張　冉， 木合塔江·吐爾遜， 馬曉梅

(新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院病理科， 烏魯木齊　830011)

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原發(fā)性肺癌組織中VEGF、HIF-1α、EGFR的表達(dá)及其相關(guān)性研究

張冉， 木合塔江·吐爾遜， 馬曉梅

(新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院病理科， 烏魯木齊830011)

摘要：目的探討原發(fā)性肺癌中血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、低氧誘導(dǎo)因子(HIF-1α)、表皮生長因子受體(EGFR)的表達(dá)及其相關(guān)性。方法收集新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院手術(shù)切除的63例原發(fā)性肺癌和26例肺良性病變標(biāo)本，采用免疫組織化學(xué)方法檢測原發(fā)性肺癌組織和肺良性病變組織中VEGF、HIF-1α、EGFR的表達(dá)。結(jié)果原發(fā)性肺癌組織中VEGF陽性表達(dá)率為68.25%，顯著高于肺良性病變組織的20.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)；原發(fā)性肺癌組織中HIF-1α陽性表達(dá)率為55.56%，顯著高于肺良性病變組織的13.33%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)；原發(fā)性肺癌組織中EGFR陽性表達(dá)率為47.62%，高于肺良性病變組織的13.33%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001)。原發(fā)性肺癌組織中VEGF和HIF-1α的陽性表達(dá)呈正相關(guān)(r=0.279，P<0.05)；VEGF與EGFR的陽性表達(dá)呈正相關(guān)(r=0.295，P<0.05)；EGFR與HIF-1α的陽性表達(dá)呈正相關(guān)(r=0.267，P<0.05)。原發(fā)性肺癌組織中VEGF、HIF-1α的陽性表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、吸煙史和臨床分期相關(guān)；EGFR的陽性表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和臨床分期相關(guān)。結(jié)論VEGF、HIF-1α、EGFR在原發(fā)性肺癌的發(fā)生、發(fā)展發(fā)揮作用，且可能存在協(xié)同作用。

關(guān)鍵詞：肺癌； VEGF； HIF-1α； EGFR

肺癌是最常見的惡性腫瘤之一，在全球范圍內(nèi)，其總體發(fā)病率和死亡率均居惡性腫瘤首位[1]。血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)是迄今發(fā)現(xiàn)的功能最強(qiáng)、特異性最高的血管生成調(diào)控因子。已有研究表明VEGF及其亞型的表達(dá)與肺癌相關(guān)，其通過促進(jìn)腫瘤血管的形成，從而在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移過程中起到重要作用[2]。低氧誘導(dǎo)因子(HIF-1α)是一種受缺氧狀態(tài)調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)錄因子，已有研究表明HIF-1α與人體大多數(shù)惡性腫瘤相關(guān)[3]，與腫瘤的形成、侵襲和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有密切關(guān)系。表皮生長因子受體(EGFR)是erbB受體家族的一種，屬于酪氨酸激酶受體，迄今已在多種惡性腫瘤組織中檢測到EGFR的表達(dá)。已有研究表明EGFR通過自分泌或旁分泌的形式，在腫瘤的進(jìn)展和侵襲中發(fā)揮重要作用[4]。本研究采用免疫組織化學(xué)法檢測VEGF、HIF-1α及EGFR在原發(fā)性肺癌組織中的表達(dá)，分析其與臨床病理特征的關(guān)系，以了解VEGF、HIF-1α及EGFR的表達(dá)在原發(fā)性肺癌發(fā)生、發(fā)展中的作用，為原發(fā)性肺癌的病因?qū)W研究、預(yù)防及臨床預(yù)后提供一定的參考依據(jù)。

