王會中　任成山　金發(fā)光

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·綜述·

腫瘤生物標志物在肺癌患者檢測中的臨床意義及研究進展

王會中1任成山2金發(fā)光3

400038 重慶，第三軍醫(yī)大學學員

【關(guān)鍵詞】小細胞肺癌；非小細胞肺癌；腫瘤生物標志物；臨床意義

肺癌(lumg cancer)是全球范圍內(nèi)與癌相關(guān)致死的首要因素，2012年流行病學統(tǒng)計學數(shù)據(jù)(GLOBOCAN2012)顯示世界范圍內(nèi)新增肺癌患者180萬例，約占所有惡性腫瘤28%[1-3]。2015年，估計有1 987 909例新增肺癌患者，預計因肺癌死亡者將達1 732 185例[4]。肺癌的發(fā)生率和病死率逐年呈上升趨勢，已成為危害人類健康的第一殺手[5]。我國的肺癌發(fā)生率一直很高，有報道顯示，如果不控制吸煙和固體燃料的使用無明顯改變，預計到2030年我國將有1 800萬例死于肺癌[6]。肺癌分為小細胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)和非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)。NSCLC有多種類型的上皮肺癌，NSCLC占肺癌中的80%～85%[2,7-8]。根據(jù)組織學類型，最常見的NSCLC類型為鱗狀細胞癌(squamous cell carcinoma)、大細胞癌(large cell carcinoma)和惡性細胞癌(adenocarcinoma)等[5]。肺癌不但發(fā)生率高，而且預后較差。其原因肺癌在被確診時多數(shù)已屬于中晚期，失去了外科根治性手術(shù)治療的良機。因此，對于肺癌患者早期發(fā)現(xiàn)，早期獲得診斷，早期治療是提高肺癌臨床療效和提高肺癌生存率的關(guān)鍵。近年來發(fā)現(xiàn)有關(guān)腫瘤標志物(tumor marker)或腫瘤生物標志物(tumor biomarker)的監(jiān)測在肺癌早期診斷中有重要價值，其操作簡單、方法無創(chuàng)、結(jié)果快速及可動態(tài)監(jiān)測等優(yōu)點，越來越多地被廣泛應用于肺癌患者的早期診斷中?，F(xiàn)就將近年來臨床上常用的腫瘤生物標志物在肺癌患者診斷中的意義及進展進行綜述。

一、肺癌腫瘤生物標志物的概念及意義

腫瘤生物標志物又稱腫瘤生物標記物。腫瘤生物標志物是腫瘤組織代謝和分泌的分子產(chǎn)物，即可以成為腫瘤診斷的分期及腫瘤分組的指征，并能反映腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，以及用于對腫瘤治療的監(jiān)控、預測復發(fā)的一類物質(zhì)[9-11]。腫瘤生物標志物存在于腫瘤患者的細胞、組織、血液、體液和排泄物中，尤以血液中含量較高。并能夠用免疫學(immunology)、化學(chemistry)及生物學(biology)的方法進行檢測。由于單項腫瘤生物標志物的敏感性及特異性較低，因此，臨床上常采用多項腫瘤生物標志物法對腫瘤患者進行檢測[12]。腫瘤生物標志物表達水平異常往往早于臨床影像學表現(xiàn)，越來越多地被臨床應用于肺癌全過程監(jiān)測，表現(xiàn)出其特定的臨床應用價值[13]。

腫瘤生物標志物的檢測有助于肺癌的早期發(fā)現(xiàn)，因此為肺癌的治療創(chuàng)造了條件，對于降低肺癌患者的病死率是至關(guān)重要的。腫瘤生物標志物涵蓋了大部分臨床醫(yī)療應用的生物分子，包括蛋白質(zhì)、基因物質(zhì)，如DNAs、甲基化DNAs、RNAs、miRNAs、低聚糖(oligosaccharides)、脂質(zhì)(lipids)、代謝物(metabolites)等。因為癌癥是一種反映癌細胞內(nèi)部基因與蛋白質(zhì)變化的異質(zhì)性疾病。但是，由于蛋白質(zhì)是體內(nèi)生化過程中的主要功能單位，因此幾乎所有的藥品監(jiān)督機構(gòu)認可的腫瘤生物標志物都是蛋白質(zhì)標志物[14]。

