郝文東，王國(guó)芳，張彩蓮

(延安大學(xué)附屬醫(yī)院，陜西 延安 716000)

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疏肝培土生金法聯(lián)合西酞普蘭治療肝郁肺脾兩虛型COPD合并焦慮抑郁研究

郝文東，王國(guó)芳，張彩蓮

(延安大學(xué)附屬醫(yī)院，陜西 延安 716000)

[摘要]目的觀察疏肝培土生金法聯(lián)合西酞普蘭治療肝郁肺脾兩虛型慢性阻塞性肺疾病(COPD)合并焦慮抑郁患者的療效及安全性。方法采用完全隨機(jī)原則將150例肝郁肺脾兩虛型COPD合并焦慮抑郁患者分為觀察組與對(duì)照組，2組均給予西酞普蘭口服，觀察組加服自擬疏肝培土生金中藥顆粒，2組均以6周為1個(gè)療程。統(tǒng)計(jì)2組治療效果，觀察治療后COPD患者生活質(zhì)量評(píng)估問(wèn)卷(CAT)評(píng)分、焦慮量表(HAMA)評(píng)分、抑郁量表(HAMD)評(píng)分和肺功能指標(biāo)(FEV1/FVC和FEV1%)變化，在治療第3周和第6周行不良反應(yīng)量表(TESS)評(píng)分評(píng)價(jià)治療安全性。結(jié)果觀察組總有效率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)；2組治療后CAT評(píng)分、HAMA評(píng)分、HAMD評(píng)分和FEV1/FVC、FEV1%均較治療前明顯改善(P均<0.05)，且觀察組各指標(biāo)改善情況均明顯優(yōu)于對(duì)照組(P均<0.05)；2組第6周TESS評(píng)分均明顯低于第3周(P均<0.05)，且治療第3周和第6周時(shí)觀察組TESS評(píng)分均明顯低于對(duì)照組(P均<0.05)。結(jié)論疏肝培土生金法聯(lián)合西酞普蘭治療肝郁肺脾兩虛型COPD合并焦慮抑郁患者療效可靠，起效快，不良反應(yīng)更少。

[關(guān)鍵詞]疏肝解郁；培土生金；西酞普蘭；慢性阻塞性肺疾??；焦慮抑郁

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種常見(jiàn)的呼吸系統(tǒng)疾病，近年來(lái)其發(fā)病率、致殘率和病死率逐漸升高，嚴(yán)重危害患者健康，影響其生活質(zhì)量。COPD全球策略(2011修訂版)明確將焦慮抑郁列為其重要并發(fā)癥之一[1]?？菇箲]抑郁藥物有頭暈、眩暈、嗜睡、震顫共濟(jì)失調(diào)和戒斷反應(yīng)等不良反應(yīng)，且長(zhǎng)期應(yīng)用可以產(chǎn)生耐藥性[2]。有研究表明中醫(yī)中藥治療焦慮抑郁療效肯定[3]。2012年1月—2015年1月，筆者應(yīng)用疏肝解郁、培土生金法聯(lián)合西酞普蘭治療肝郁肺脾兩虛型COPD合并焦慮抑郁患者74例，療效較好，現(xiàn)報(bào)道如下。

