劉鋒 周廣宇 王雪婷 郭瑩 吳晨

吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院腎內(nèi)科，吉林 長(zhǎng)春 130033

我國(guó)原發(fā)性骨質(zhì)疏松(osteoporosis, OP)多見于年齡大于60歲的老年患者，發(fā)病率為6.97%[1]。老年慢性腎臟病(chronic kidney disease, CKD)患者除年齡因素外，其長(zhǎng)期腎功能減退等引起血鈣、血磷、堿性磷酸酶及鈣調(diào)節(jié)激素的代謝紊亂，導(dǎo)致慢性腎臟病-礦物質(zhì)和骨異常(CKD-mineral and bone disorder, CKD-MBD)，致繼發(fā)性骨質(zhì)疏松或原發(fā)性骨質(zhì)疏松加重，骨折發(fā)生率升高。骨質(zhì)疏松的治療方向主要為抑制骨吸收及促進(jìn)骨形成。雙膦酸鹽有抑制破骨細(xì)胞生成和骨吸收作用，已被廣泛用于骨質(zhì)疏松的治療。利塞膦酸鈉(Risedronate, RID)是第三代雙膦酸鹽類骨吸收抑制劑，與其他同類藥相比作用強(qiáng)度增強(qiáng)而副作用少。本研究采用回顧性分析，評(píng)價(jià)口服利塞膦酸鈉治療老年CKD伴骨質(zhì)疏松患者的療效及安全性。

1 材料和方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2010年9月至2015年2月在我院收治的CKD 2期或3期合并骨質(zhì)疏松癥患者65例，其中男29例，女36例，年齡60～74(平均68.8±6.4)歲，病程4～20年，平均8.3±4.5年。上述患者均符合骨質(zhì)疏松癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]：采用雙能X線吸收法(DXA)測(cè)定骨密度，以T值(T-score)表示，T≥-1.0為骨量正常；-2.50.05)。見表1。

1.2 治療方法

兩組每日晚餐后均嚼服碳酸鈣D3咀嚼片1粒(含碳酸鈣0.6 g、維生素D3125IU)，治療組同時(shí)聯(lián)合利塞膦酸鈉(昆明積大制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20080119，5 mg/粒)5 mg于清晨進(jìn)餐前30 min用200 mL溫開水送服，服藥后30 min內(nèi)避免躺臥。兩組服藥療程均為6個(gè)月。其中治療組7例和對(duì)照組8例患者伴甲狀旁腺素升高、血鈣、血磷代謝異常，給予骨化三醇(上海羅氏制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字J20100056，0.25 μg/粒)0.25 μg隔日一次晨起空腹口服，并根據(jù)監(jiān)測(cè)鈣、磷及甲狀旁腺素水平調(diào)整骨化三醇劑量。治療組和對(duì)照組應(yīng)用骨化三醇的患者比例分別為21.88%和24.24%，組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1骨密度檢測(cè)：采用OSTEOCORE3型雙能X線骨密度測(cè)量?jī)x(法國(guó)Diagnostic Medical System SA公司)分別檢查治療前、治療后L2-4、Ward三角、股骨頸及大粗隆的骨密度。

1.3.2骨代謝指標(biāo)評(píng)價(jià)：于治療前和療程結(jié)束后采集患者清晨空腹靜脈血2.5mL，應(yīng)用電化學(xué)發(fā)光免疫分析方法(試劑盒購(gòu)自瑞典羅氏公司)測(cè)定人血總1型膠原氨基端延長(zhǎng)肽(total N-terminal propeptide of type I procollagen, t-P1NP)、N-端中段骨鈣素(N-terminal mid-fragment of osteocalcin, N-MID OC)、β-膠原降解產(chǎn)物(β-collagen specific sequences, β-CTx)、25-羥基維生素D(25-hydroxyl vitamin D, 25-OH-VD)。

1.3.3療效判斷：根據(jù)L2-4骨密度變化百分率即(治療后-治療前)/治療前×100%判定。顯效：上升>2.0%；有效：上升0～2.0%；無效：上升<0%(負(fù)值)?？傆行?(顯效病例數(shù)+有效病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

1.3.4血生化指標(biāo)評(píng)價(jià)：常規(guī)檢測(cè)治療前后肝、腎功能、血鈣、血磷、堿性磷酸酶、甲狀旁腺素(parathyroid hormone, PTH)等生化指標(biāo)。

表1 兩組患者一般資料的比較Table 1 Comparison of general data between patients in the treatment group and in the control group