腫瘤生物標志物主要包括：癌胚抗原(carcinoembryonis antigen, CEA)、細胞角蛋白19片段(cytokeratin 19 fragments, CYFRA21-1)；針對NSCLC的鱗狀上皮細胞癌抗原(squamous cell carcinoma antigen, SCCA)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase, NSE)；針對SCLC的胃泌素釋放肽前體(progastrin-releasing peptide, ProGRP)以及表皮生長因子受體(epidemal growth factor receptor, EGFR)；嗜鉻粒蛋白A(chromogranin A, GgA)；循環(huán)腫瘤細胞(circulating tumor cells, CTCs)。

肺癌腫瘤生物標志物監(jiān)測的臨床意義，主要是可望對肺癌患者的早期發(fā)現(xiàn)，對肺癌的普查、篩查；肺癌患者的早期診斷、鑒別診斷與臨床分期；肺癌患者的手術(shù)、化療及放療療效的監(jiān)控，以及肺癌患者復發(fā)的指標評估，對于肺癌患者的預后判斷，尋找不明來源的轉(zhuǎn)移性肺癌(metastatic lung cancer)的原發(fā)病灶等有重要的臨床意義。

二、肺癌主要腫瘤生物標志物

1. 癌胚抗原：癌胚抗原(carcinoembryonis antigen, CEA)是一種癌胚蛋白，相對分子質(zhì)量為150×103～300×103，由641個氨基酸組成，正常的由結(jié)腸柱狀細胞和杯狀細胞分泌CEA[15]。主要產(chǎn)生于胎兒發(fā)育階段的胃腸組織中，一般不在成人組織中表達。因此，成人血清中CEA升高可作為臨床檢測的腫瘤標志物。CEA通過CEA編碼基因去阻遏一些肺癌細胞中過度表達。對于肺癌而言，血液CEA水平升高，與肺癌治療反應成反比。因此，CEA被用來對肺癌復發(fā)，預測存活率并不理想[16]。CEA升高不僅與肺癌相關(guān)，也與結(jié)腸癌(colorectal carcinoma)、胃癌(carcinoma of stomach)、胰腺癌(pancreatic carcinoma)、乳腺癌(breast carcinoma)、甲狀腺髓樣癌(medullary thyroid carcinoma)以及其他一些非腫瘤性疾病如胰腺炎(pancreatitis)、肝硬化(hepatic cirrhosis)、潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis)[17]、克羅恩病(Crohn′s disease)、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease)、甲狀腺功能減退(hypothyroidism)相關(guān)[18]。CEA用于肺癌的早期診斷并不可靠，因為結(jié)腸癌時CEA水平亦有改變，也可用于結(jié)腸癌分級。血清CEA水平降低可以作為客觀腫瘤反應的敏感性與特異性標志物，也可作為CEA升高達基線水平的晚期NSCLC患者進行化療的敏感性指標。最近有16項研究，進行Meta分析，評估了NSCLC 4 296例患者術(shù)前血清CEA水平與存活率的相關(guān)性[19]，表明NSCLC患者術(shù)前血清CEA過度表達與總存活率預后不良密切相關(guān)[20]。

2. 細胞角蛋白19片段： 細胞角蛋白19片段(cytokeratin 19 fragments, CYFRA 21-1)是由多種正常上皮細胞和癌上皮細胞分泌產(chǎn)生，主要存在于腫瘤細胞的單復層上皮的胞質(zhì)中，細胞凋亡后以溶解片段的形式釋放于血清中[21]，與NSCLC在內(nèi)的上皮細胞癌相關(guān)，且常與肺鱗狀細胞癌相關(guān)。因為CYFRA是結(jié)構(gòu)蛋白，存在于上皮細胞中包含角蛋白的中間絲，所以其降解后能夠在肺癌患者血液中測出的可溶性片段，可以作為生物腫瘤標志物[22]。其他CYFRA包括組織多肽抗原及組織多肽特異性抗原。研究發(fā)現(xiàn)，CYFRA 21-1與肺癌患者反應與預后相關(guān)，但無法用于區(qū)別癌癥患者與呼吸疾病患者。CYFRA 21-1對于NSCLC的敏感性在23%～70%之間[23-24]。最近一項研究檢測了655例肺癌患者與237例良性肺部疾病患者血清中的CYFRA 21-1，研究結(jié)果顯示，CYFRA 21-1對于肺癌診斷的敏感性與特異性分別為43%與89%[25]。近期針對31項涉及6 400例患者的相關(guān)研究所做的Meta分析表明，高濃度血清CYFRA 21-1與NSCLC患者總存活率(overeall survival, OS)的不良預后相關(guān)，混合危險比(hazard ratios, HRs)為1.60(P<0.001)[26]。CYFRA 21-1是檢測肺鱗癌的首選指標，化療后鱗癌患者CYFRA 21-1水平較化療前明顯下降，CYFRA 21-1水平降低60%以上可作為化療尤其是放療預后可靠的替代標志物[27-28]。