1臨床資料

1.1一般資料選取上述時(shí)期就診于本院門診和長(zhǎng)期隨訪的穩(wěn)定期、肝郁肺脾兩虛型COPD患者150例，皆有焦慮抑郁相關(guān)癥狀。COPD的診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)慢性阻塞性肺疾病全球倡議(GOLD2011修訂版)[1]。中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)[4]：癥見(jiàn)郁郁寡歡，胸脅滿悶，或脅肋脹痛，善嘆息，久咳無(wú)力，痰多清稀，食欲減退，神疲乏力，大便溏瀉。焦慮抑郁診斷均符合《中國(guó)精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》第3版中的相關(guān)規(guī)定。排除有精神性疾病、精神性疾病家族史、充血性心力衰竭、肝腎功能衰竭、腦部器質(zhì)性病變、藥物過(guò)敏者。按照隨機(jī)原則分為2組：觀察組74例，男39例，女35例；年齡62～83(67.25±5.9)歲。對(duì)照組76例，男36例，女40例；年齡63～82(65.34±6.2)歲。2組性別、年齡比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法2組均予以常規(guī)治療COPD藥物。在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組給予氫溴酸西酞普蘭(商品名：喜普妙，丹麥靈北藥廠生產(chǎn)，西安楊森制藥有限公司包裝，規(guī)格20 mg/片)口服，起始劑量20 mg/d，可增至40 mg/d。觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予疏肝解郁培土生金自擬方，由柴胡疏肝散和參苓白術(shù)散加減化裁(中藥顆粒)，方藥組成：柴胡15 g、人參15 g、炒白術(shù)12 g、茯苓15 g、香附10 g、川芎10 g、山藥15 g、蓮子肉10 g、白扁豆15 g、薏苡仁20 g、芍藥15 g、砂仁6 g、桔梗8 g、甘草6 g，里寒腹痛者加干姜10 g、肉桂6 g以溫中祛寒止痛，脅肋痛甚者加郁金15 g、青皮10 g、當(dāng)歸15 g以增強(qiáng)活血理氣之力，肝郁化火者加梔子10 g、黃芩15 g清熱瀉火。1劑/d,分早晚2次開(kāi)水沖服。2組均以6周為1個(gè)療程。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1臨床療效參照2013版《慢性阻塞性肺疾病診治指南》[5]相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定療效。顯效：咳、痰、喘、胸悶等癥狀及肺部哮鳴音、濕性啰音基本消失；好轉(zhuǎn)：癥狀改善，干濕性啰音減少；無(wú)效：癥狀體征改善不明顯甚或較前有所加重?？傆行?顯效+好轉(zhuǎn)。

1.3.2治療前后COPD患者生活質(zhì)量評(píng)估問(wèn)卷(CAT)評(píng)分[6]該問(wèn)卷共8個(gè)問(wèn)題，每個(gè)評(píng)估項(xiàng)目最高可得5分，最低0分，滿分40分，分值越高提示生活質(zhì)量越差。

1.3.3治療前后漢密爾頓焦慮(HAMA)量表和抑郁量表(HAMD)評(píng)分[7]HAMA包括14個(gè)評(píng)估項(xiàng)目，由軀體癥狀和精神癥狀組成，每一項(xiàng)根據(jù)嚴(yán)重程度最高得4分，最低得0分，總分大于29分為嚴(yán)重焦慮，超過(guò)14分為肯定有焦慮，大于7分為可能存在焦慮，小于6分為不存在焦慮。HAMD包括抑郁心境、自殺、無(wú)用感等24個(gè)項(xiàng)目，可分為13個(gè)精神癥狀和11個(gè)軀體癥狀，每項(xiàng)得分范圍0～4分，總分值超過(guò)35分為嚴(yán)重抑郁，大于20分為輕中度抑郁，超過(guò)8分為可能存在抑郁，小于8分則正常。

1.3.4治療前后肺功能指標(biāo) 用肺功能儀(康訊PowerCube Ros德國(guó) )測(cè)定并計(jì)算患者第一秒用力呼氣容積與預(yù)計(jì)值百分比(FEV1%)、第一秒用力呼氣容積與用力肺活量比值(FEV1/FVC)。

1.3.5不良反應(yīng)于治療第3周、6周用治療不良反應(yīng)量表(TESS)評(píng)價(jià)精神藥物治療的安全性，TESS包括癥狀、體征、若干實(shí)驗(yàn)室檢查等項(xiàng)目，對(duì)每一項(xiàng)癥狀進(jìn)行嚴(yán)重程度、癥狀與藥物的關(guān)系以及所采取的相應(yīng)措施三方面的評(píng)價(jià)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料采用2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差±s)表示,組內(nèi)比較使用隨機(jī)分組設(shè)計(jì)方差分析，組間比較應(yīng)用重復(fù)測(cè)量方差分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.12組臨床療效比較觀察組總有效率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1　2組臨床療效比較　例(%)

