劉軍，郭春良，張璐

(武警后勤學(xué)院附屬醫(yī)院 肝膽外科，天津 300162)

水飛薊賓納米混懸劑對(duì)肝臟惡性腫瘤患者的臨床療效及安全性

劉軍，郭春良Δ，張璐

(武警后勤學(xué)院附屬醫(yī)院 肝膽外科，天津 300162)

目的 研究水飛薊賓納米混懸劑對(duì)肝臟惡性腫瘤的臨床療效及安全性。方法 選取2014年2月～2015年5月武警后勤學(xué)院附屬醫(yī)院收治的肝臟惡性腫瘤患者56例，隨機(jī)分為治療組(24例)和對(duì)照組(32例)，治療組患者口服水飛薊賓納米混懸劑360mg(以水飛薊賓計(jì))，每天1次；對(duì)照組給予口服水飛薊賓360mg(以水飛薊賓計(jì))，每天1次，直至患者出現(xiàn)病情進(jìn)展，或不可耐受藥物毒性反應(yīng)，或治療后病灶部位可以接受手術(shù)切除，或患者出現(xiàn)死亡。對(duì)比分析2組患者的客觀緩解率、疾病控制率、無進(jìn)展生存期和總生存期，并觀察記錄2組患者的血液毒性指標(biāo)(白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血小板和血紅蛋白)及肝臟功能指標(biāo)(谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶和堿性磷酸酶)，記錄不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 治療組患者的客觀緩解率、疾病控制率、無進(jìn)展生存期和總生存期顯著優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，2組患者的血液毒性指標(biāo)和肝臟功能指標(biāo)無顯著性差異。結(jié)論 水飛薊賓納米混懸劑用于肝臟惡性腫瘤患者的治療，安全有效。

水飛薊賓納米混懸劑；肝臟惡性腫瘤；臨床療效

肝臟惡性腫瘤臨床上又稱原發(fā)性肝癌，其發(fā)病率和致死率分別位居全球第五和第三，致死率僅次于肺癌和胃癌，而我國(guó)的原發(fā)性肝癌的發(fā)病率和死亡率居全球之首，分別占全球的55%和45%，嚴(yán)重威脅我國(guó)居民的健康和生命，提高原發(fā)性肝癌的總體療效依然是我國(guó)面臨的問題和挑戰(zhàn)。原發(fā)性肝癌具有發(fā)病隱匿，早期診斷困難，且發(fā)展迅速，大多數(shù)患者確診時(shí)已經(jīng)是晚期或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，錯(cuò)過了手術(shù)的最佳治療時(shí)間，只能采用放射治療、化療、經(jīng)肝動(dòng)脈栓塞化療、消融等治療方法，但是這些方法由于對(duì)正常細(xì)胞損害較大，或毒性較大，或?qū)颊咭筝^高，導(dǎo)致遠(yuǎn)期療效一般，改善生存周期有限。而近年來，一些高效低毒的細(xì)胞毒藥物逐漸被人們認(rèn)識(shí)，為原發(fā)性肝癌的治療帶來希望。

