劉世財(cái)，范琳琳，鄭珩，張秋怡

(中國(guó)藥科大學(xué) 生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，江蘇 南京 210009)

抗菌肽作用機(jī)制及應(yīng)用研究進(jìn)展

劉世財(cái)，范琳琳，鄭珩Δ，張秋怡

(中國(guó)藥科大學(xué) 生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，江蘇 南京 210009)

在這抗生素耐藥性病菌不斷出現(xiàn)的時(shí)代，新型抗菌藥物的發(fā)現(xiàn)已迫在眉睫。而抗菌肽為大多數(shù)生物對(duì)入侵病原體的自然防御系統(tǒng)的重要組成部分，具有獨(dú)特的抗菌作用機(jī)制，迅速殺菌且不易引發(fā)細(xì)菌的耐藥性，可單獨(dú)或與抗生素聯(lián)合使用殺傷病原體，是一類(lèi)極具發(fā)展?jié)摿Φ纳锼幬铩１疚母鶕?jù)抗菌肽的理化性質(zhì)，作用機(jī)制及抗菌肽的設(shè)計(jì)等進(jìn)行綜述，并對(duì)幾種有前景的抗菌肽作一簡(jiǎn)單介紹。

抗生素耐藥性；抗菌肽；作用機(jī)制；抗菌肽設(shè)計(jì)；應(yīng)用進(jìn)展

自1928年Fleming發(fā)現(xiàn)青霉素以來(lái)[1]，人們逐漸進(jìn)入控制和治療細(xì)菌感染性疾病的時(shí)代。然而大量廣譜抗生素的使用加速了致病菌的進(jìn)化，使得近些年大量耐藥細(xì)菌及多重耐藥細(xì)菌不斷出現(xiàn)。由于新型抗生素的研發(fā)并沒(méi)有伴隨著抗藥性細(xì)菌的增加而增加，而且西方很多制藥公司由于抗生素的經(jīng)濟(jì)效益不大，且報(bào)批挑戰(zhàn)性大，陸續(xù)退出了抗生素藥物的研發(fā)，從而導(dǎo)致近幾十年來(lái)新批準(zhǔn)的抗生素藥物的數(shù)量在不斷的減少，新抗生素的研發(fā)甚至出現(xiàn)了空白[2-4]。耐藥細(xì)菌及多重耐藥細(xì)菌的存在與抗生素的缺乏使得新型抗菌藥物的發(fā)現(xiàn)已迫在眉睫。

抗菌肽(antimicrobial peptides，AMPs)為大多數(shù)生物對(duì)入侵病原體的自然防御系統(tǒng)的重要組成部分，其具有獨(dú)特的抗菌作用機(jī)制，迅速殺菌作用且不易引發(fā)細(xì)菌的耐藥性，可單獨(dú)或與抗生素聯(lián)合使用殺傷病原體。傳統(tǒng)的抗生素通常是針對(duì)單一的酶來(lái)控制代謝途徑(例如脫氧核糖核酸、蛋白質(zhì)及細(xì)胞壁的合成)，容易引起細(xì)菌的耐藥性[5]。與傳統(tǒng)抗生素相比，大部分的抗菌肽顯示出了多種生物活性，主要通過(guò)影響細(xì)胞質(zhì)膜來(lái)發(fā)揮作用[6]。因此，細(xì)菌必須要改變它們膜的組成和結(jié)構(gòu)來(lái)對(duì)抗菌肽產(chǎn)生抗藥性，但這對(duì)菌體本身也會(huì)造成嚴(yán)重的傷害。細(xì)菌細(xì)胞膜外層富含陰離子磷脂，哺乳動(dòng)物細(xì)胞膜的兩性離子脂質(zhì)比較豐富，這正是抗菌肽可以抗菌而對(duì)哺乳類(lèi)細(xì)胞不造成損壞的主要原因。而且已有研究表示抗菌肽具有免疫調(diào)節(jié)的功能，比如趨藥性、傷口愈合、抗內(nèi)毒素等[5]。所以抗菌肽是一類(lèi)極具發(fā)展?jié)摿Φ纳锼幬?。本文就抗菌肽的理化性質(zhì)，作用機(jī)制及抗菌肽的設(shè)計(jì)等進(jìn)行綜述，并對(duì)幾種有前景的抗菌肽作一簡(jiǎn)單介紹。