注：①與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.22組治療前后CAT、HAMA、HAMD評(píng)分和肺功能指標(biāo)比較2組治療6周后CAT、HAMA、HAMD評(píng)分均明顯低于治療前(P均<0.05),FEV1/FVC、FEV1%均明顯高于治療前(P均<0.05)，且觀察組各指標(biāo)改善情況均明顯優(yōu)于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表2。

2.32組治療第3周與第6周TESS評(píng)分比較治療第3周和第6周時(shí)，觀察組TESS評(píng)分均明顯低于對(duì)照組(P均<0.05)，且2組第6周TESS評(píng)分明顯低于第3周(P均<0.05)。見(jiàn)表3。

3討論

《素問(wèn)·陰陽(yáng)應(yīng)象大論》言：“陰陽(yáng)者，天地之道也，萬(wàn)物之綱紀(jì)，變化之父母，生殺之本始，神明之府，治病必求于本?！薄氨尽奔搓庩?yáng)，人體之所以罹患疾病，根本原因乃是陰陽(yáng)的失衡和臟腑功能的失調(diào)所致。由于現(xiàn)代社會(huì)快速發(fā)展，人們?cè)窘】瞪罘绞桨l(fā)生極大變化，生活壓力過(guò)大，情緒緊張，所愿不遂，飲食不節(jié)，長(zhǎng)期熬夜，嗜食生冷油膩和辛辣刺激，長(zhǎng)此以往，會(huì)使機(jī)體陰陽(yáng)失衡、臟腑功能失調(diào)，從而導(dǎo)致肝氣郁結(jié)、肺脾兩虛等病證的形成?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，罹患軀體疾病的前提下，患者的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)會(huì)發(fā)生相應(yīng)變化，尤其是5-羥色胺代謝通路，從而引起患者情緒的改變。COPD患者不管是穩(wěn)定期還是急性加重期，均有氣短或呼吸困難、咳嗽、咳痰、胸悶等不適，在急性加重期上述癥狀會(huì)明顯加重，使患者感到極度痛苦，加之病程纏綿，遷延不愈，經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重，長(zhǎng)期反復(fù)急性加重，肺功能持續(xù)下降，使COPD患者極易合并焦慮抑郁[8]。再者，COPD治療中經(jīng)常使用的糖皮質(zhì)激素(布地奈德、甲潑尼松龍、潑尼松)、喹諾酮類藥物(左氧氟沙星)和茶堿類平喘藥物，均可誘發(fā)或者加重焦慮抑郁[9]。

表2　2組治療前后CAT、HAMA、HAMD評(píng)分和肺功能指標(biāo)比較

注：①與對(duì)照組比較，P<0.05。

表3　2組治療第3周與第6周TESS評(píng)分比較，分)