水飛薊賓是從菊科草本植物水飛薊果實(shí)中提取分離得到的主要活性成分，在原產(chǎn)地南歐和北非作為治療肝臟疾病用藥已有兩千年的歷史，主要用于治療急慢性肝炎、肝硬化、肝中毒等。近年來的體外研究顯示，水飛薊賓對(duì)肝癌、肺癌、膀胱癌等均具有抑制作用，其抗腫瘤機(jī)制主要有：調(diào)節(jié)細(xì)胞周期、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、抗腫瘤轉(zhuǎn)移、抑制新生血管生成及抗炎等，且其毒性小，顯示了其巨大的應(yīng)用價(jià)值。但是水飛薊賓屬于BCS Ⅱ類藥物，口服胃腸道吸收差，生物利用度低，限制了其臨床應(yīng)用。本試驗(yàn)通過將水飛薊賓制備成納米混懸劑，研究其對(duì)肝臟惡性腫瘤患者的治療作用，為肝臟惡性腫瘤的治療提供臨床指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年2月～2015年5月武警后勤學(xué)院附屬醫(yī)院收治的原發(fā)性肝癌患者56例。隨機(jī)將所有患者分為試驗(yàn)組24例和對(duì)照組32例，其中試驗(yàn)組男15例，女9例，年齡28～61歲，平均年齡(39.4±8.6)歲；對(duì)照組男18例，女14例，年齡25～58歲，平均年齡(37.6±7.5)歲，2組患者資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本試驗(yàn)方案獲得患者知情同意并簽署知情同意書，并得到醫(yī)院相關(guān)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：參照肝臟儲(chǔ)備功能評(píng)估法[1]，即測(cè)定患者總膽紅素、血清白蛋白、凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)、腹水量和肝性腦病，按照積分法對(duì)每個(gè)患者評(píng)分和分級(jí)，積分為5-6分為A級(jí)，7-9分為B級(jí)，10-15分為C級(jí)，因?yàn)镃hild-Pugh A級(jí)患者肝臟損害情況較輕，可以通過肝臟切除術(shù)治療，所以確定Child-Pugh B級(jí)和C級(jí)的患者納入標(biāo)準(zhǔn)；患者既往未接受過任何藥物或局部治療；患者依從性好。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：治療組患者給予口服水飛薊賓納米混懸劑360 mg(以水飛薊賓計(jì))，每天1次；對(duì)照組患者每次口服水飛薊賓膠囊360 mg(以水飛薊賓計(jì))，每天1次。治療終點(diǎn)判斷：直至病情惡化；出現(xiàn)不可耐受藥物毒性反應(yīng)；經(jīng)過治療后病灶部位已適合行手術(shù)切除；患者治療期間死亡。

1.2.2 療效評(píng)價(jià)：分別記錄患者出現(xiàn)上述治療終點(diǎn)時(shí)的客觀緩解率(ORR)、疾病控制率(DCR)、無進(jìn)展生存期(PFS)、總生存期(OS)。

不良反應(yīng)：分別于治療0月、3月、6月、12月月末測(cè)定患者白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血小板及血紅蛋白情況，記錄血液毒性不良反應(yīng)；測(cè)定血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)及堿性磷酸酶(AKP)含量評(píng)價(jià)肝臟功能。

2 結(jié)果

2.1 2組患者療效評(píng)價(jià)比較 治療終點(diǎn)時(shí)，試驗(yàn)組患者的客觀緩解率(ORR)、疾病控制率(DCR)、無進(jìn)展生存期(PFS)和總生存期(OS)顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者治療療效評(píng)價(jià)比較

*P<0.05，與對(duì)照組比較，compared with control group

2.2 2組血液毒性不良反應(yīng)比較 不良反應(yīng)的發(fā)生程度均以1～2度為主，2組患者血液毒性指標(biāo)無顯著差異。見表2。

表2 2組患者血液毒性測(cè)定結(jié)果比較[n(%)]

2.3 2組肝臟功能指標(biāo)比較 治療后，2組谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)及堿性磷酸酶(AKP)的含量無顯著差異，均以1～2度損害為主。見表3。

表3 2組肝臟功能指標(biāo)比較[n(%)]

