黃佳媛，周參新

(寧波鄞州人民醫(yī)院 腎內(nèi)科，浙江 寧波 315040)

百令膠囊聯(lián)合氯沙坦對(duì)早期糖尿病腎病患者UMA及脂代謝影響分析

黃佳媛，周參新Δ

(寧波鄞州人民醫(yī)院 腎內(nèi)科，浙江 寧波 315040)

目的 研究百令膠囊聯(lián)合氯沙坦對(duì)早期糖尿病腎病患者24 h尿微量白蛋白(urinary microalbumin，UMA)及脂代謝影響。方法 選擇2015年10月～2016年5月在寧波鄞州人民醫(yī)院腎內(nèi)科進(jìn)行治療的早期糖尿病腎病患者118例，按照隨機(jī)抽簽的方式分為觀察組和對(duì)照組，對(duì)照組使用氯沙坦進(jìn)行治療，觀察組在此基礎(chǔ)上聯(lián)合百令膠囊進(jìn)行治療。2組患者均治療3個(gè)月后，觀察2組患者UMA以及脂代謝的相關(guān)情況，并分析其治療的效果。結(jié)果 治療后，觀察組患者的UMA(125.00±44.00)mg/24 h與尿微量白蛋白排泄率(Urine albumer excretion rate，UAER，(54.64±17.31)μg/min水平均明顯的低于對(duì)照組UMA(216.00±46.00)mg/24 h，UAER(67.42±21.86)μg/min，2組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組的總膽固醇(total cholesterol，TC)為(6.15±0.75)mmol/L、甘油三酯(triglyceride，TG)為(2.34±0.48)mmol/L、低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL-C)為(3.55±0.73)mmol/L，對(duì)照組TC(6.74±0.78)mmol/L，TG(3.01±0.41)mmol/L，LDL-C(4.06±0.64)mmol/L，觀察組TC，TG和LDL-C的水平均明顯的低于對(duì)照組，觀察組高密度脂蛋白(high-density lipoprotein，HDL-C)(1.39±0.26)mmol/L水平明顯的高于對(duì)照組(1.26±0.42)mmol/L，2組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；2組患者在經(jīng)過治療后，觀察組的總有效率為89.7%，明顯的高于對(duì)照組的總有效率75.0%，2組比較差異顯著(P<0.05)。結(jié)論 百令膠囊聯(lián)合氯沙坦治療早期糖尿病腎病，能夠有效減少UMA的水平，改善患者的血脂血糖水平，從而具有顯著的治療效果。

百令膠囊；氯沙坦；糖尿病腎??；尿微量白蛋白；脂代謝

糖尿病腎病是糖尿病常見的慢性微血管并發(fā)癥中的一種，其嚴(yán)重程度僅次于心腦血管疾病，目前已經(jīng)成為了中國糖尿病發(fā)病率高、病死率高、危害大的慢性并發(fā)癥之一[1]。并且也是導(dǎo)致終末期腎病的一個(gè)重要因素，嚴(yán)重影響著患者的生存質(zhì)量。對(duì)于患有糖尿病腎病的患者而言，其主要的臨床癥狀有蛋白尿與高血壓，并且此兩者的嚴(yán)重程度與患者的預(yù)后有著密切的關(guān)系[2]。此外另有關(guān)研究顯示，血脂代謝紊亂是導(dǎo)致糖尿病腎病發(fā)展的一項(xiàng)獨(dú)立因素[3]。若能夠有效的控制尿蛋白和高血壓，并且有效緩解血脂代謝紊亂，則能夠延緩糖尿病腎病的進(jìn)展，因此，對(duì)早期糖尿病腎病患者進(jìn)行有效的干預(yù)治療，能夠延緩糖尿病腎病的發(fā)展速度。本研究則使用百令膠囊聯(lián)合氯沙坦對(duì)患者進(jìn)行干預(yù)治療，探討其對(duì)早期糖尿病腎病患者24h尿微量白蛋白(urinary microalbumin，UMA)及脂代謝的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2015年10月～2016年5月在寧波鄞州人民醫(yī)院腎內(nèi)科進(jìn)行治療的早期糖尿病腎病患者118例。本研究均在患者以及家屬知情并簽署同意書，同時(shí)得到醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)下進(jìn)行。將符合上述的入選患者按照隨機(jī)抽簽的方式分為觀察組和對(duì)照組，觀察組58例，男32例，女26例；其年齡為40～77歲，平均年齡(58.21±5.18)歲；病程為5～11年，平均病程(8.08±1.13)年；基礎(chǔ)病史：高血壓14例，冠心病11例，周圍神經(jīng)病變3例，腦梗塞1例。對(duì)照組60例，男31例，女29例；其年齡為39～78歲，平均年齡(58.87±6.02)歲；病程為5～10年，平均病程(8.32±1.43)；基礎(chǔ)病史：高血壓19例，冠心病8例，周圍神經(jīng)病變1例，腦梗塞1例。2組患者的性別、年齡、病程等一般資料比較無顯著性差異，具有可比性。