3. 鱗狀上皮細胞癌抗原： 鱗狀上皮細胞癌抗原(squamous cell carcinoma antigen, SCCA)是一種結(jié)構(gòu)細胞質(zhì)蛋白，存在于子宮、子宮頸、肺、頭頸等鱗狀上皮細胞癌的細胞漿中，特別在非角化癌的細胞中含量最高。SCCA在NSCLC患者血液中水平明顯升高。具有轉(zhuǎn)移潛能的肺癌患者血液中SCCA水平也明顯升高。NSCLC敏感性從15%到55%不等[29]。一項研究分析了腫瘤標志物(SCCA、NSE與CA125)對481例可進行手術(shù)的NSCLC患者的預后價值，表明SCCA水平高的患者總體存活率明顯低于鱗狀細胞肺癌患者[30]。最近一項研究對164例一期NSCLC患者體內(nèi)的六種腫瘤標志物(CA125、CA19-9、CEA、NSE、CYFRA25-1和SCCA)進行了檢測，研究結(jié)果表明，血清CYFRA21-1水平是總體5年成活率的獨立的預后因素，而包括SCCA在內(nèi)的其他五種標志物未顯示差異性[31]。另一項研究也表明30%的NSCLC患者體內(nèi)SCCA水平升高，50%的NSCLC患者體內(nèi)CYFRA21-1水平升高。在肺癌轉(zhuǎn)移患者體內(nèi)，SCCA敏感性僅為13%，而CYFRA21-1的敏感性躍升為74%[32]。由于對其病癥的敏感性較低，血清SCCA水平檢測作為NSCLC的診斷與預后指標效率較低。

4. 神經(jīng)元特異性烯醇化酶： 神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase, NSE)又被稱為烯醇酶(enolase)或γ-烯醇酶(γ-enolase)，其為參與糖酵解途經(jīng)的烯醇化酶中的一種，催化2-磷酸甘油酸裂解生成水及烯醇式磷酸丙酮酸[33]。這種酶首先在神經(jīng)細胞中發(fā)現(xiàn)，就肺癌而言，SCLC可能有神經(jīng)內(nèi)分泌根源，所以在SCLC患者血清中發(fā)現(xiàn)NSE水平升高。NSE對于SCLC檢測的敏感性高達74%[34]。一項對200例肺癌患者的研究中，對照組為90例良性腫瘤患者與150名健康人，NSE特異性為98%，而敏感性僅為23%，NSE的SCLC陽性檢出率最高[35]。最近有學者對11項研究，SCLC患者3 500例，對照組3 340例，進行Meta分析顯示，對于SCLC患者而言，高水平NSE對于整體存活率的危險比是低水平NSE的1.74倍，表明NSE水平高的患者可能整體存活率更低[36]。另一項Meta分析提示，NSCLC患者的血清NSE水平并無預后意義[37]。除NSE之外，另兩種循環(huán)神經(jīng)內(nèi)分泌標志物嗜鉻粒蛋白A(chromogranin A, CgA)與ProGRP同樣有意義。有學者對SCLC患者檢測CgA>56 ng/ml，ProGRP>58 pg/ml，NSE>19 ng/ml，顯示對SCLC有預后價值[38]。另一組檢測肺癌患者的四種腫瘤標志物：CYFRA 21-1、CEA、NSE以及結(jié)合珠蛋白(haptoglobin, HpG)，發(fā)現(xiàn)CYFRA21-1、CEA、NSE與HpG的敏感性分別為42%、41%、23%和44%，特異性分別為98%、99%、98%與91%[39-41]。