3 討論

原發(fā)性肝癌是一種發(fā)病率和死亡率都很高的惡性腫瘤，且呈現(xiàn)逐年上升的趨勢(shì)。在我國(guó)，肝癌是危害人們生命健康的主要惡性腫瘤之一，每年肝癌的發(fā)病和死亡人數(shù)為40.2萬和37.2萬[2]，隨著我國(guó)老齡人口的增加，其發(fā)病率和死亡率會(huì)不斷增加，對(duì)國(guó)民經(jīng)濟(jì)造成沉重負(fù)擔(dān)。對(duì)肝癌的防治要以預(yù)防為主，防治結(jié)合的方法，目前肝癌的主要危險(xiǎn)因素乙型肝炎病毒感染、丙型肝炎病毒感染、黃曲霉素感染、肝硬化、糖尿病、遺傳性代謝性障礙及輻射等[3]，加強(qiáng)對(duì)危險(xiǎn)因素的監(jiān)控，做到早發(fā)現(xiàn)早治療，以提高肝癌的治愈率。目前對(duì)肝癌的首選治療方法仍然是手術(shù)治療，但該方法僅限于肝癌早期患者，但由于肝癌的發(fā)病隱匿，早期診斷困難，且病情進(jìn)展迅速，臨床上僅有不到30%的患者就診后可獲得手術(shù)治療的機(jī)會(huì)[4]，且術(shù)后易復(fù)發(fā)[5]。對(duì)于中晚期的肝癌的治療，主要有[4]①血管介入治療，指經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)和經(jīng)肝動(dòng)脈栓塞術(shù)，該方法治療常常由于栓塞不完全及形成側(cè)支，導(dǎo)致患者肝功能惡化等，限制了其應(yīng)用；②放射治療，由于放射治療對(duì)患者損害較大，并不作為首選方法；③局部消融治療，目前主要用于小肝癌的治療及中晚期肝癌的輔助治療；④分子靶向及化療藥物治療，該方法是近年興起的腫瘤治療方法，通過對(duì)腫瘤細(xì)胞特定的靶點(diǎn)特異性結(jié)合，達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的效果，具有特異性強(qiáng)、療效顯著、不良反應(yīng)小等優(yōu)點(diǎn)。因此，開發(fā)安全有效的化療藥物，對(duì)肝癌的治療至關(guān)重要。

水飛薊賓用于肝臟疾病的治療已有兩千年的歷史，在古代歐洲和中國(guó)，是經(jīng)典的肝損傷的治療藥物，其作用機(jī)制主要是抗氧化、抗脂質(zhì)過氧化、自由基清除和穩(wěn)定細(xì)胞膜[6]。王煜等[7]研究發(fā)現(xiàn)水飛薊賓磷脂酰膽堿復(fù)合物對(duì)CCl4誘導(dǎo)的小鼠肝臟保護(hù)作用明顯。近年來，人們發(fā)現(xiàn)水飛薊賓具有抑制前列腺癌、膀胱癌、肝癌等作用[8]，劉丹等[9]對(duì)水飛薊賓誘導(dǎo)人肝癌細(xì)胞HepG2死亡的研究結(jié)果顯示，水飛薊賓一方面可以快速引起肝腫瘤細(xì)胞的氧化應(yīng)激，刺激腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生過量的ROS，ROS損傷腫瘤細(xì)胞的DNA和酶，干擾細(xì)胞的代謝；另一方面，水飛薊賓可以激活細(xì)胞凋亡通路，以上2個(gè)方面誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[10]。但是，水飛薊賓脂溶性和水溶性差，口服吸收差，生物利用度低，限制了水飛薊賓的臨床應(yīng)用[11]。

納米混懸劑是藥物亞微米顆粒的膠體分散體系，能顯著增加藥物的溶解度和溶出度，增加藥物對(duì)胃腸粘膜的粘附性，提高口服生物利用度，而且具有靶向性、安全性良好、載藥量高以及易于實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化等優(yōu)點(diǎn)，在藥品生產(chǎn)中已廣泛應(yīng)用[12-14]。本文對(duì)水飛薊賓納米混懸劑治療肝臟惡性腫瘤進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)水飛薊賓納米混懸劑具有延長(zhǎng)患者生存期、緩解腫瘤、改善癥狀及肝功能改善作用，同時(shí)2組不良反應(yīng)無顯著性差異，說明水飛薊賓安全性較高，同時(shí)水飛薊賓納米混懸劑組的客觀進(jìn)展率、疾病控制率、無進(jìn)展生存期和總生存期都顯著高于水飛薊賓組(P<0.05)，說明了水飛薊賓納米混懸劑的治療肝臟惡性腫瘤的療效顯著優(yōu)于水飛薊賓，這可能與納米混懸劑增加水飛薊賓口服生物利用度有關(guān)。

[1] 中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部.原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2011年版)[J].臨床腫瘤學(xué)雜志.16(10)：929-946.

[2] Chen JG,Zhang SW.Liver cancer epidemic in China：past,present and future[J].Semin Cancer Biol,2011,21(1):59-69.

[3] 陳建國(guó)，張思維，陳萬青.中國(guó)2004-2005年全國(guó)死因回顧抽樣調(diào)查肝癌死亡率分析[J].中華預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志，2010，44(5)：383-389.

