劉愛紅,楊　光

(沈陽師范大學(xué) 數(shù)學(xué)與系統(tǒng)科學(xué)學(xué)院，沈陽 110034)

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基礎(chǔ)科學(xué)和工程

馬爾科夫鏈在藥物動(dòng)力學(xué)建模中的應(yīng)用

劉愛紅,楊光

(沈陽師范大學(xué) 數(shù)學(xué)與系統(tǒng)科學(xué)學(xué)院，沈陽 110034)

摘要：研究馬爾科夫鏈在藥物動(dòng)力學(xué)建模中的應(yīng)用問題。首先給出單室靜脈注射和血管外給藥兩種模型下的轉(zhuǎn)移概率矩陣，根據(jù)吸收馬爾科夫鏈的基本性質(zhì)推算轉(zhuǎn)移概率矩陣的t次冪，給出t時(shí)刻吸收部位和體內(nèi)藥量的表達(dá)式；然后將馬爾科夫鏈與非線性回歸結(jié)合起來，運(yùn)用復(fù)合函數(shù)模型擬合數(shù)據(jù)，估計(jì)藥物動(dòng)力學(xué)模型參數(shù)；最后利用殘差分析法對(duì)隨機(jī)抽取的一組數(shù)據(jù)計(jì)算得出，利用馬爾科夫鏈建立的模型比傳統(tǒng)的藥物動(dòng)力學(xué)微分方程模型與實(shí)際數(shù)據(jù)擬合的程度高，從而給出一種新的藥物動(dòng)力學(xué)建模方法。

關(guān)鍵詞：馬爾科夫鏈；靜脈注射；血管外給藥；單室模型；轉(zhuǎn)移概率矩陣；非線性回歸

藥物動(dòng)力學(xué)是將數(shù)學(xué)與醫(yī)學(xué)結(jié)合起來的一門交叉學(xué)科，模型建立與參數(shù)估計(jì)一直是其研究的兩個(gè)主要內(nèi)容，國(guó)內(nèi)外已有大量相關(guān)文獻(xiàn)及研究成果。大部分文獻(xiàn)都將藥物的吸收和消除速率常數(shù)作為系數(shù)建立微分方程模型[1]，雖能直觀地反映藥量的動(dòng)態(tài)變化，但根據(jù)模型計(jì)算出的體內(nèi)藥量和吸收部位藥量與實(shí)際藥量誤差較大。在藥動(dòng)學(xué)參數(shù)估計(jì)方面，大部分文獻(xiàn)都在微分方程模型下運(yùn)用殘數(shù)、Wagner-Nelson等方法[1]，同樣誤差較大的問題很難回避。到目前為止，馬爾科夫鏈被廣泛應(yīng)用于人口預(yù)測(cè)、環(huán)境預(yù)測(cè)等問題[2-8]，但甚少有文獻(xiàn)將馬爾科夫鏈應(yīng)用于藥動(dòng)學(xué)的建模中，亦鮮有考慮將其與非線性回歸結(jié)合起來估計(jì)參數(shù)的問題，本文將在這兩方面進(jìn)行大膽的嘗試，旨在提高模型的精確性。

本文考慮藥物在體內(nèi)的變化符合時(shí)齊的馬爾科夫鏈這一事實(shí)，在單室模型下，首先，給出靜脈注射、血管外給藥兩種方式下的轉(zhuǎn)移概率矩陣，利用吸收馬爾科夫鏈的性質(zhì)推算出轉(zhuǎn)移概率矩陣的t次冪，進(jìn)而給出t時(shí)刻的體內(nèi)、吸收部位藥量表達(dá)式；然后，對(duì)測(cè)得的藥量數(shù)據(jù)進(jìn)行非線性回歸分析，根據(jù)估計(jì)出的參數(shù)給出吸收、消除速率常數(shù)計(jì)算公式；最后，對(duì)隨機(jī)抽取的一組數(shù)據(jù)，借助殘差平方和對(duì)本文運(yùn)用馬爾科夫鏈建立的模型與傳統(tǒng)的藥動(dòng)學(xué)微分方程模型進(jìn)行比較，并得出本文建立的模型更精確的結(jié)論。

1　馬爾科夫鏈確定t時(shí)刻體內(nèi)藥量

藥物在體內(nèi)的變化符合時(shí)齊的馬爾科夫鏈[9]，n室模型對(duì)應(yīng)的轉(zhuǎn)移概率矩陣文獻(xiàn)[10]已經(jīng)給出，下面推算單室模型的轉(zhuǎn)移概率矩陣的t次冪。

定理1在單室模型下，t步轉(zhuǎn)移概率矩陣為：

(1)對(duì)于靜脈注射給藥方式：

(1)

(2)對(duì)于血管外給藥方式：

(2)

