任貝貝, 邱 濤, 徐 森, 郭冰玉, 回 薔, 常 鵬, 陶 凱

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綜 述

Madelung′s病的診治及研究進(jìn)展

任貝貝, 邱 濤, 徐 森, 郭冰玉, 回 薔, 常 鵬, 陶 凱

Madelung′s?。?多發(fā)性對稱性脂肪瘤?。?頸部； 臨床特點(diǎn)； 發(fā)病原因； 診斷； 治療

多發(fā)性對稱性脂肪瘤病(multiple symmetric lipomatosis, MSL)，也稱為良性對稱性脂肪瘤病(benign symmetric lipomatosis, BSL)，是一種罕見的脂肪代謝異常疾病。本病最早在1846年由BC Brodie首次報(bào)道，1888年,OW Madelung報(bào)道了33例患者。PE Lanois和R Bensaude在1898年對65例相似癥狀患者的特征進(jìn)行了歸納。因此,該病也稱為馬德隆病(Madelung′s disease)或Lanois-Bensaude綜合征。典型的MSL患者臨床表現(xiàn)為彌漫性、對稱性、無包膜的脂肪組織緩慢沉積于頸項(xiàng)部(83.3%)、背部(55%)、胸腹部(35%)、上肢(54.1%)、下肢(28%)等部位[1]，四肢遠(yuǎn)端及陰囊部少見，多數(shù)主要分布于頸部，外觀形似“河馬脖”，影響患者美觀及頭頸部活動(dòng)，病變嚴(yán)重者可壓迫呼吸道及消化道，影響呼吸及吞咽等功能?？砂橛写x紊亂類疾病(糖尿病、高脂血癥、高尿酸血癥等)、肝功能障礙、內(nèi)分泌腺疾病(甲狀腺功能減退癥等)和神經(jīng)系統(tǒng)疾病(多發(fā)性神經(jīng)病、認(rèn)知障礙、進(jìn)行性肌無力、共濟(jì)失調(diào)、聽力下降、記憶功能減退等)[2]。最近有文獻(xiàn)報(bào)道該類患者合并克氏綜合征、慢性腎功能不全、特異性皮炎等[2-4]。自1846年首次報(bào)道，到目前為止國內(nèi)外共報(bào)道約400例。該病地中海地區(qū)發(fā)病率較高，意大利男性的發(fā)病率為1/25 000，多發(fā)生于30～60歲的男性，60%～90%有長期酗酒史，男女發(fā)病率比例高達(dá)15∶1～30∶1。該病的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，可能與長期嗜酒關(guān)系密切。筆者檢索了國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，對該病的發(fā)病原因、診斷及治療進(jìn)行總結(jié)和探討。

1 病因及發(fā)病機(jī)制

目前發(fā)病機(jī)制尚不清楚，但長期大量酗酒被認(rèn)為是主要誘因，大量乙醇使肝臟功能受損，以肝臟為主導(dǎo)的脂肪代謝障礙，脂肪異常沉積，導(dǎo)致發(fā)病。沈陽軍區(qū)總醫(yī)院整形外科于2013年2月至2016年5月收治MSL患者25例，均為男性，24例有長期酗酒史。目前的研究結(jié)果表明，該病可能與以下因素有關(guān)：⑴基因異常。1991年，Berkovic等首次提出線粒體病因論，其在MSL患者的肌肉組織中發(fā)現(xiàn)破碎紅纖維[5]。線粒體DNA中m.8344A>G突變常見于MSL合并有肌陣攣性癲癇伴破碎紅纖維(myoclonicepilepsy associated with ragged red fibers, MERRF)綜合征的患者。15%～20%的MSL患者合并有MERRF綜合征[6]。家族性發(fā)病的患者可能與線粒體基因突變的母系遺傳有關(guān)。McKusik[7]認(rèn)為，MSL是常染色體顯性遺傳疾病。最新研究發(fā)現(xiàn)，MSL合并神經(jīng)病變的患者線粒體基因MFN2 p.R707W純合子突變[8]。湘雅醫(yī)學(xué)院內(nèi)分泌科最新研究表明，MSL患者脂肪細(xì)胞中miR-125a-3p和miR-483-5p顯著升高，并且通過抑制RhoA/ROCK/ERK1/2通路促進(jìn)脂肪生成[9]。⑵棕色脂肪細(xì)胞異常。棕色脂肪細(xì)胞(brown fat adipocytes)的線粒體功能障礙以及去交感神經(jīng)化，導(dǎo)致胚胎棕色脂肪組織異常增殖。脂肪瘤的分布特點(diǎn)和其脂肪細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu)支持了這一假說[7]。

2 臨床表現(xiàn)及診斷

2.1 臨床表現(xiàn)