1材料與方法

1.1標(biāo)本來源收集2014年2-12月新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院手術(shù)切除新鮮原發(fā)性肺癌標(biāo)本63例。其中男性45例，女性18例；年齡29～81歲，中位年齡65歲；鱗狀細(xì)胞癌28例，腺癌24例，小細(xì)胞癌11例；有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移29例，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移34例；有吸煙史27例，無吸煙史36例；Ⅰ～Ⅱ期43例，Ⅲ～Ⅳ期20例。肺癌的組織學(xué)分類、TNM分類及分期分別按照“世界衛(wèi)生組織肺腫瘤組織學(xué)分類”和“國際抗癌聯(lián)盟制定的惡性腫瘤的TNM分期法”。所有患者術(shù)前均未接受過放療或化療，并且由至少2位副高職稱病理醫(yī)師進(jìn)行診斷。另選取本院同期住院的30例新鮮肺良性病變作為對照，其中肺結(jié)核8例，炎性病變10例，支氣管擴(kuò)張癥8例，細(xì)粒棘球蚴病2例，錯(cuò)構(gòu)瘤2例。

1.2主要試劑鼠抗人HIF-1α單克隆抗體購自中國武漢博士德生物工程有限公司，鼠抗人VEGF單克隆抗體、鼠抗人EGFR單克隆抗體及通用型SP試劑盒均購自中國北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司。

1.3免疫組織化學(xué)法每例標(biāo)本取病變組織一塊，中性甲醛固定后，石蠟包埋，4 μm連續(xù)切片，二甲苯脫蠟，稀釋酒精連續(xù)水化，抗原修復(fù)，3%的新鮮過氧化氫-甲醇阻斷，PBS用于所有后續(xù)的洗滌，嚴(yán)格按照試劑說明書滴加一抗(一抗?jié)舛染鶠?∶100)、二抗，DAB顯色，蘇木精復(fù)染，顯微鏡診斷并采集圖片。陽性對照由試劑公司提供，陰性對照用PBS代替一抗。

1.4結(jié)果判讀VEGF的陽性部位位于細(xì)胞漿或細(xì)胞膜，呈棕黃色或棕褐色顆粒；HIF-1α的陽性部位位于細(xì)胞核，呈棕黃色或棕褐色顆粒；EGFR的陽性部位位于細(xì)胞漿或細(xì)胞膜，呈棕黃色或棕褐色顆粒。顯色結(jié)果采用Mattern的半定量方法判讀：陽性染色率：<5%為0分，5%～25%為1分，26%～75%為2分，>75%為3分；染色強(qiáng)度：未著色為0分，著色程度淡為1分，著色程度中等為2分，著色程度強(qiáng)為3分。將兩項(xiàng)積分相加，>2分為陽性，≤2分為陰性，由至少2位副高職稱病理醫(yī)師進(jìn)行診斷。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件包對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，原發(fā)性肺癌和肺良性病變間比較及臨床病理特征間比較均采用χ2檢驗(yàn)；VEGF、HIF-1α及EGFR之間的相關(guān)性分析采用χ2檢驗(yàn)及Spearman秩相關(guān)分析,以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1VEGF、HIF-1α和EGFR在原發(fā)性肺癌組織中的表達(dá)

2.1.1VEGF在原發(fā)性肺癌組織中的表達(dá)及與臨床病理特征的關(guān)系VEGF的陽性部位位于細(xì)胞漿或細(xì)胞膜，呈棕黃色或棕褐色顆粒(圖1a)。原發(fā)性肺癌組織中VEGF的陽性表達(dá)率為68.25%，顯著高于肺良性病變組織的20.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)(表1)。原發(fā)性肺癌組織中VEGF的陽性表達(dá)與年齡、性別及病理類型無關(guān)，而與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、吸煙史及臨床分期有關(guān)(P<0.05)(表2)。

2.1.2HIF-1α在原發(fā)性肺癌組織中的表達(dá)及與臨床病理特征的關(guān)系HIF-1α的陽性部位位于細(xì)胞核，呈棕黃色或棕褐色顆粒(圖1b)。原發(fā)性肺癌組織中HIF-1α的陽性表達(dá)率為55.56%，顯著高于肺良性病變組織的13.33%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)(表1)。原發(fā)性肺癌組織中HIF-1α的陽性表達(dá)與年齡、性別及病理類型無關(guān)，而與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、吸煙史及臨床分期相關(guān)(P<0.05)(表2)。