5. 胃泌素釋放肽前體： 胃泌素釋放肽前體(progastrin-releasing peptide, ProGRP)是一種更為穩(wěn)定的胃泌素釋放多肽生化前體，由具有神經(jīng)內(nèi)分泌根源的SCLC產(chǎn)生[33,42]。有學者將循環(huán)ProGRP作為潛在的SCLC診斷標志物[43-45]。一項綜合研究顯示了SCLC患者的ProGRP截斷值[43]，該研究檢測了273名健康者，176例良性病變與良性腫瘤患者，200例SCLC患者，294例NSCLC患者，93例大細胞未分化肺癌患者，35例SCLC與NSCLC混合患者，21例類癌患者，以及189例其他惡性腫瘤患者的血清ProGRP水平。SCLC患者、SCLC與NSCLC混合患者的ProGRP水平顯著高于其他受檢對象(P<0.0054)。SCLC患者的ProGRP水平與疾病程度及患者的抽煙習慣顯著相關(guān)。在SCLC與良性病變的鑒別診斷中，ProGRP敏感性為85%，特異性為97%。根據(jù)特異性95%的ROC曲線，血漿ProGRP區(qū)別SCLC與其他疾病的診斷敏感性為84%，區(qū)別SCLC與其他良性疾病的診斷敏感性約為87%。

臨床研究表明，ProGRP在SCLC患者臨床診斷中的敏感性和特異性均較高。獨立應用時，ProGRP在局限期SCLC患者臨床診斷中的敏感性為60%～70%，廣泛期SCLC患者診斷中的敏感性為75%～90%，均高于NSE[47]。一項Meta分析結(jié)果顯示，ProGRP對SCLC患者診斷的敏感性和特異性分別為71.6%和92.1%[48]，提示血清ProGRP是診斷SCLC患者一個較好的腫瘤標志物[33]。但由于腎功能不全的患者ProGRP的水平也有升高，故檢測ProGRP的同時要注意監(jiān)測SCLC患者的腎功能，以免造成假陽性結(jié)果[49]。ProGRP區(qū)別SCLC與肺部良性病變的敏感性為78%，而NSE只有48%；特異性98%，ProGRP和NSE區(qū)別SCLC與NSCLC的敏感性分別為76%和38%[50]。

6. 表皮生長因子受體： 表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)是最重要的分子生物腫瘤標志物之一，特別是對基因突變預測及肺癌靶向治療的療效預測。按照常規(guī)檢測肺癌患者的EGFR基因突變，通常發(fā)生于第19、第21外顯子，可以預判患者是否符合接受酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors, TKIs)治療的條件。這種遺傳傾向是治療晚期肺癌的重要步驟，可以合理針對晚期NSCLC患者進行靶向治療。EGFR阻滯劑在臨床上用于靶向抗癌治療，將EGFR突變作為預測生物標志物也促進了對更多靶標的發(fā)現(xiàn)。美國食品藥品管理局2011年正式批準克里唑蒂尼(crizotinib)靶向療法，克里唑唑蒂尼是一種間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase, ALK)抑制劑，現(xiàn)已應用于臨床實踐。對于腫瘤隱匿EML4-ALK染色體易位的NSCLC患者，在肺癌患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)EML4-ALK基因融合可作為克里唑蒂尼靶向治療的良好生物標志物。但是所有的靶向治療盡管在初期都有療效，然而隨著耐藥的發(fā)生，患者將不可避免地經(jīng)歷腫瘤進展(tumor progression)。目前學者們正在研究一些分子，以期在治療EML4-ALK基因重排的SCLC時服克里唑蒂尼的抗藥性[51-52]。