最新的診斷標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)調(diào)彌漫、對稱、無痛、不可逆的脂肪沉積[10]。Enzi[11]將本病的臨床表現(xiàn)分為2種類型：Ⅰ型主要為男性患者，有長期酗酒史，脂肪瘤彌漫分布于頸項(xiàng)部、上背部、肩部、胸腹部及四肢近端，多數(shù)主要分布于頸部，外形似“河馬脖”，病程進(jìn)展緩慢，脂肪瘤較大時(shí)可壓迫食管、器官及頸椎，導(dǎo)致呼吸、吞咽困難及頸部活動(dòng)障礙(圖1)。侵及舌可導(dǎo)致巨舌癥，影響舌部運(yùn)動(dòng)及吞咽，也可侵入腮腺致顏面部畸形。Ⅱ型男女均可發(fā)生，脂肪呈現(xiàn)全身彌漫性分布，表現(xiàn)為整體的肥胖外觀，形似單純性肥胖。但該病的脂肪團(tuán)塊不會(huì)因?yàn)榻渚?、低脂飲食或減肥而減少或消退。脂肪組織的增大主要是由于脂肪細(xì)胞增生，而單純肥胖者是脂肪細(xì)胞的體積肥大，而數(shù)量不增加。同時(shí)，該病在兒童中也有報(bào)道，1例早產(chǎn)兒出生時(shí)發(fā)現(xiàn)鎖骨上、腋窩和頸下脂肪包塊，CT結(jié)果顯示該包塊符合棕色脂肪組織的特征[12]。還有文獻(xiàn)報(bào)道患有MSL的1例9歲女孩和1例13歲男孩合并有智力發(fā)育障礙[13]，1例14歲女性患兒合并有多發(fā)性神經(jīng)病、小腦萎縮和線粒體功能障礙[14]。Carlsen主張把先天性兒童發(fā)病者列為Ⅲ型。

2.2 影像學(xué)檢查

頸部馬德隆病的CT與MR表現(xiàn)為頸項(xiàng)部、肩背部、上胸壁彌漫性對稱性脂肪沉積、增厚，可累及皮下、頸闊肌、胸鎖乳突肌或斜方肌深面或肌肉、血管之間，與正常組織無明顯界限，無明顯包膜包裹，脂肪腫塊內(nèi)可有線狀或網(wǎng)狀纖維間隔，也可有鈣化或骨化，增強(qiáng)掃描可與惡性脂肪瘤鑒別[15]。此檢查可以反映脂肪侵及的深度及范圍，對手術(shù)切除有一定的參考價(jià)值(圖2)。

2.3 病理學(xué)檢查

病理檢查顯示瘤細(xì)胞由成熟的脂肪細(xì)胞構(gòu)成，其間可見纖維及血管組織，少量炎細(xì)胞浸潤(圖3)。

2.4 超聲檢查

超聲診斷多提示淺表組織內(nèi)廣泛性脂肪浸潤，病變自皮下侵入筋膜、肌肉，病變區(qū)域?qū)哟文：?、混亂，散在分布多個(gè)大小不等高回聲脂肪團(tuán)塊影[16]。該檢查快捷、方便、價(jià)廉，可以進(jìn)行初步診斷。

2.5 實(shí)驗(yàn)室檢查

實(shí)驗(yàn)室檢查多顯示高脂血癥、肝臟功能損傷及高尿酸血癥等。

2.6 鑒別診斷

該病需要與家族性脂肪瘤病、頸部多發(fā)性脂肪瘤、庫欣綜合征、單純肥胖癥、疼痛性肥胖癥、脂肪肉瘤、成脂細(xì)胞瘤癥、頸部轉(zhuǎn)移性腫瘤、頸部囊性病變、結(jié)節(jié)性甲狀腺腫大以及長期應(yīng)用類固醇激素、HIV陽性患者接受蛋白酶抑制劑導(dǎo)致的脂肪增生相鑒別。脂肪侵及陰囊引起腫大者需與鞘膜積液、后天性腹股溝疝入陰囊、陰囊腫瘤等相鑒別[15]。

3 治療

3.1 手術(shù)治療

包括開放性手術(shù)切除和脂肪抽吸術(shù)。

3.1.1 開放性手術(shù)切除 對于巨大脂肪瘤且有長期酗酒史者，建議術(shù)前應(yīng)戒酒3～6個(gè)月，并采取頸前、頸后分次切除。由于手術(shù)部位鄰近頸部大血管，而且脂肪瘤無明顯界限，且血運(yùn)豐富，手術(shù)創(chuàng)傷大等原因，術(shù)前應(yīng)常規(guī)備血。手術(shù)方式通常采取“H”形切口，以類似雙側(cè)根治性頸淋巴結(jié)清掃術(shù)的方式清除脂肪瘤體。由于脂肪組織無包膜，邊界不清，并穿行于肌肉、血管等重要組織間隙中，術(shù)中應(yīng)仔細(xì)分離，注意保護(hù)頸鞘、副神經(jīng)、甲狀腺、腮腺等重要組織結(jié)構(gòu)[17]。脂肪去除后切除部位應(yīng)與鄰近組織形成平順自然的曲線，達(dá)到美容目的。同時(shí)皮瓣不可剝離過薄，以免影響皮瓣血運(yùn)。手術(shù)原則以改善患者功能障礙和美觀為目的，不能盲目強(qiáng)調(diào)切除的徹底性。術(shù)區(qū)應(yīng)徹底止血、加壓包扎，并于頸部兩側(cè)放置負(fù)壓引流裝置。如為頸前區(qū)手術(shù)，應(yīng)延遲拔出氣管插管，如明確無血腫形成、窒息發(fā)生時(shí)再予拔除。術(shù)后較為常見的并發(fā)癥包括傷口積液及脂肪液化導(dǎo)致切口感染、術(shù)區(qū)皮瓣壞死、切口血腫形成及淋巴液漏等[18]。