2.1.3EGFR在原發(fā)性肺癌組織中的表達(dá)及與臨床病理特征的關(guān)系EGFR的陽性部位位于細(xì)胞漿或細(xì)胞膜，呈棕黃色或棕褐色顆粒(圖1c)。原發(fā)性肺癌組織中VEGF的陽性表達(dá)率為47.62%，顯著高于肺良性病變組織的13.33%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001)(表1)。原發(fā)性肺癌組織VEGF的陽性表達(dá)與年齡、性別、病理類型及吸煙史無關(guān)，而與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和臨床分期相關(guān)(P<0.05)(表2)。

a：VEGF的陽性表達(dá)

b: HIF-1α的陽性表達(dá)

c：EGFR的陽性表達(dá)圖1　VEGF、 HIF-1α、 EGFR 在原發(fā)性肺癌組織中的陽性表達(dá)(SP染色×200)

2.2VEGF、HIF-1α和EGFR在原發(fā)性肺癌組織中表達(dá)的相關(guān)性

2.2.1VEGF和HIF-1α在原發(fā)性肺癌組織中表達(dá)的相關(guān)性在原發(fā)性肺癌組織中，VEGF與HIF-1α均陽性者占44.44%，VEGF與HIF-1α均陰性者占20.63%，HIF-1α在VEGF陽性組和陰性組中的陽性表達(dá)率分別為65.12%和35.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，VEGF與HIF-1α的表達(dá)呈正相關(guān)(r=0.279，P<0.05)(表3)。

表3　原發(fā)性肺癌組織中VEGF與HIF-1α表達(dá)的關(guān)系/例

2.2.2EGFR和VEGF在原發(fā)性肺癌組織中表達(dá)的相關(guān)性在原發(fā)性肺癌組織中，EGFR與VEGF均陽性者占39.68%，EGFR與VEGF均陰性者占23.81%， VEGF在EGFR陽性組和陰性組中的陽性表達(dá)率分別為83.33%和54.55%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，EGFR與VEGF的表達(dá)呈正相關(guān)(r=0.295，P<0.05)(表4)。

表4　原發(fā)性肺癌組織中EGFR與VEGF表達(dá)的關(guān)系/例

2.2.3EGFR和HIF-1α在原發(fā)性肺癌組織中表達(dá)的相關(guān)性在原發(fā)性肺癌組織中，EGFR與HIF-1α均陽性者占33.33%，EGFR與HIF-1α均陰性者占30.16%，HIF-1α在EGFR陽性組和陰性組中的陽性表達(dá)率分別為70.00%和42.42%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，EGFR與HIF-1α的表達(dá)呈正相關(guān)(r=0.267，P<0.05)(表5)。