注：與對(duì)照組相比，*P<0.05

Note：Compared with control group,*P<0.05

1.3.5臨床癥狀評(píng)價(jià)：分別于治療前和治療后6個(gè)月采用視覺模擬量表(visual analogue scales, VAS)評(píng)分進(jìn)行疼痛評(píng)分量化。評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)為0：無痛；0～3分：能忍受的輕微疼痛；4～6分：疼痛睡眠，尚能忍受；7～10分：疼痛強(qiáng)烈、難忍。并觀察治療期間新骨折發(fā)生率。

1.3.6不良反應(yīng)：記錄治療過程中出現(xiàn)的各種不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后骨密度

治療前兩組間骨密度的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。治療組和對(duì)照組治療后T值均顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(分別為P<0.01和P<0.05)；兩組治療后L2-4、股骨頸的骨密度也明顯升高(P<0.05)，且治療組治療后L2-4、股骨頸的骨密度明顯高于對(duì)照組治療后(P<0.05)；治療前后Ward三角及大粗隆的骨密度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療6個(gè)月后，治療組有效率為31.25%，顯效率為53.13%，總有效率為84.38%，對(duì)照組有效率為27.27%，顯效率為33.33%，總有效率為60.61%。治療組的顯效率和總有效率均顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

2.2 兩組治療前后血清骨代謝指標(biāo)

治療前兩組t-P1NP、N-MID OC、β-CTx和25-OH-VD水平的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。治療后，治療組t-P1NP、N-MID OC和β-CTx水平顯著下降、25-OH-VD顯著升高，與治療前和對(duì)照組治療后比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而對(duì)照組治療前后t-P1NP、N-MID OC、β-CTx和25-OH-VD水平的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表2 兩組治療前后骨密度比較及骨密度綜合療效指標(biāo)比較(例，%)Table 2 Comparison of bone mineral density before and after treatment between the two groups and comparison of bone mineral density comprehensive efficacy between the two groups (case %)

注：與治療前比較，*P<0.05；與治療前比較，△P<0.01；與對(duì)照組比較，#P<0.05

Note：Compared with before treatment,*P<0.05；Compared with before treatment,△P<0.01；Compared with control group,#P<0.05

表3 兩組治療前后骨代謝及血生化指標(biāo)的比較Table 3 Comparison of bone metabolism and serum biochemical indexes before and after the treatment between the two groups

注：與治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組比較，#P<0.05

Note：Compared with before treatment,*P<0.05；Compared with control group,#P<0.05

2.3 兩組血生化指標(biāo)

兩組間治療前各生化指標(biāo)的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組治療后與治療前比較，除PTH水平顯著下降(P<0.05)、血鈣顯著升高(P<0.05)外，血肌酐水平等其它生化指標(biāo)均未見顯著變化，比較治療前后eGFR水平也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

2.4 臨床癥狀評(píng)價(jià)

治療組與對(duì)照組治療前和治療后6個(gè)月VAS評(píng)分分別為(7.10±0.10)、(3.36±0.25)和(7.08±0.12)、(5.83±0.34)，兩組患者疼痛改善程度評(píng)價(jià)，治療組組內(nèi)比較差異顯著(P<0.01)，對(duì)照組則無顯著差異(P>0.05)，治療后治療組與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療組及對(duì)照組新骨折發(fā)生率分別為6.25%(2/32例)、12.12%(4/33)，治療組顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，骨折發(fā)生原因以外傷為主，治療組骨折部位均為錐體外骨折，對(duì)照組2例為椎體骨折，2例為椎體外骨折。

2.5 不良反應(yīng)

利塞膦酸鈉的治療組患者均有較好耐受性，4例出現(xiàn)惡心伴上腹部不適，1例有下肢肌肉抽搐，對(duì)照組中2例服藥后胃腸道不適，經(jīng)延長(zhǎng)行走時(shí)間后均逐漸緩解。

3 討論

骨質(zhì)疏松為一種以骨強(qiáng)度受損、骨折危險(xiǎn)增加的骨骼疾病，在中老年人群中發(fā)病較為普遍。老齡CKD患者因長(zhǎng)期的腎功能損傷可導(dǎo)致以甲狀旁腺素升高為主的鈣調(diào)節(jié)激素紊亂，而鈣調(diào)節(jié)激素及鈣磷代謝紊亂又進(jìn)一步加重腎功能損害，這種腎臟與骨代謝調(diào)節(jié)激素改變的相互作用，使骨密度進(jìn)一步下降，最終導(dǎo)致原發(fā)性骨質(zhì)疏松加重或繼發(fā)性骨質(zhì)疏松[3-4]。無論原發(fā)性還是繼發(fā)性骨質(zhì)疏松在治療過程中均需隨時(shí)監(jiān)測(cè)與骨代謝有關(guān)的激素和生化指標(biāo)，補(bǔ)充鈣鹽，必要時(shí)調(diào)節(jié)性激素和骨代謝激素的平衡[3]。