注：①與治療第3周比較，P<0.05；②與對(duì)照組比較，P<0.05。

焦慮抑郁屬于中醫(yī)學(xué)中“郁證” 范疇，古今醫(yī)家認(rèn)為多由內(nèi)傷七情所致?！渡袝ず榉丁费浴澳驹磺薄薄！端貑?wèn)·六元正紀(jì)大論》曰“木郁達(dá)之”。言簡(jiǎn)意賅地概括了肝性喜條達(dá)而惡抑郁、體陰用陽(yáng)的生理特性，治肝當(dāng)順其性而散之。COPD屬中醫(yī)“肺脹”范疇，其病機(jī)為肝失條達(dá)，橫逆犯脾，脾氣不升，肺失宣發(fā)肅降?！端貑?wèn)·經(jīng)脈別論篇第二十一》言“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精，上歸于肺，通條水道......”，高度概括了津液的生成、輸布和排泄過(guò)程，該過(guò)程是由多臟腑協(xié)同配合完成的。如脾失健運(yùn)，則水谷精微不能上歸于肺，通條水道不能，易化濕生痰，形成痰液這一病理產(chǎn)物，即有后世醫(yī)家“脾為生痰之源，肺為貯痰之器”之說(shuō)。臨床可見(jiàn)神疲乏力、語(yǔ)聲低微、少氣懶言、食少納差等肺脾兩虛表現(xiàn)。韓健等[10]報(bào)道培土生金法治療COPD合并焦慮抑郁療效較好。筆者謹(jǐn)遵張仲景《金匱要略·臟腑經(jīng)絡(luò)先后病脈證第一》“......見(jiàn)肝之病，知肝傳脾，當(dāng)先實(shí)脾......”中的“未病先防和既病防傳”的理論，奉“虛則補(bǔ)其母”的治則，方選疏肝柴胡散與參苓白術(shù)散加減化裁以疏肝解郁、培土生金，使肝氣條暢、脾氣健運(yùn)、肺體強(qiáng)健。 柴胡舒肝散由柴胡、芍藥、甘草、香附、川芎、陳皮、枳殼組成，具有疏肝解郁、調(diào)氣散結(jié)作用，治療胸脅脹滿疼痛、善嘆息、小腹脹痛等病癥?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)柴胡舒肝散活性成分有柴胡皂苷A、甘草素、甘草苷、異甘草苷、α-香附酮、歐當(dāng)歸內(nèi)酯A、芍藥總苷、川芎嗪等，這些活性成分可以提高中樞系統(tǒng)神經(jīng)遞質(zhì)尤其是5-HT水平，從而發(fā)揮抗抑郁作用；同時(shí)也有抗氧化、保護(hù)神經(jīng)、解痙、鎮(zhèn)靜和改善循環(huán)等作用[11]。參苓白術(shù)散出自《太平惠民和劑局方》，是體現(xiàn)中醫(yī)培土生金的經(jīng)典代表方之一，方中人參、 白術(shù)、茯苓、炙甘草(即四君子湯)為補(bǔ)益脾胃基礎(chǔ)方藥；山藥、蓮子肉健脾滲濕；砂仁、陳皮氣味芳香，化濕行氣，醒脾開(kāi)胃，使中焦氣機(jī)條暢；桔梗載藥上行，宣降肺氣，通調(diào)水道，實(shí)為手太陰肺經(jīng)引經(jīng)藥物?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)該方具有增強(qiáng)機(jī)體抵抗力、調(diào)節(jié)胃腸功能、改善血液流變學(xué)等作用[12]。兩方加減化裁共奏疏肝解郁、培土生金之功。

西酞普蘭是近年來(lái)上市的一種新型的SSRIs，臨床用于焦慮抑郁和其他多種精神障礙的治療。與氟西汀、帕羅西汀、度洛西汀、文拉法辛等同類藥物比較，西酞普蘭對(duì)神經(jīng)元突觸前膜的5-HT再攝取泵的抑制作用選擇性最高，但對(duì)乙酰膽堿、腎上腺素、去甲腎上腺素、毒菌堿等多種中樞神經(jīng)遞質(zhì)影響不大；對(duì)細(xì)胞色素P450酶系影響極小，可增強(qiáng)異源物質(zhì)(臨床藥物)的水溶性，更有利于異源物質(zhì)排出體外。因此，臨床應(yīng)用相對(duì)不良反應(yīng)輕，藥物的耐受性良好，安全系數(shù)高，服用較大劑量時(shí)不易導(dǎo)致嚴(yán)重中毒反應(yīng)。另外西酞普蘭半衰期為35 h，劑量-效應(yīng)曲線平坦，如無(wú)特殊情況，每天給藥1次即可，應(yīng)用方便。但是頭暈、失眠、乏力、多汗、興奮、震顫等不良反應(yīng)仍十分常見(jiàn)，并且具有成癮性，突然停藥可發(fā)生撤藥綜合征，如與單胺氧化酶抑制劑合用，可發(fā)生中樞5-HT綜合征，輕者腹痛、發(fā)熱、出汗、血壓升高、譫妄和情緒改變，嚴(yán)重者可導(dǎo)致高熱、休克，甚至危及生命[13]。與降血糖藥、抗心律失常藥聯(lián)用，也應(yīng)謹(jǐn)慎。然而，COPD罹患人群多為老年人，合并糖尿病、心臟疾病、高血壓、高血脂癥等基礎(chǔ)疾病十分常見(jiàn)，因而西酞普蘭治療COPD合并焦慮抑郁也應(yīng)高度重視其藥物安全性。