表5　原發(fā)性肺癌組織中EGFR與HIF-1α表達(dá)的關(guān)系/例

3討論

VEGF是迄今發(fā)現(xiàn)的功能最強(qiáng)、特異性最高的血管生成調(diào)控因子，其不僅可以促進(jìn)腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，還能增加血管的通透性，對腫瘤細(xì)胞的增殖起到重要的促進(jìn)作用[5]。已有研究發(fā)現(xiàn)，VEGF在原發(fā)性肺癌中的陽性表達(dá)率為35%～79%[6-7]。本研究中，VEGF在原發(fā)性肺癌組織中的陽性表達(dá)率為68.25%，顯著高于肺良性病變組織，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與文獻(xiàn)[2]的結(jié)果一致。原發(fā)性肺癌組織中VEGF的陽性表達(dá)與年齡、性別及病理類型無關(guān)，而與有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、吸煙及臨床分期有關(guān)，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者中VEGF的陽性表達(dá)率明顯高于沒有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，吸煙者VEGF陽性表達(dá)率高于無吸煙者，臨床分期Ⅲ～Ⅳ期的患者VEGF陽性表達(dá)率高于Ⅰ～Ⅱ期者。本研究中VEGF的陽性表達(dá)率與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，表明VEGF在原發(fā)性肺癌的轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮重要的作用。已有研究表明，VEGF不僅可促進(jìn)腫瘤組織血管的形成，還可促進(jìn)腫瘤周邊淋巴管的生成，從而幫助腫瘤細(xì)胞更快地轉(zhuǎn)移[8]，本研究結(jié)果與其一致。此外，VEGF的陽性表達(dá)率還與臨床分期和吸煙史相關(guān)，臨床分期越高，VEGF陽性率越高，表明VEGF在原發(fā)性肺癌的發(fā)生和發(fā)展中起推動(dòng)作用，還能反映原發(fā)性肺癌的嚴(yán)重程度，與已有研究結(jié)果一致[9]。有吸煙者VEGF陽性率高于無吸煙者，可能原因?yàn)闊熿F通過刺激呼吸道新生血管上調(diào)VEGF的表達(dá)，也可能是吸煙者大多有不同程度的支氣管肺炎等病變，通過炎癥等刺激間接上調(diào)VEGF的表達(dá)。

HIF-1是一種包括α、β 2個(gè)亞單位的異二聚體，其中HIF-1α位于細(xì)胞核，主要受缺氧狀態(tài)的調(diào)節(jié)，在腫瘤的發(fā)展與轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮重要促進(jìn)作用。本研究中，HIF-1α在原發(fā)性肺癌組織中的陽性表達(dá)率為55.56%，顯著高于肺良性病變組織，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與已有研究結(jié)果一致[10]。原發(fā)性肺癌組織中HIF-1α的陽性表達(dá)率與年齡、性別及病理類型無關(guān)，而與有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、吸煙史及臨床分期相關(guān)。此外，在原發(fā)性肺癌組織中，VEGF陽性組HIF-1α的陽性表達(dá)率高于VEGF陰性組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩者呈正相關(guān)。已有研究表明，VEGF可能是HIF-1α發(fā)揮作用的重要靶基因之一，當(dāng)細(xì)胞缺氧時(shí)，HIF-1α不僅可以直接對VEGF的轉(zhuǎn)錄起到促進(jìn)作用，同時(shí)還可以通過增加VEGF mRNA的穩(wěn)定性來發(fā)揮作用，從而促進(jìn)VEGF的表達(dá)[11]，本研究與其一致，表明VEGF和HIF-1α在原發(fā)性肺癌的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移過程中可能具有協(xié)同作用。

EGFR是一種具有酪氨酸激酶活性的膜受體，能與表皮生長因子等配體結(jié)合形成二聚體，激活自身的酪氨酸激酶活性，使酪氨酸殘基發(fā)生磷酸化，進(jìn)而通過下游的幾條信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)信號(hào)傳遞。已有研究證實(shí)，EGFR的過度表達(dá)與腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[12]。本研究中，EGFR在原發(fā)性肺癌組織中表達(dá)的陽性表達(dá)率為47.62%，高于肺良性病變組織，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與已有研究結(jié)果一致[13]。原發(fā)性肺癌組織中EGFR的陽性表達(dá)率與年齡、性別、病理類型及吸煙史無關(guān)，而與有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和臨床分期相關(guān)，表明EGFR與原發(fā)性肺癌的發(fā)展和轉(zhuǎn)移相關(guān)。但也有研究認(rèn)為EGFR的過表達(dá)更易發(fā)生于女性、腺癌和非吸煙患者[14]。本研究結(jié)果顯示，原發(fā)性肺癌組織中VEGF、HIF-1α和EGFR的陽性表達(dá)率均顯著高于肺良性病變組織，分別對VEGF、HIF-1α和EGFR進(jìn)行相關(guān)性分析，結(jié)果顯示EGFR與VEGF、HIF-1α均呈正相關(guān)，表明EGFR與VEGF、HIF-1α在原發(fā)性肺癌的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移過程中可能具有協(xié)同作用，可能由于EGFR的異常表達(dá)導(dǎo)致肺癌細(xì)胞的過度增殖，使腫瘤組織對氧的需求增加，細(xì)胞處于缺氧狀態(tài)，促進(jìn)VEGF和HIF-1α的表達(dá)。已有的研究結(jié)果顯示，EGFR能通過增加VEGF表達(dá)的作用增加腫瘤內(nèi)新生血管的形成，去除EGFR的作用后，腫瘤內(nèi)血管生成減少[15]；EGFR通過PI3K/AKT通路，促進(jìn)HIF-1α表達(dá)的上調(diào)，協(xié)同調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的增殖和侵襲[16]。