口服雙膦酸鹽是目前骨質(zhì)疏松最常用的治療方法，在CKD 2-3期患者中，適當(dāng)應(yīng)用雙膦酸鹽治療可以預(yù)防骨折，尤其降低椎體骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[5,6]。利塞膦酸鈉是一種吡啶雙膦酸鹽骨吸收抑制劑，它抑制骨吸收更高效，幾乎不影響骨礦化，能明顯提高腰椎和髖部骨密度，顯著降低骨折發(fā)生率，是一種安全有效的骨質(zhì)疏松治療藥物，可以連續(xù)使用[7,8]。目前認(rèn)為利塞膦酸鈉抗骨吸收的機(jī)制可能為通過成骨細(xì)胞作用，抑制破骨細(xì)胞的功能或抑制原破骨細(xì)胞的增殖或分化成破骨細(xì)胞的作用，而且利塞膦酸鈉還能誘導(dǎo)破骨細(xì)胞的凋亡[9]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于長(zhǎng)期接受激素治療的CKD患者無論是否應(yīng)用活性維生素D，利塞膦酸鈉均可有效提高骨密度并明顯減輕患者疼痛，是治療糖皮質(zhì)激素相關(guān)骨質(zhì)疏松安全有效的藥物[10,11]。其抑制骨量丟失過快、骨轉(zhuǎn)換過高的過程，對(duì)于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松同樣有顯著療效[12]。本研究顯示，老年CKD患者治療后骨代謝指標(biāo)t-P1NP、N-MID OC和β-CTx均較治療前降低，但治療組降低的程度大于對(duì)照組，治療組治療后腰椎骨密度升高的總有效率顯著高于對(duì)照組，VAS評(píng)分和新骨折發(fā)生率均顯著低于對(duì)照組?？梢娎⑺徕c針對(duì)老年CKD患者，可提高骨密度、增加骨量、降低骨轉(zhuǎn)換、減輕骨痛和預(yù)防骨折，與鈣劑和活性維生素D聯(lián)合應(yīng)用可有效治療老年CKD伴發(fā)的骨質(zhì)疏松，兩組治療后腎功能均未見明顯進(jìn)展，而血鈣均升高，且增高幅度較一致，可見鈣劑的補(bǔ)充可明顯增加血鈣，達(dá)到治療作用。但因本研究外源性給予骨化三醇和維生素D類似物，可影響25-OH-VD測(cè)量結(jié)果，所以其測(cè)量值對(duì)指導(dǎo)治療或預(yù)測(cè)預(yù)后意義不大。

本研究也證實(shí)了雙膦酸鹽對(duì)于eGFR≥30 mL/(min·1.73m2)的CKD伴骨質(zhì)疏松患者，治療安全，無嚴(yán)重不良反應(yīng)。但對(duì)于eGFR<30 mL/(min·1.73m2)的進(jìn)展期CKD患者需謹(jǐn)慎應(yīng)用，其原因?yàn)殡p膦酸鹽的長(zhǎng)期使用可能會(huì)增加CKD患者發(fā)生腎性骨病的風(fēng)險(xiǎn)，甚至因加重低鈣血癥致甲狀旁腺功能亢進(jìn)進(jìn)一步惡化[4]。然而Miller[14]在評(píng)估和管理CKD與骨質(zhì)疏松的研究中，發(fā)現(xiàn)利塞膦酸鈉對(duì)于CKD 4期的骨質(zhì)疏松也具有良好的療效和安全性。最新的綜述表明，對(duì)于CKD伴骨質(zhì)疏松患者和重度CKD而無腎性骨營(yíng)養(yǎng)不良者，口服雙膦酸鹽如利塞膦酸鈉似乎是一種安全的選擇，但治療中需嚴(yán)格監(jiān)測(cè)腎功能和PTH水平[15]。

綜上所述，利塞膦酸鈉能有效提高老年CKD[eGFR≥30 mL/(min·1.73m2)]伴骨質(zhì)疏松癥患者的骨密度，降低骨轉(zhuǎn)換相關(guān)指標(biāo)和骨折發(fā)生率，且不良反應(yīng)少，是老年CKD2-3期伴骨質(zhì)疏松患者安全、有效的治療措施，值得臨床推廣應(yīng)用。其對(duì)于終末期CKD患者的安全性方面，以及尚有待進(jìn)一步研究證實(shí)。