盡管EGFR是變異最為頻繁的基因，且對EGFR基因作DNA變異分析后就可運用靶向療法，但仍應通過實驗檢測患者體內(nèi)的可溶性EGFR是否可以用作血清腫瘤生物標志物。作為接受TKI厄洛替尼(erlotinib)治療的NSCLC患者的結(jié)果預測指標，高可溶性EGFR(>57 ng/ml)和CEA(>5 ng/ml)濃度與NSCLC患者的較高總體存活率顯著相關(guān)[53]。在EGFR基因突變且血清蛋白水平升高被檢出的情況下，EGFR基因突變狀況與可溶性EGFR水平的結(jié)合與更長的無進展存活期顯著相關(guān)。另一項血清mRNA研究中，血清EGFR mRNA拷貝數(shù)與腫瘤數(shù)量及臨床分期相關(guān)(P<0.05)。EGFR mRNA肺癌診斷敏感性與特異性分別為71%與86%。通過與hTERT結(jié)合，EGFR mRNA即成為診斷與評估肺癌臨床分期的生物標志物[54]。

7. 嗜鉻粒蛋白A：嗜鉻粒蛋白A(chromogranin A, GgA) 是一個相對分子量為48×103的酸性物質(zhì)，由439個氨基酸組成的酸性可溶性蛋白，是神經(jīng)肽類家庭中的一員，因其半衰期長而成為評估整個神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)活性的強有力指標，是診斷神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的標志物，在心血管疾病中的作用也越來越受到關(guān)注。CgA基因最早從人胎肝基因庫中分離出來，主要包括15 000個外顯子。CgA廣泛存在于神經(jīng)內(nèi)分泌細胞和組織的致密核心顆粒中，包括腎上腺髓質(zhì)、垂體前葉、視網(wǎng)膜、內(nèi)分泌性腸細胞、甲狀腺、內(nèi)分泌胰細胞、大腦、交感神經(jīng)系統(tǒng)、腎上腺能神經(jīng)以及膽堿能神經(jīng)如脊髓的運動神經(jīng)元等。CgA可以釋放入血循環(huán)中，絕大多數(shù)神經(jīng)內(nèi)分沁來源的腫瘤都會出現(xiàn)血漿中CgA的水平升高[33,35]。在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診斷中，CgA是具有診斷價值的非特異性腫瘤標志物。有學者研究顯示SCLC患者血清中可見CgA的釋放，并對其區(qū)分神經(jīng)內(nèi)分泌和非神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的作用進行了評估，CgA診斷SCLC的敏感性為57.1%[55-56]。

肺腺癌、肺鱗癌、大細胞癌等NSCLC亦有神經(jīng)內(nèi)分泌功能，CgA與Ⅲ期NSCLC的神經(jīng)分泌相關(guān)，可作為評估神經(jīng)內(nèi)分泌活化的指標，血漿CgA高表達患者的中位生存期也較長。在對SCLC患者進行CgA診斷價值的研究中發(fā)現(xiàn)，由于檢測中選用的抗體不同，以及抗體所對應的CgA表位不同，或是選用的標本類型不同，可使CgA的敏感性有一個較寬的波動范圍[57]。但盡管不同的研究結(jié)果有一定的差異，CgA還是顯示出了它的優(yōu)點。近來研究發(fā)現(xiàn)CgA的敏感性為61.0%高于NSE的57.1%，特別是在局限性SCLC中。且CgA的檢測不受溶血的影響，而NSE在溶血時會顯著增高，造成假陽性的結(jié)果。CgA的水平還與腫瘤的轉(zhuǎn)移、負荷以及生存相關(guān)，并能判斷肺癌患者的預后[42,55]。

8. 循環(huán)腫瘤細胞： 循環(huán)腫瘤細胞(circulating tumor cells, CTCs)是存在于外周血中的各類腫瘤細胞的統(tǒng)稱，在腫瘤的轉(zhuǎn)移和發(fā)展中起著重要作用[58]。大部分CTCs在進入外周血發(fā)生凋亡或被吞噬，少數(shù)CTCs能夠逃逸并錨著發(fā)展成為轉(zhuǎn)移灶，而增加惡性腫瘤患者病情進展。由于CTCs在外周血中濃度水平較低，因此臨床上需要特殊的技術(shù)來檢測CTCs。主要分為免疫磁珠富集技術(shù)和免疫熒光技術(shù)[59]。Cell Search系統(tǒng)檢測技術(shù)中有一種新型的富集技術(shù)叫Can Patrol法，即免疫去除結(jié)合納米法[60-63]。CTCs以不同形態(tài)存在于外周血中，即有游離的單個CTCs，也有聚集成團的循環(huán)腫瘤細胞團(circulating tumor microemboli, CTM)，腫瘤細胞在進入外周循環(huán)的過程中會發(fā)生上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)變(epithelia mesenchymal transition, EMT)，故CTCs存在不同類型，包括上皮細胞表型、間質(zhì)細胞表型和上皮細胞與間質(zhì)細胞混合表型。CTM和間質(zhì)細胞表型CTCs具有更強的轉(zhuǎn)移潛能。腫瘤的復發(fā)轉(zhuǎn)移與CTCs密切相關(guān)，監(jiān)測CTCs可早于常規(guī)影像學檢查手段發(fā)現(xiàn)腫瘤和預估腫瘤復發(fā)的風險。肺癌EMT型中的CTCs與復發(fā)的腫瘤干細胞有關(guān)。有學者研究發(fā)現(xiàn)，NSCLC患者術(shù)前較高的CTCs計數(shù)與預后相關(guān)[64]。