其納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)以及國際通用糖尿病腎病分期的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4-5]；②患者的尿白蛋白排泄率在30～300 mg/g Cr范圍內(nèi)，尿微量白蛋白為陽性，尿常規(guī)蛋白為陰性。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有嚴(yán)重原發(fā)性高血壓；②患有心、肝、脾等重要臟器的慢性疾?。虎刍加心I結(jié)石以及其他腎臟疾??；④患有泌尿系統(tǒng)感染；⑤為酮癥酸中毒者。

1.2 方法

1.2 治療方法：均給予2組患者進(jìn)行基礎(chǔ)治療，即給予低鹽、低蛋白糖尿飲食，有基礎(chǔ)病史的患者均給予相對(duì)應(yīng)的治療。對(duì)照組患者則口服使用氯沙坦(杭州默沙東制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字20150607)，1次50 mg，1次/天，觀察組則在對(duì)照組的基礎(chǔ)聯(lián)合使用百令膠囊(杭州中美華東制藥有限公司，0.5 g*24粒/盒，國藥準(zhǔn)字Z10910036)進(jìn)行治療，口服，1次2 g，2次/天。2組患者均治療3個(gè)月。

1.2.1 觀察指標(biāo)：觀察2組患者治療前后血脂相關(guān)水平的變化，包括總膽固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglyceride，TG)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL-C)、高密度脂蛋白(high-density lipoprotein，HDL-C)；血糖相關(guān)水平變化，包括空腹血糖(fasting blood-glucose，F(xiàn)BG)、餐后兩小時(shí)血糖(two hours blood glucose，2hBG)、糖化血紅蛋白(Glycated hemoglobin，HbA1C)；以及24h尿微量白蛋白(urinary microalbumin，UMA)、尿微量白蛋白排泄率(Urine albumer excretion rate，UAER)、C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)的水平變化，并分析其治療的效果。

其療效判定標(biāo)準(zhǔn)參照相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行[6]，具體為：①顯效：患者的臨床癥狀消失，且UAER恢復(fù)正?；蛘吲c治療前比較減少70%以上；②有效：患者的臨床癥狀有所改善，且UAER與治療前比較減少在30～70%之間；③無效：患者的臨床癥狀無改善甚至有惡化的趨勢，UAER與治療前比較無明顯的變化或者增高。其總有效率=顯效率+有效率。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療后的療效比較分析 經(jīng)過治療，觀察組的顯效率為60.3%(35/58)，有效率為29.3%(17/58)，總有效率為89.7%(52/58)，對(duì)照組的顯效率為45.0%(27/60)，有效率為30.0%(18/60)，總有效率為75.0%(45/60)，2組比較差異顯著(P<0.05)。

2.2 2組患者治療前后血脂相關(guān)指標(biāo)變化比較分析 治療前，2組患者的TC、TG、LDL-C、HDL-C的水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后，2組患者的TC、TG、LDL-C水平均有明顯的降低，HDL-C水平均有明顯的升高，與治療前比較均有顯著性差異(P<0.05)，且觀察組的TC、TG、LDL-C水平均明顯的低于對(duì)照組，HDL-C水平明顯的高于對(duì)照組，2組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者治療前后血脂相關(guān)指標(biāo)變化比較Tab.1 Comparison of lipids pre- and post-treatment between two groups(±s，mmol/L)