1 抗菌肽理化性質(zhì)及作用機(jī)制

抗菌肽是一類(lèi)有生物學(xué)活性的小分子多肽，通常是由12 ～ 60個(gè)氨基酸組成。富含賴(lài)氨酸、精氨酸等堿性氨基酸，并且含有高于30%的疏水性氨基酸。抗菌肽大多為兩親性且?guī)в幸欢康恼姾?，通常?2～+ 9，為陽(yáng)離子多肽。根據(jù)NMR測(cè)定的三維結(jié)構(gòu)可以把抗菌肽肽分為5大類(lèi)：①α螺旋結(jié)構(gòu)的抗菌肽，有許多的結(jié)構(gòu)和生化研究都集中在蛾血素上；②富含半胱氨酸的抗菌肽，比如人類(lèi)中性粒細(xì)胞肽HNP-1,HNP-2和HNP-3；③β折疊結(jié)構(gòu)的抗菌肽；④富含組蛋白、精氨酸和脯氨酸的抗菌肽；⑤含有稀有的氨基酸和修飾過(guò)的抗菌肽。

深入了解抗菌肽殺死細(xì)菌的作用機(jī)制有利于抗菌肽藥物的設(shè)計(jì)。幾十年的深入研究，人們提出了多種理論假設(shè)解釋抗菌肽抑制或者殺滅微生物過(guò)程。但是，抗菌肽抗菌機(jī)制研究只針對(duì)了個(gè)別幾種抗菌肽，所以目前還沒(méi)有一個(gè)能夠涵蓋所有種類(lèi)抗菌肽作用機(jī)理的假說(shuō)，而且也不確定哪種假說(shuō)更接近真實(shí)情況[7]。常見(jiàn)的抗菌肽作用機(jī)制有以下幾種。

1.1 桶板模型(barrel-stave model) 抗菌肽通過(guò)靜電作用和菌膜磷脂雙分子層相結(jié)合并且相互聚合，使得菌膜構(gòu)象發(fā)生改變，并以多聚體的形式從垂直于細(xì)胞膜的方向插入到細(xì)胞膜磷脂雙分子層中。多聚體中的肽分子在細(xì)胞膜上呈束狀排列，疏水面向外朝向細(xì)胞膜的?；湥H水面朝內(nèi)形成孔隙或通道，從而形成橫跨細(xì)胞膜的離子通道。這個(gè)孔隙的形成通過(guò)測(cè)量通道中電導(dǎo)率逐步的增加得到證實(shí)。

1.2 毯式模型(carpet model) 這個(gè)模型首次用來(lái)描述了皮抑菌肽(dermaseptin)的作用[8]。在這個(gè)模型中，抗菌肽就像一張“毯子”平鋪于菌膜的表面，當(dāng)抗菌肽達(dá)到一定的溶度時(shí)，菌膜表面會(huì)形成小孔導(dǎo)致膜的損壞，細(xì)胞內(nèi)容物外滲，造成菌體的死亡?？咕牟挥貌迦氲骄さ氖杷诵模膊挥煤陀H水表面組裝在一起。該模型作用機(jī)制步驟：①抗菌肽單體優(yōu)先和磷脂基團(tuán)相結(jié)合；②抗菌肽單體在菌膜表面依次排列，膜親水表面由于磷脂基團(tuán)和肽的結(jié)合和水的作用取向發(fā)生改變?cè)谀ど闲纬墒杷?；③抗菌肽裂解菌膜?dǎo)致菌體的死亡[9]。