三、展望

隨著近年來蛋白質(zhì)組學(proteomics)，基因組學(genomics)，免疫學(immunology)，分子生物學(molecular biology)，化學(chemistry)以及單細胞(single-cell)操作技術(shù)的研究深入，促進了生物標志的識別、檢測與確認，也加深了臨床醫(yī)師對于肺癌的認識。盡管學者們已經(jīng)開發(fā)和研究了用于臨床的多種生物標志物，但是對肺癌的診斷依然困難，特別是早期的診斷，使得肺癌的治療更具復雜性[65]。肺癌仍然是所有癌癥中病死率最高的惡性腫瘤。對于肺癌盡管已經(jīng)進行了大量的基礎(chǔ)研究和臨床觀察，但是目前所得到公認的肺癌血清生物標志物敏感性、特異性與重復性均較低，尤其是單一生物標志物檢測肺癌仍然十分困難。就既往研究肺癌生物標志物的臨床經(jīng)驗而言，發(fā)現(xiàn)許多在血清和/或血漿中顯示蛋白質(zhì)/縮氨酸生物標志物在檢測范圍上似乎也涵蓋了其他一些疾病，特別是其他臟器的癌癥和炎癥。因此凾需尋找真正的與肺組織相關(guān)特異性的腫瘤生物標志物，首先需要找到肺組織特異性基因與蛋白質(zhì)。因肺癌的種類很多，不同的肺癌種類形態(tài)異質(zhì)性反映在分子水平上。為了發(fā)現(xiàn)敏感性與特異性高的肺癌生物標志物，多生物標志物聯(lián)用不僅能夠?qū)⒍喾N有特定分子類型的生物標志物相結(jié)合，而且還能將不同的分子類型相結(jié)合，比如蛋白質(zhì)和mRNA、DNAm、循環(huán)腫瘤細胞(circulating tumor cells, CTCs)的結(jié)合。EGFR突變引起的細胞增殖，導致腫瘤生物學的改變和腫瘤代謝變化[66]。臨床上聯(lián)合應用血清或其他體液中的多種腫瘤生物標志物可供簡單、方便、高效、無創(chuàng)的檢測手段，并能降低肺癌患者的病死率。但是到目前為止肺癌腫瘤生物標志物的發(fā)現(xiàn)、確認與臨床應用之間還存在差一定的差距，其原因是腫瘤生物標志物實驗研究結(jié)果顯示的敏感性、特異性與重復性尚較低。因此，隨著越來越多的肺癌生物標志物的發(fā)現(xiàn)，以及其他更多肺癌標志物的開發(fā)。相信敏感性、特異性和重復性高的肺癌生物標志物在不久的將來定會研發(fā)出來，造福于肺癌患者。

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(本文編輯：黃紅稷)

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DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2016.03.027

基金項目：國家自然科學基金資助項目(81071933)

通訊作者：金發(fā)光，Email：jinfag@fmmu.edu.cn

中圖法分類號：R734.2

文獻標識碼：A

(收稿日期：2016-04-25)

七營2011級1

400037 重慶，第三軍醫(yī)大學新橋醫(yī)院消化內(nèi)科2

710038 西安，第四軍醫(yī)大學唐都醫(yī)院呼吸與

危重癥醫(yī)學科3