*P<0.05，與同組治療前比較，comparedwiththesamegrouppre-treament；#P<0.05，與對(duì)照組治療后比較，comparedwithcontrolgrouppost-treatment

2.3 2組患者治療前后UMA、UAER、CRP變化比較分析 治療前，2組患者的UMA、UAER、CRP的水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后，2組患者的UMA、UAER、CRP水平均有明顯的降低，與治療前比較均有顯著性差異(P<0.05)，且觀察組的UMA、UAER、CRP水平均明顯的低于對(duì)照組，2組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者治療前后UMA、UAER、CRP變化比較Tab.2 Comparison of UMA、UAER and CRP post-treatment between two groups(±s)

*P<0.05，與同組治療前比較，comparedwiththesamegrouppre-treament；#P<0.05，與對(duì)照組治療后比較，comparedwithcontrolgrouppost-treatment

2.4 2組患者治療前后血脂相關(guān)指標(biāo)變化比較分析 治療前，2組患者的FBG、2hBG、HbA1C的水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后，觀察組的FBG、2hBG、HbA1C水平分別降低到了(6.54±1.46)mmol/L、(9.15±1.64)mmol/L、(7.32±1.02)%，對(duì)照組的FBG、2hBG、HbA1C水平分別降低到了(7.32±1.56)mmol/L、(10.32±2.75)mmol/L、(8.32±1.03)%，明顯的低于照組，2組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

3 討論

糖尿病腎病是指與糖尿病代謝異常有關(guān)的腎小球硬化，其臨床發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，包括血流動(dòng)力學(xué)改變、糖代謝異常、氧化應(yīng)激、生長因子與細(xì)胞因子異常增高等[7]。其早期腎臟局部存在腎素-血管緊張素系統(tǒng)的激活，此系統(tǒng)激活會(huì)導(dǎo)致腎小球出現(xiàn)三高，即高濾過、高灌注、高壓力，與此同時(shí)還會(huì)通過非血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)對(duì)足細(xì)胞相關(guān)的蛋白表達(dá)以及在腎小球基底膜的附著具有一定的影響，從而導(dǎo)致蛋白尿[8]。因此，使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或者血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑是治療早期糖尿病腎病的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。其作用機(jī)制是通過調(diào)節(jié)機(jī)體的腎素-血管緊張素系統(tǒng)活性，從而降低腎灌注的壓力，改善腎小球?yàn)V過的功能，減少細(xì)胞外基質(zhì)的蓄積，最終到達(dá)改善尿蛋白排出，保護(hù)腎功能的作用。糖尿病腎病患者通常會(huì)伴有脂代謝紊亂，脂蛋白能夠刺激系膜細(xì)胞的增生，也會(huì)導(dǎo)致腎小球的硬化。

有研究顯示，糖尿病腎病早期時(shí)可逆的，若患者持續(xù)性的出現(xiàn)蛋白尿或者進(jìn)一步發(fā)展，會(huì)使得病情難以逆轉(zhuǎn)，因此在患者患病早期進(jìn)行有效的治療，在臨床上具有非常重要的意義[9]。UMA是指在機(jī)體尿液中出現(xiàn)微量白蛋白，在血液中白蛋白是一種正常的蛋白質(zhì)，能夠反映機(jī)體腎臟異常滲漏蛋白質(zhì)，是腎損傷早期的一項(xiàng)敏感指標(biāo)[10]。當(dāng)其水平增高時(shí)，則說明患者的腎臟已經(jīng)受損?，F(xiàn)已經(jīng)證實(shí)，Ⅱ型糖尿病是一種炎癥性疾病，而CRP則是常見的炎癥標(biāo)志物的一種，且為最敏感的指標(biāo)。CRP能夠直接或者間接的導(dǎo)致腎害，比如：其能夠參加氧化應(yīng)激反應(yīng)，損傷腎小球內(nèi)皮細(xì)胞；激活機(jī)體的凝血系統(tǒng)；合成黏附因子等，從而加重腎組織的損傷等[11-12]。

