5天，P＜0.001）。療中常規(guī)組＞2度血液學(xué)毒性發(fā)生率高于IMRT組（65% vs 21%，P=0.003）。長期隨訪結(jié)果認(rèn)為，IMRT組生存優(yōu)于常規(guī)組。因此，研究結(jié)論提示IMRT可以降低毒副反應(yīng)，縮短治療中斷，提高生存。但是，既往大樣本前瞻性的臨床研究均未應(yīng)用IMRT技術(shù)，ACCORD 03研究中放療甚至采用了二維技術(shù)［22］。多個回顧性研究認(rèn)為IMRT可以降低急性毒性反應(yīng)。RTOG0529前瞻性II期研究將RTOG9811毒性反應(yīng)發(fā)生率作為基線比較，結(jié)果提示IMRT技術(shù)顯著降低了2度及以上的血液學(xué)毒性，3度及以上皮膚和胃腸道反應(yīng)，并且IMRT的應(yīng)用縮短了治療中斷時間。加拿大的前瞻性研究，共入組58例肛門癌患者，全組接受IMRT同步5FU+MMC化療。結(jié)論認(rèn)為IMRT保證療效的基礎(chǔ)上，降低了3度級以上血液學(xué)和胃腸道毒性反應(yīng)。

五、靶向藥物

西妥昔單抗是EGFR抑制劑，對于KRAS野生型腫瘤作用明顯。研究認(rèn)為，肛門癌EGFR表達(dá)率高，KRAS突變率很低。因此，西妥昔單抗理論上可能成為治療肛門癌非常有前景的藥物。II期臨床研究ECOG3205和AMC045近期發(fā)表了結(jié)果［19-20，23-25］。研究評價了5FU+DDP聯(lián)合西妥昔單抗治療肛門鱗癌的安全性和有效性。ECOG3205的入組患者為免疫功能正常人群，AMC045研究對象為HIV陽性人群。研究主要目的是3年局部區(qū)域復(fù)發(fā)率。前期報道的結(jié)果中，HIV陰性患者和陽性患者的2年無進(jìn)展生存分別為92%（95%CI，81%～100%）和80%（95%CI，61%～90%）。該研究毒性反應(yīng)可接受。但是ACCORD 16的研究采用了同樣的方案，卻因毒副反應(yīng)無法耐受，被迫提前終止［24］。靶向藥物的應(yīng)用給肛門癌的治療帶來了新的選擇，但是有效性和安全性，需要更多大樣本前瞻性隨機(jī)對照研究數(shù)據(jù)證實。

六、預(yù)后因素

既往研究結(jié)果顯示，原發(fā)腫瘤大小、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況和盆腔外轉(zhuǎn)移狀態(tài)都是影響預(yù)后的重要因素。在1985年～2000年間NCDB記錄的19199例病例中，5年總生存率為58%。有無遠(yuǎn)地轉(zhuǎn)移患者的5年生存率分別為18.7%和59.4%。有無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的5年生存率分別為37.4%和62.9%。按照AJCC分期，T1、T2、T3和T4病變的5年生存率分別為68.5%、58.9%、43.1%和34.3%。

RTOG9811研究入組644例肛管癌患者，分析發(fā)現(xiàn)腫瘤直徑＞5 cm與結(jié)腸造瘺發(fā)生率相關(guān)（風(fēng)險比1.8；P=0.008）。腫瘤直徑＞5 cm和臨床淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均與5年無病生存和總生存相關(guān)。EORTC22861研究發(fā)現(xiàn)皮膚潰瘍和淋巴結(jié)受累影響局部控制率和總生存。近期的ACT I研究多因素分析結(jié)果顯示淋巴結(jié)陽性與局部失敗、癌癥相關(guān)死亡相關(guān)。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院分析的31例肛門癌結(jié)果發(fā)現(xiàn)，臨床分期和T分期是影響預(yù)后的最主要因素。此外，RTOG9811、EORTC22861和ACT I研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)男性為預(yù)后不良因素。其他預(yù)后不良因素還包括年齡、一般情況、血紅蛋白水平、吸煙以及人種。但是上述結(jié)果尚缺乏大樣本研究證實。近年，生化和分子標(biāo)記物的研究越來越多，一些研究也發(fā)現(xiàn)了一些標(biāo)記物與預(yù)后的關(guān)系，這些因子包括：p53、Ki67、B細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄因子、5HH、Gli-1和MCM7蛋白［25-27］。在未來的幾年，隨著相關(guān)研究的成熟發(fā)展，一些標(biāo)記物可能會成為預(yù)測預(yù)后和療效的金標(biāo)準(zhǔn)。

綜上所述，肛管癌發(fā)病率低，但由于社會文化和生活方式的多元性發(fā)展，目前發(fā)病呈上升態(tài)勢。同步放化療已成為肛管癌的首選治療方案。放療同步化療方案以5氟尿嘧啶和絲裂霉素為首選。NCCN指南中建議同步化療方案為5氟尿嘧啶聯(lián)合絲裂霉素或者卡培他濱聯(lián)合絲裂霉素。放射治療技術(shù)的發(fā)展，調(diào)強(qiáng)適形放療可以使靶區(qū)適形度更好，劑量更均勻，并且可以降低周圍正常組織器官的劑量。IMRT技術(shù)的應(yīng)用，利于提高肛門區(qū)癌的劑量，同時保護(hù)小腸、膀胱、皮膚、股骨頭等周圍器官從而降低治療副反應(yīng)，減少治療中斷時間。靶向藥物的應(yīng)用給肛門癌的治療帶來了新的選擇，但是有效性和安全性，需要更多研究數(shù)據(jù)支持。

參 考 文 獻(xiàn)

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（本文編輯：楊明）

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The progress in the treatment of anal canal cancer

Li Ning， Jin Jing. Department of Radiotherapy， Cancer Hospital， Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College， Beijing 100021， China Corresponding author: Jin Jing， Email: jingjin1025@163.com

【Abstract】The incidence of anal cancer has increased significantly in the past few decades， and it will present a rising trend in the future. As for deeper understanding of the biological behavior of anal cancer，the treatment modality has changed. Primary treatment is no longer invasive surgical resection， concurrent chemo-radiotherapy could not only achieve the curative purpose， but also avoid the abdominal perineal resection of patients with poor quality of life. Concurrent chemo-radiotherapy as first-line treatment of anal cancer，which has been proven by many studies， is applied more and more widely. 5-fluorouracil and mitomycin C as concurrent chemotherapy regimen could improve the complete remission rate， sphincter preservation rate and disease-free survival rate. Residual tumor after concurrent chemo-radiotherapy could be treated by salvage surgery. The application of IMRT technology could improve the dosimetry of radiotherapy， while protectingthe small intestine， bladder， skin and the femoral head to reduce the side effects of treatment， to minimize the interruption of treatment. Molecular targeted drugs added to the treatment of anal cancer has brought new options， but the effectiveness and safety of the combination need more results from more prospective studies.

【Key words】Anal canal； Treatment； Concurrent chemo-radiotherapy； Progress

DOI：10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2016.01.06

基金項目：國家自然科學(xué)基金資助項目（81272510）

作者單位：100021 北京，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院放療科

通信作者：金晶，Email：jingjin1025@163.com

收稿日期：（2016-2-14）