1.3 環(huán)形孔模型(toroidal pore model) 抗菌肽帶正電荷，而菌膜表面帶負(fù)電荷，在靜電吸引的作用下它們相結(jié)合，結(jié)合后抗菌肽的疏水基極性頭部的移位可使細(xì)胞膜疏水中心形成裂口，造成菌膜正向彎曲拉伸，菌膜的裂口拉伸進(jìn)一步破環(huán)了菌膜的完整性。Yoneyama等[10]第一次提出的環(huán)形孔模型，在Yoneyama的研究中發(fā)現(xiàn)乳酸乳球菌素(lacticin Q)能使革蘭陽(yáng)性菌細(xì)胞膜上形成環(huán)形孔從而殺死細(xì)菌。Lacticin Q可以快速地作用在細(xì)菌外膜，形成至少4.6nm的孔道從而導(dǎo)致細(xì)小蛋白質(zhì)外。

1.4 凝聚模型(aggregate model) 在這個(gè)模型中，抗菌肽與菌膜表面結(jié)合后插入，利用自身結(jié)構(gòu)改變和菌膜脂質(zhì)分子形成類(lèi)似膠狀復(fù)合物。然后，這個(gè)復(fù)合物聚集在一起，通過(guò)肽—脂質(zhì)分子凝聚物的形式跨越菌膜，從而形成了動(dòng)態(tài)的孔道。凝聚模型與環(huán)形孔模型相比較，后者中的抗菌肽無(wú)特定取向。

1.5 其他作用機(jī)制 抗菌肽與菌膜的相互作用的機(jī)制除了以上幾種模型，此外，有研究表明，抗菌肽還可以和細(xì)胞內(nèi)容物相互作用，和細(xì)胞內(nèi)的DNA、RNA、蛋白質(zhì)相結(jié)合，從而抑制甚至殺死菌體[11]。Shai等[12]從牛精液中分離得到的精液纖維蛋白溶酶在細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)通過(guò)激活一些分子引起細(xì)菌的自溶。多肽pp-39和apidaecin已被證明可以通過(guò)一種非裂解機(jī)制殺死細(xì)菌。它們能夠抑制蛋白質(zhì)的合成，及誘導(dǎo)核酸復(fù)制所需蛋白質(zhì)的降解。雖然bac-5和bac-7與pp-39的氨基酸組成相似，但它們的其作用機(jī)制是不同的，bac-5和bac-7是通過(guò)干擾物質(zhì)運(yùn)輸和細(xì)胞能量代謝來(lái)發(fā)揮作用的。抗菌肽凝血酶誘導(dǎo)的血小板殺菌蛋白-1和人類(lèi)嗜中性粒細(xì)胞防衛(wèi)素-1已被證明能夠影響細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)和功能，它們對(duì)蛋白質(zhì)和DNA的合成也具有抑制的作用[13]。來(lái)自人乳鐵蛋白的九個(gè)氨基酸的肽LF11-322(PFR肽,序列為PFWRIRIRR-NH2)對(duì)細(xì)菌具有強(qiáng)大的殺傷作用， Lu等[14]發(fā)現(xiàn)PFR肽對(duì)白血病細(xì)胞具有抗腫瘤活性，它對(duì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)和DNA發(fā)生影響而產(chǎn)生作用。

2 抗菌肽設(shè)計(jì)研究策略

雖然目前還沒(méi)有一個(gè)能夠涵蓋所有種類(lèi)抗菌肽作用機(jī)理的假說(shuō)，而且也不確定哪種假說(shuō)更接近真實(shí)情況[15]?？咕闹g的長(zhǎng)度和二級(jí)結(jié)構(gòu)也不太一樣。但是，大部分的理論認(rèn)為抗菌肽的生物活性與它所具有的陽(yáng)離子性和兩親性有著密切的關(guān)系。前者決定了抗菌肽的選擇性，使其可與表面帶負(fù)電荷的菌膜發(fā)生靜電吸引產(chǎn)生相互作用[16]。疏水性氨基酸殘基使得抗菌肽能夠有效的滲透到菌膜脂質(zhì)雙分子層的內(nèi)部，從而形成了疏水通道，導(dǎo)致菌膜完整性的破壞，造成菌膜裂解，菌體死亡。所以目前對(duì)抗菌肽設(shè)計(jì)的研究策略主要有以下2點(diǎn)：