氯沙坦是一種高度選擇性的血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，其作用機(jī)制是通過阻斷血管緊張素Ⅱ，從而到達(dá)降低腎小球高濾過、高灌注、高壓力的狀態(tài)，從而顯著的減少尿蛋白的排出，緩解腎小球硬化與血管間質(zhì)纖維化[13]。有研究顯示，使用氯沙坦對(duì)早期糖尿病腎病進(jìn)行治療，具有一定的治療效果，有效緩解患者的病情，與本研究結(jié)果相符[14]。但臨床結(jié)果發(fā)現(xiàn)，單純使用氯沙坦進(jìn)行治療，雖然能夠達(dá)到一定的療效，但并沒有到達(dá)預(yù)期的效果。

百令膠囊是一種純中藥的制劑，主要成分是由冬蟲夏草菌粉組成，具有降低蛋白尿的作用，并且能夠調(diào)節(jié)免疫。對(duì)免疫系統(tǒng)具有雙向的調(diào)節(jié)作用，不僅能夠通過改變T細(xì)胞群狀態(tài)來提高機(jī)體的免疫力，同時(shí)具有抗過敏，消除氣道高反應(yīng)狀態(tài)等[15]。百令膠囊治療早期糖尿病腎病的作用機(jī)制為：蟲草菌絲提取物能夠緩解腎小球內(nèi)的壓力，從而降低腎小球跨壁毛細(xì)血管靜水壓，緩解腎小球的高濾過，阻礙了腎小球硬化的發(fā)展；在糖尿病腎病早期，腎小球的基底膜通透性會(huì)增高，這是由于多元旁路激活所導(dǎo)致的，醛糖在被激活后，其還原酶會(huì)把葡萄糖還原為山梨醇，從而導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)的山梨醇堆積，最終導(dǎo)致細(xì)胞生理功能障礙，使得蛋白激酶C激活，促進(jìn)膠原合成。蟲草制劑還能夠抑制腎小球系膜細(xì)胞的增殖。

本研究結(jié)果顯示，患者在使用百令膠囊聯(lián)合氯沙坦治療后， UMA與CRP的排出具有明顯的減少(P<0.05)，說明患者的腎臟受損程度具有明顯的改善。由于脂代謝的異常會(huì)加速腎小球的硬化，同時(shí)對(duì)腎功能的衰竭有非常重要的作用。百令膠囊具有降血脂的作用，氯沙坦能夠緩解腎小球硬化的效果，將二者共同使用，具有協(xié)同作用。由于百令膠囊是采用生物工程法將冬蟲夏草菌種精心分離，并經(jīng)過低溫發(fā)酵研制的純中藥的藥劑，因此基本上無副作用。

綜上所述，百令膠囊聯(lián)合氯沙坦治療早期糖尿病腎病，能夠改善患者的脂代謝紊亂，有效減低UMA水平，緩解炎癥反應(yīng)，減輕腎損傷，并且安全性較好。

[1] Chen Y,Liu Z,Zhou F,et al.Evaluating Pharmacological Effects of Two Major Components of Shuangdan Oral Liquid:Role of Danshensu and Paeonol in Diabetic Nephropathy Rat[J].Biomol Ther (Seoul),2016,24(5):536-542.

[2] Khatami PG,Soleimani A,Sharifi N,et al.The effects of high-dose vitamin E supplementation on biomarkers of kidney injury,inflammation,and oxidative stress in patients with diabetic nephropathy:A randomized,double-blind,placebo-controlled trial[J].J Clin Lipidol,2016,10(4):922-929.

[3] 蘭珍.丹參川芎嗪治療早期糖尿病腎病的療效及對(duì)炎性因子的影響[J].時(shí)珍國醫(yī)國藥，2013，24(07)：1693-1694.

[4] World Health Organization. Definition,diagnosis and classification of diabetes mellitus.Report of a WHO consulation[J].Geneva:World Health Organization,1999.

[5] 劉新民，潘長玉，張達(dá)清.實(shí)用內(nèi)分泌學(xué)[M].3版.北京：人民軍醫(yī)出版社,2004:1459-1466.

[6] 鄭莜萸.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)[S].北京：中國醫(yī)藥科技出版社.2002:233-236.

[7] Bhattacharjee N,Barma S,Konwar N,et al.Mechanistic insight of diabetic nephropathy and its pharmacotherapeutic targets:An update[J].Eur J Pharmacol,2016,25(791):8-24.

[8] 林子桐，張超，沈雪梅.糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展[J].中國藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志，2014，28(05)：765-773.