[4] 李焱，程朋.中晚期肝癌臨床治療進(jìn)展[J].臨床肝膽病雜志，2014，30(3)：233-236.

[5] 楊浩，楊連粵.肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移相關(guān)因素研究進(jìn)展[J].中國(guó)實(shí)用外科雜志，2012，32(10)：868-876.

[6] Xie Yuan,Hao Haiping,Wang hong,et al.Reversing effects of silybin on TAA-induced hepatic CTP3A dysfunction through PXR regulation[J].Chinese Journal of Natural Medicines,2013,11(6):645-652.

[7] 王煜，張愛蕓，張旭等.水飛薊賓磷脂酰膽堿復(fù)合物與水飛薊賓對(duì)四氯化碳所致的小鼠肝損傷的保護(hù)作用比較[J].中國(guó)生化藥物雜志，2015，35(1)：71-73.

[8] 王紅軍，姜媛媛，路平，等.水飛薊賓的抗腫瘤、抗氧化和免疫調(diào)節(jié)分子藥理學(xué)機(jī)制研究進(jìn)展[J].藥學(xué)學(xué)報(bào)，2010，45(4)：413-421.

[9] 劉丹，張慰，孟冠敏，等.水飛薊賓誘導(dǎo)人肝癌細(xì)胞HepG2死亡及機(jī)制研究[J].浙江中醫(yī)藥結(jié)合雜志，2014，24(11)：955-957.

[10] Anne Riemann,Bettina Schneider,Michael Gekle,et al.Acidic Environment Leads to ROS-Induced MARK Signaling in Cancer Cells[J].PLoS One,2011,6(7):e22445.

[11] 劉敏，肖穎，左愛仁，等.槲皮素、根皮素、水飛薊賓清除自由基和抑制脂質(zhì)過氧化活性研究[J].中成藥，2012，34(4)：753-756.

[12] 丁志英，張?jiān)?，?xí)亞茹，等.口服納米載藥系統(tǒng)研究進(jìn)展[J].2016，36(6)：30-32.

[13] 李非，宋雙雙，劉韻，等.纈沙坦納米混懸劑的制備及其體外溶出度考察[J].藥學(xué)學(xué)報(bào)，2013，48(8)：1312-1318.

[14] 袁慧玲，易加明，張彩云，等.納米混懸劑的制備方法及給藥途徑研究進(jìn)展[J].中國(guó)新藥雜志，2014，23(3)：297-301.

(編校：苗加會(huì))

Clinical curative effect and safety of Silybin-nanosuspension in the treatment of liver tumor

LIU Jun, GUO Chun-liangΔ, ZHANG Lu

(Department of Hepatobiliary Surgery, Armed Police Logistics College Affiliated Hospital, Tianjin 300162, China)

ObjectiveTo study the clinical efficacy and safety of Silybin-nanosuspension in the treatment of liver cancer.Methods56 patients with liver tumor were collected from February 2014 to May 2015 in our hospital,and all patients were randomly divided into treatment group(n=24)and control group(n=32).The treatment group was treated with oral Silybin-nanosuspension 360mg(Silybin)and control group was treated with Silybin capsule 360mg(Silybin),once a day.The treatment was over once the following conditions appear,the disease progression,or intolerable toxicity,or the lesion site can be treat with surgery,or patient death.Evaluating the efficacy through comparing the data of objective response rate,disease control rate,progression-free survival and overall survival,and record the adverse reactions through measuring the values of indicators of blood toxicity(leukocytes,neutrophils,platelets and hemoglobin)and the liver function parameters(Valley alanine aminotransferase,aspartate aminotransferase and alkaline phosphatase).ResultsThe objective response rate,disease control rate,progression-free survival and overall survival of treatment group were significantly better than control group(P<0.05),and the parameters of blood toxicity and liver function were no significant differences.ConclusionThe Silybin-nanosuspension is safe and effective for the treatment of liver malignancies.

Silybin-nanosuspension;hepatic malignancies;clinical efficacy

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.08.028

劉軍，男，碩士，主治醫(yī)師，研究方向：肝膽外科，E-mail: liuifaf@163.com；郭春良，通信作者，男，本科，主任醫(yī)師、教授，研究方向：肝臟腫瘤的綜合治療，E-mail：lkywen@163.com。

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