① 以天然抗菌肽構(gòu)效關(guān)系為基礎(chǔ)，通過(guò)C末端酰胺化、對(duì)肽序列1個(gè)或多個(gè)位置上的氨基酸進(jìn)行替換、縮短肽鏈的長(zhǎng)度、將不同序列的抗菌肽進(jìn)行片段組合形成雜合肽及抗菌肽骨架環(huán)化或分子內(nèi)側(cè)鏈環(huán)化等方式，設(shè)計(jì)出一系列抗菌肽的類(lèi)似物，篩選具有更高活性、安全的抗菌肽。

② 對(duì)一系列具有α-螺旋結(jié)構(gòu)的天然抗菌序列進(jìn)行分析，序列修飾，改變其α-螺旋結(jié)構(gòu)域、帶的正電荷量、肽鏈長(zhǎng)度、肽鏈的兩親性質(zhì)，然后設(shè)計(jì)出新的序列模型，進(jìn)而篩選出抗菌譜更廣及活性更高的抗菌肽。

IsCT是從掘地蝎中分離得到的一種抗菌肽，Lee等[17]通過(guò)對(duì)IsCT氨基酸序列(ILGKIWEGIKSLF-NH2)進(jìn)行分子改造，替換氨基酸，合成了5個(gè)IsCT的類(lèi)似物，研究中三維結(jié)構(gòu)分析表明了類(lèi)似物[K7，P8，K11]-IsCT的中間有一個(gè)彎折，而且具有最強(qiáng)的抗菌活性及沒(méi)有溶血活性，這說(shuō)明IsCT的選擇性與脯氨酸引起的彎折有著重要的關(guān)系。色氨酸熒光顯示(Tryptophan fluorescence)[K7，P8，K11]-IsCT對(duì)細(xì)菌高選擇性及其對(duì)富含陰離子的磷脂類(lèi)膜的高度選擇性有著密切的關(guān)系。

Lv等[18]對(duì)由36個(gè)氨基酸組成的PMAP-36抗菌肽進(jìn)行設(shè)計(jì)合成，把C端的12個(gè)氨基酸殘基片段截掉，剩下的N端的24個(gè)氨基酸組成了GI24(GRFRRLRKKTRKRLKKIGKVLKWI-NH2)，GI24的活性和PMAP-36基本一致，由此可以說(shuō)明剩下的24個(gè)氨基酸是PMAP-36的活性區(qū)域。GI24生物活性高且它的細(xì)胞溶血性要比蜂毒肽要低得多。通過(guò)定點(diǎn)突變研究表明，GI24的23位高疏水性氨基酸的存在對(duì)其抗菌活性具有至關(guān)重要的作用。膜通透性和流式細(xì)胞儀提供的證據(jù)表明，GI24是通過(guò)滲透菌膜，破壞膜的完整性，從而殺死菌體細(xì)胞。通過(guò)掃描電子顯微鏡(SEM)和透射電子顯微鏡(TEM)可以看到GI24可以使菌體細(xì)胞形態(tài)學(xué)發(fā)生很大變化和膜穿孔。