肺癌的發(fā)生是多因素、多階段協(xié)同作用的結(jié)果。本研究顯示，VEGF、HIF-1α和EGFR均與原發(fā)性肺癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和臨床分期相關(guān)，且三者之間的表達(dá)均具有相關(guān)性，說明VEGF、HIF-1α和EGFR在原發(fā)性肺癌的發(fā)展、轉(zhuǎn)移過程中具有協(xié)同作用。本研究通過實(shí)驗(yàn)研究及統(tǒng)計(jì)學(xué)論證，說明VEGF、HIF-1α和EGFR的表達(dá)與原發(fā)性肺癌相關(guān)，以期為研究原發(fā)性肺癌的發(fā)病機(jī)制提供進(jìn)一步幫助，也為后續(xù)的預(yù)防和臨床治療提供科學(xué)依據(jù)。

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(本文編輯楊晨晨)

基金項(xiàng)目：新疆維吾爾自治區(qū)自然科學(xué)基金(2014211C115)

作者簡介：張冉(1989-)，男，在讀碩士，研究方向：肺癌的病理診斷與研究。 通信作者：馬曉梅,女，碩士，主治醫(yī)師，研究方向：腫瘤的病理診斷與研究，E-mail：ma.xm006@163.com。

中圖分類號(hào)：R734.2

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1009-5551(2016)08-0992-05

doi:10.3969/j.issn.1009-5551.2016.08.015

[收稿日期：2015-12-24]

Expression and correlation analysis of VEGF, HIF-1α and EGFR in primary lung cancer

ZHANG Ran， Muhtar Tursun， MA Xiaomei

(DepartmentofPathology,theAffiliatedTumorHospitalofXinjiangMedicalUniversity,Urumqi830011,China)

Abstract:ObjectiveTo investigate the expression and its correlation of vascular endothelial growth factor (VEGF), hypoxia inducible factor (HIF-1α) and epidermal growth factor receptor (EGFR) in primary lung cancer. Methods63 cases of primary lung cancer and 26 cases of benign lung disease were collected to detect the expression of VEGF HIF-1α and EGFR with immunohistochemical method in the lung cancer tissues and benign lung lesions. ResultsThe positive rate of VEGF, HIF-1α and EGFR in the primary lung cancer tissues were all significantly higher than that in the lung benign lesions (68.25% vs 20.00%, P<0.001; 55.56% vs 13.33%, P<0.001; 47.62% vs 13.33%, P=0.001 respectively). The positive expression of VEGF vs HIF-1α, VEGF vs EGFR and HIF-1α vs VEGF in the primary lung cancer tissues were positively correlated (r=0.279, 0.295 and 0.267 respectively, P<0.05 for the three couples). The positive expression of and HIF-1α in the primary lung cancer tissues was correlated with lymph node metastasis, smoking history and clinical stage, and the positive expression of EGFR was related to lymph node metastasis and clinical stage. ConclusionVEGF, HIF-1α and EGFR were involved in the occurrence and development of primary lung cancer, and there was a synergistic effect among the three.

Keywords:lung cancer; VEGF; HIF-1α; EGFR

·基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究·