3.1.2 脂肪抽吸術(shù) Grassegger等[19]認(rèn)為，吸脂術(shù)適用于有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病，不能耐受全身麻醉及開放性手術(shù)的患者，且適用于脂肪瘤較小的患者。該方式創(chuàng)傷小，且易于操作。但有學(xué)者認(rèn)為，由于該病脂肪顆粒較正常脂肪組織粗大，脂肪瘤間纖維組織較多，血管豐富，發(fā)生術(shù)后血腫、感染等并發(fā)癥概率較大，并且術(shù)野顯露不佳，容易損傷頸部重要血管及神經(jīng)等組織，清除范圍有限，容易導(dǎo)致腫物復(fù)發(fā)，術(shù)后局部凹凸不平，影響美觀。所以脂肪抽吸術(shù)不作為主要治療方式。

圖1 脂肪對稱堆積于雙側(cè)頸部、肩背部、胸部、上臂 a.正位 b.側(cè)位 c.后位 圖2 MRI平掃示頸部脂肪對稱性積蓄增厚 圖3 病理檢查可見脂肪組織彌散性增生，其間有少量纖維及血管組織(HE ×100)

3.2 保守治療

藥物治療主要適用于無法耐受手術(shù)治療的患者。常用藥物如β受體激動(dòng)劑，可以促進(jìn)脂肪分解。線粒體雞尾酒療法(mitochondrial cocktail)，包括維生素C、維生素E、輔酶Q10和左旋肉毒堿聯(lián)合應(yīng)用，可以修復(fù)線粒體的功能[20]。Scarpa等[21]報(bào)道了1例使用體外聲波療法(extracorporeal acoustic wave therapy, EAWT)治療MSL耳后脂肪瘤的患者，這種方法可以刺激組織的新陳代謝，一方面通過機(jī)械效應(yīng)使脂肪酶破壞和細(xì)胞裂解，從而減少脂肪厚度，另一方面刺激產(chǎn)生新的膠原蛋白和彈性蛋白纖維，從而加強(qiáng)了真皮和表皮層。這種治療方法不需要麻醉，簡單易行，并且無創(chuàng)、無痛苦，容易被患者接受。Hasegawa等[22]報(bào)道了1例42歲的男性患者采用注射溶脂的治療方法，該方法是將一定量的卵磷脂注射入脂肪瘤病灶內(nèi)，將病變脂肪溶解，從而達(dá)到美觀效果，但這種治療方法的安全性和有效性有待進(jìn)一步研究。同時(shí)，MSL患者應(yīng)低脂飲食、戒酒，可以降低術(shù)后復(fù)發(fā)率。

4 預(yù)后

MSL為良性疾病，預(yù)后較好，復(fù)發(fā)率為20%～25%，復(fù)發(fā)者多為繼續(xù)酗酒患者。術(shù)后完全戒酒及手術(shù)徹底切除可以防止復(fù)發(fā)。惡變率極低，有文獻(xiàn)報(bào)道1例病史6年的患者頸部病灶惡變成黏液脂肪肉瘤[23]。

5 小結(jié)與展望

綜上所述，多發(fā)性對稱性脂肪瘤病是一種罕見的代謝性疾病，表現(xiàn)為彌漫性、對稱性、無包膜的脂肪組織緩慢沉積于面部、頸項(xiàng)部、背部、肩部等部位，多伴有代謝紊亂類疾病。發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能與乙醇引起肝臟脂肪代謝障礙有關(guān)。診斷主要依據(jù)臨床表現(xiàn)、影像學(xué)和病理檢查。治療方法以手術(shù)切除為主。術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)常見，惡變率極低。在發(fā)病機(jī)制方面，根據(jù)目前研究結(jié)果，有望發(fā)現(xiàn)乙醇、雄激素與肝臟脂肪代謝的關(guān)系，為發(fā)病機(jī)制的研究帶來新的方向。

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110016 遼寧 沈陽，沈陽軍區(qū)總醫(yī)院(整形外科:任貝貝,邱 濤,郭冰玉,回 薔,常 鵬,陶 凱；放射科:徐 森)

任貝貝(1991-)，女，河南漯河人，碩士研究生.

陶 凱，110016，沈陽軍區(qū)總醫(yī)院 整形外科，電子信箱：13309887570@163.com

10.3969/j.issn.1673-7040.2016.10.016

2016-06-12)