Panteleev等[19-20]利用β-hairpin結(jié)構(gòu)的抗菌肽arenicin-1(RWCVYAYVRVRGVLVRYRRCW)作為模板通過(guò)縮短肽鏈、氨基酸替換和二硫鍵的引入設(shè)計(jì)了6個(gè)含有17個(gè)氨基酸殘基的arenicin-1類(lèi)似物ALP，這些類(lèi)似物的生物活性和細(xì)胞選擇性都得到了提高。其中改造后的ALP1(RWCVYARVRGVRYRRCW)具有很強(qiáng)的雙重抗菌活性，不影響哺乳動(dòng)物細(xì)胞生存能力的濃度為50 μM。ALP1對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌和革蘭氏陰性菌治療指數(shù)相比于arenicin-1得到了顯著的提高。但對(duì)細(xì)胞膜的選擇性降低了一些。通過(guò)圓形二色性光譜發(fā)現(xiàn)，類(lèi)似物ALP的二級(jí)結(jié)構(gòu)在水環(huán)境中類(lèi)似于arenicin-1，但在模擬的細(xì)胞膜(membrane-mimicking)環(huán)境中卻有明顯不同。這項(xiàng)工作表明，β-hairpin抗菌肽的鏈長(zhǎng)對(duì)其細(xì)胞的選擇性影響很大。

3 幾種有前景的抗菌肽

近年來(lái)，多肽藥物在疾病治療中越來(lái)越受到重視，美國(guó)FDA在過(guò)去的幾年間批準(zhǔn)了10余種多肽類(lèi)藥物(見(jiàn)表1)。同時(shí)，細(xì)菌耐藥性的發(fā)展，也促使人們尋找與常用抗生素具有不同母核的新型抗菌藥物。抗菌肽具有與常用抗生素不同的作用靶點(diǎn)和作用機(jī)制，對(duì)耐藥菌有很好的抑菌效果，受到了廣泛的關(guān)注。目前發(fā)現(xiàn)的抗菌肽已超過(guò)2500余種[11]，有一些已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，如培西加南、奧米加南。還有一些抗菌肽在臨床前研究中顯示了較好的療效，副作用較低，具有很好的開(kāi)發(fā)前景，如菌絲霉素、抗菌肽MU1140等，以下對(duì)做一些簡(jiǎn)單的介紹。見(jiàn)表2。

表1 2010-2014年間美國(guó)FDA批準(zhǔn)的多肽類(lèi)藥物

表2 處于臨床前或臨床階段的抗菌肽藥物

培西加南(pexiganan，序列為GIGKFLKKAKKFGKA-FVKILKK)為爪蟾蛙皮素類(lèi)似物。它是一種治療輕度糖尿病足感染的局部用廣譜生物藥物。Genaera 公司已完成了培西加南治療糖尿病足壞疽的III期臨床試驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)說(shuō)明輕度糖尿病足壞疽的患者局部的使用培西加南軟膏和口服氧氟沙星沒(méi)有明顯差異，而相比于喹諾酮類(lèi)抗生素，培西加南的不良反應(yīng)較低。培西加南可以同時(shí)抑制革蘭陽(yáng)性菌和革蘭陰性菌感染，其作用機(jī)制可能與此有關(guān)[23]。Kulkarni等[28]對(duì)培西加南進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，將序列中的賴(lài)氨酸全部用精氨酸替換，替換后的肽對(duì)蛋白酶的敏感性明顯降低了，其抗利什曼原蟲(chóng)的體外生物活性也提高了。

奧米加南(omiganan)是一種人工合成的indolicidin類(lèi)似物，序列為ILRWPWWPWRRK-NH2，具有抗革蘭氏陽(yáng)性菌和革蘭氏陰性菌的活性，對(duì)真菌(酵母和霉菌)也具有一定的抗菌活性。最典型的就是用于治療痤瘡和酒渣鼻[24]。BioWest Therapeutics公司對(duì)Omiganan就血管的局部感染進(jìn)行開(kāi)發(fā)，目前在美國(guó)已進(jìn)入了III期臨床試驗(yàn)，是一種極具發(fā)展?jié)摿Φ目咕幬铩?/p>