[9] Hasslacher C,Kulozik F,Lorenzo Bermejo J.Treatment with insulin analogs, especially Glargine and Lispro, associates with better renal function and higher hemoglobin levels in Type 1 diabetic patients with impaired kidney function[J].Ther Adv Endocrinol Metab,2016,7(4):166-177.

[10] 羅遠(yuǎn)標(biāo)，黃少珍，李華友.貝前列素鈉聯(lián)合貝那普利對(duì)糖尿病腎病的尿微量白蛋白和hs-CRP、TNF-α的影響[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2014，30(10)：1635-1637.

[11] 黃建芳，黃全海，張愛敏.檢測2型糖尿病腎病患者血清IL-18、ADPN、hs-CRP和Cys-C的意義[J].中國衛(wèi)生檢驗(yàn)雜志，2015，25(10)：1574-1576.

[12] 劉艷萍，陳大宇，蒙毅軍，等.糖尿病腎病CRP、T淋巴細(xì)胞亞群和D-二聚體的表達(dá)研究[J].現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)，2013，40(5)：929-930,938.

[13] 云鵬，龔婷，馬玲，等.氯沙坦聯(lián)合復(fù)方血栓通膠囊治療早期糖尿病腎病的臨床研究[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2013，23(4)：67-70.

[14] 鄭坤.氯沙坦鉀聯(lián)合黃芪注射液治療早期糖尿病腎病的臨床分析[J].重慶醫(yī)學(xué)，2013，42(11)：1231-1232.

[15] 王青.百令膠囊對(duì)2型糖尿病腎病患者細(xì)胞免疫功能的影響[J].中國動(dòng)脈硬化雜志，2013，21(12)：1124-1126.

(編校：師維康)

Analysis of Bailing capsule combined losartan for UMA and lipid metabolism in patients with early diabetic nephropathy

HUANG Jia-yuan, ZHOU Can-xinΔ

(Departmene of of Nephrology, Ningbo Yinzhou People’s Hospital, Ningbo 315040, China)

ObjectiveTo study the Bailing capsule combined losartan for UMA and lipid metabolism in patients with early diabetic nephropathy impact analysis.Methods118 patients with early diabetic nephropathy from October 2015 to May 2016 in our hospital, according to the random lottery was divided into observation group and control group, control group using losartan treatment, observation group on the basis of the combination of Bailing capsule for treatment. Two groups of patients were treated after 3 months, observing two groups of patients with UMA and lipid metabolism related situation, and analyzes the effect of the treatment.ResultsThe UMA (125.00±44.00) mg/24 h and UAER (54.64±17.31)μg/min were significantly lower in the observation group than in the control group UMA (216.00±46.00) mg/24 h, UAER (67.42±21.86) μg/min, 2 group difference was statistically significant (P<0.05). The total cholesterol (TC) of the observation group was (6.15±0.75) mmol/L, triglyceride (TG) was (2.34±0.48) mmol/L, low density lipoprotein (LDL-C) was (3.55±0.73) mmol/L. The levels of TC (6.74 ± 0.78) mmol / L, TG (3.01±0.41) mmol/L and LDL-C (4.06±0.64) mmol/L, respectively. The levels of TC, TG and LDL-C in the observation group were significantly lower than those in the control group, and high-density lipoprotein (HDL-C) (1.39±0.26)mmol/L was significantly higher than that in the control group (1.26±0.42) mmol/L, the difference was statistically significant (P<0.05); Two groups of patients after treatment, the observation group total effective rate was 89.7%, significantly higher than that of control group total effective rate 75.0%, two groups are significant difference (P<0.05).ConclusionBailing capsule combined losartan treatment of early diabetic nephropathy, can effectively reduce the levels of UMA, improve blood lipid in patients with blood sugar levels, which has significant therapeutic effect.

Bailing capsule; losartan; diabetic nephropathy; the urine trace albumin; lipid metabolism

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.12.041

黃佳媛，女，本科，住院醫(yī)師，研究方向：腎臟病，E-mail：huangjiayuanzt@163.com；周參新，通信作者，男，碩士，副主任醫(yī)師，研究方向：腎臟病，E-mail：149489135@qq.com。

R587.1；R692

A