本研究結(jié)果顯示，觀察組總有效率明顯高于對(duì)照組；2組治療后CAT評(píng)分、HAMA評(píng)分、HAMD評(píng)分和FEV1/FVC、FEV1%均較治療前明顯改善，且觀察組各指標(biāo)改善情況均明顯優(yōu)于對(duì)照組；治療第3周和第6周時(shí)，觀察組TESS評(píng)分均明顯低于對(duì)照組，且2組第6周TESS評(píng)分明顯低于第3周，提示不良反應(yīng)主要發(fā)生于前3周?？梢?jiàn)疏肝培土生金法與西酞普蘭合用抗焦慮抑郁療效好，不良反應(yīng)更少。

綜上所述，疏肝培土生金法聯(lián)合西酞普蘭治療肝郁肺脾兩虛型COPD合并焦慮抑郁療效可靠，不良反應(yīng)更少。但是，因觀察時(shí)間較短，樣本量偏小，遠(yuǎn)期療效及安全性有待進(jìn)一步觀察。另外疏肝培土生金法發(fā)揮抗焦慮抑郁作用可能是通過(guò)多靶點(diǎn)、多部位、多層次實(shí)現(xiàn)的，其具體機(jī)制有待基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步研究。

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[作者簡(jiǎn)介]郝文東,男，碩士研究生，主治醫(yī)師，研究方向?yàn)楹粑到y(tǒng)疾病中西醫(yī)結(jié)合治療。 [通信作者]張彩蓮，E-mail：cailiangirl@163.com

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.21.009

[中圖分類號(hào)]R563

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

[文章編號(hào)]1008-8849(2016)21-2310-04

[收稿日期]2015-11-02

Study on Shugan Peitu Shengjin method combined with citalopram in the treatment of liver stagnation and both deficiency of lung and spleen type of COPD patients with anxiety and depression

HAO Wendong, WANG Guofang, ZHANG Cailian

(The Affiliated Hospital of Yan’an University, Yan’an 716000, Shaanxi, China)

Abstract:Objective It is to investigate the curative effect and safety of Shugan Peitu Shengjin method combined with citalopram in the treatment of liver stagnation and both deficiency of lung and spleen type of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) patients with anxiety and depression. Methods 150 cases of liver stagnation and both deficiency of lung and spleen type of COPD patients with anxiety and depression were randomly divided into observation group and control group. All patients were treated with citalopram in both groups, and plus Chinese medicine granules of Shugan Peitu Shengjin in the observation group, 6-week for a course of treatment. The curative effect were observed, and the changes of Quality of Life Questionnaire (CAT) score, Hamilton Anxiety Scale (HAMA) score, Hamilton Depression Scale (HAMD) score and lung function (FEV1/FVC and FEV1%) after treatment in patients with COPD were compared, the TESS scores were evaluated to assess treatment safety at 3 weeks and 6 weeks of treatment. Results The total effective rate of the observation group was significantly higher than that of the control group (P<0.05). The indexes of CAT score, HAMA score, HAMD score and FEV1/FVC, FEV1% after treatment were significantly improved compared with pre-treatment in both groups (all P<0.05), and the improvement of observation group were significantly better than those of control group (all P<0.05). The TESS scores at sixth weeks were significantly lower than those at third weeks in both groups (all P<0.05), and the TESS scores of observation group at third and sixth weeks of observation group were significantly lower than those of control group (all P<0.05). Conclusion The curative effect of Shugan Peitu Shengjin method combined with citalopram in liver stagnation and both deficiency of lung and spleen type of COPD with anxiety and depression reliable, with fast acting, and less adverse reactions.

Key words:Shugan Peitu Shengjin method; citalopram; chronic obstructive pulmonary disease; anxiety and depression