Raventos等[29]通過(guò)高通量突變篩選得到了一種新的菌絲霉素Plectasin NZ2114。菌絲霉素Plectasin NZ2114是從腐生子囊菌pseudoplectania nigrella中分離得到的一種防御素家族抗菌肽，它通過(guò)與Lipid Ⅱ的磷脂部分直接結(jié)合抑制細(xì)胞壁的合成。它對(duì)抗青霉素的耐藥肺炎鏈球菌具有較強(qiáng)的抗性(MIC為0.125～0.5 mg/L)但對(duì)包括抗萬(wàn)古霉素菌在內(nèi)的腸球菌屬抗性較低(MIC為32～≥128 mg/L)。研究顯示Plectasin與青霉素G、頭孢曲松有協(xié)同作用對(duì)抗金換色葡萄球菌[30]。在動(dòng)物模型中NZ2114抗菌肽對(duì)葡萄球菌引起的心內(nèi)膜炎有較好的療效[27]。

抗菌肽MU1140是一種由Streptococcus mutans產(chǎn)生的羊毛硫抗菌肽，含有22個(gè)氨基酸,它是通過(guò)結(jié)合Lipid Ⅱ抑制肽聚糖的合成而發(fā)揮作用[31]。Ghobrial等[32]對(duì)MU1140的藥效學(xué)和耐藥性進(jìn)行了生物研究，表明MU1140對(duì)肺炎鏈球菌和多藥耐藥的金黃色葡萄球菌具有很強(qiáng)的殺傷作用，而對(duì)耐萬(wàn)古霉素的糞腸球菌(VREF)具有抑菌作用。Oragenics 公司與Intrexon公司在2012年合作共同生產(chǎn)開(kāi)發(fā)MU1140及其他羊毛硫酸抗菌肽。雖然Oragenics 公司并沒(méi)有向美國(guó)FDA提出對(duì) MU1140 研究性新藥的申請(qǐng)，但MU1140作為抗菌新藥還是非常有前景的[26]。

4 討論與展望

抗菌肽的發(fā)展也存在一些問(wèn)題：抗菌肽的不穩(wěn)定性，容易酶解，生理性液體如血漿、唾液、血清、痰存在的條件下會(huì)大大降低抗菌肽的抗菌活性。有些抗菌肽的溶血活性太高。還有些臨床應(yīng)用問(wèn)題，如抗菌肽的成本高、體內(nèi)有限穩(wěn)定性、微生物耐受性(膜變異)、異質(zhì)性、未知毒理和藥代動(dòng)力學(xué)等。對(duì)此，新型抗菌肽的發(fā)現(xiàn)和設(shè)計(jì)是至關(guān)重要的。近些年計(jì)算機(jī)輔助抗菌肽的發(fā)現(xiàn)和設(shè)計(jì)越來(lái)越得到人們的關(guān)注。人們相信隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，更多潛在的抗菌肽被發(fā)現(xiàn)，充分的應(yīng)用到食品、醫(yī)藥等行業(yè)中。

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(編校：王冬梅)

Advance in mechanism and application of antibacterial peptide

LIU Shi-cai, FAN Lin-lin, ZHENG HengΔ, ZHANG Qiu-yi

(School of Life Science and Technology, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009,China)

In the era of outbreaking of antibiotic resistance, the discovery of new antibacterial drugs is emergent.Antimicrobial peptides are important components of the natural defenses of most living organisms against invading pathogens.The unique antibacterial mechanism, direct bactericidal effect, relatively slow of resistance acquirement, and can used alone or combined with antibiotics, make antimicrobial peptides be attractive potential antibacterial drugs.In this paper, we review the physicochemical property of antibacterial peptides, action mechanism and design of antimicrobial peptides, and give a brief introduction of several promising antimicrobial peptides.

antibiotic resistance; antimicrobial peptides; action mechanism; design of antimicrobial peptides; application progress

江蘇高校品牌專(zhuān)業(yè)建設(shè)工程(PPZY2015A057)；江蘇高校優(yōu)勢(shì)學(xué)科建設(shè)工程資助項(xiàng)目；大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計(jì)劃項(xiàng)目

劉世財(cái)，男，碩士在讀，研究方向：抗菌肽的研究開(kāi)發(fā)，E-mail:liushicainj@163.com；鄭珩，通信作者，男，博士，教授，研究方向：微生物藥物的研發(fā)，E-mail:zhengh18@hotmail.com。

R978.1

A

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.04.05