證明：(1)對(duì)于靜脈注射單室模型，其轉(zhuǎn)移概率矩陣為：

經(jīng)計(jì)算有：

……

(2)對(duì)于血管外給藥方式，其轉(zhuǎn)移概率矩陣如下：

下面，利用吸收馬爾科夫鏈的性質(zhì)，推算出t時(shí)刻時(shí)體內(nèi)藥量、吸收部位藥量的表達(dá)式。

定理2在單室模型下，生物利用度為F，給藥x0后，t(t∈N)時(shí)刻藥量表達(dá)式為:

(1)對(duì)于靜脈注射給藥方式：

x(t)=Fx0(1-k)t

(3)

(2)對(duì)于血管外給藥方式：

xa(t)=Fx0(1-ka)t

(4)

(Fx0-Fx0(1-k)tFx0(1-k)t)，因此，t時(shí)刻時(shí)的體內(nèi)藥量為Fx0(1-k)t。

(2)血管外給藥模型下，初始向量為：X0=(0Fx00)，同上可證。

2　非線性回歸估計(jì)藥動(dòng)學(xué)模型參數(shù)

根據(jù)給藥后測(cè)得的體內(nèi)藥量或血藥濃度數(shù)據(jù)可知：無論采用靜脈注射還是血管外給藥方式，體內(nèi)藥量的變化均不是線性的，因此需結(jié)合軟件運(yùn)用非線性回歸[11-15]估計(jì)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。

對(duì)于靜脈注射模型，(3)式顯然滿足復(fù)合函數(shù)模型：

(5)

因此，對(duì)測(cè)得的體內(nèi)藥量數(shù)據(jù)進(jìn)行非線性回歸分析，運(yùn)用復(fù)合函數(shù)模型進(jìn)行擬合，得出b0、b1的估計(jì)值。b1應(yīng)為1-k的估計(jì)值，即得出模型參數(shù)k的估計(jì)式如下：

k=1-b1

(6)

對(duì)于血管外給藥模型，由于對(duì)大部分藥物來說，ka>k，當(dāng)t充分大時(shí)，(1-ka)t趨近于0，且藥物只有消除過程，因此，式(4)中二式化為：

(7)

顯然，式(7)亦符合模型式(5)。同理可得參數(shù)k、ka的估計(jì)式為：

(8)

3　模型的比較

對(duì)于隨機(jī)抽取的一組數(shù)據(jù)，下面利用殘差平方和分析法來對(duì)本文建立的模型和傳統(tǒng)的藥動(dòng)學(xué)微分方程模型與該組數(shù)據(jù)的擬合程度進(jìn)行比較，進(jìn)而比較兩模型的精確度。

(1)對(duì)于靜脈注射給藥方式，當(dāng)x0=1 050 mg，F(xiàn)=1時(shí)，測(cè)得的藥量數(shù)據(jù)如表1所示[1]：

表1　靜脈注射給藥下的體內(nèi)藥量數(shù)據(jù)表

1)利用馬爾科夫鏈建立藥動(dòng)學(xué)模型，則根據(jù)(3)式可給出體內(nèi)藥量表達(dá)式：

x(t)=1 050(1-k)t

(9)

對(duì)表1中的數(shù)據(jù)進(jìn)行非線性回歸分析，選擇復(fù)合函數(shù)模型擬合，可得：b0=1 050.191，b1=0.732，帶入(6)式可知k的估計(jì)值為0.268 h-1。將k的值帶入(9)式有：

x(t)=1 050×0.732t

(10)

2)建立傳統(tǒng)的藥動(dòng)學(xué)微分方程模型，運(yùn)用殘數(shù)法估計(jì)出的消除速率常數(shù)k已于文獻(xiàn)[3]第八章給出，即0.314 h-1，則體內(nèi)藥量表達(dá)式為：

x(t)=1 050×e-0.314 t

(11)

3)根據(jù)(10)、(11)式可分別計(jì)算出兩模型下各個(gè)時(shí)刻體內(nèi)藥量的擬合數(shù)據(jù)，則兩模型擬合藥量與實(shí)際藥量的殘差平方和依次為0.1619、22.4121，顯然，運(yùn)用馬爾科夫鏈所建立模型的擬合數(shù)據(jù)與實(shí)際數(shù)據(jù)的殘差平方和更小，故在靜脈注射給藥方式下，對(duì)于表1中的數(shù)據(jù)，本文建立的模型比傳統(tǒng)的藥動(dòng)學(xué)微分方程模型更精確。

(2)對(duì)血管外給藥方式，當(dāng)x0=500mg，F(xiàn)=1時(shí)，取藥物只有消除過程時(shí)的數(shù)據(jù)如下[1]：

表2　血管外給藥下的體內(nèi)藥量數(shù)據(jù)表

1)利用馬爾科夫鏈建立藥動(dòng)學(xué)模型，則根據(jù)式(4)中二式可給出體內(nèi)藥量表達(dá)式如下：

(12)

對(duì)表2中的數(shù)據(jù)進(jìn)行非線性回歸分析可得：b0=645.636，b1=0.935，帶入(8)式可知k的估計(jì)值為0.065 h-1，ka的估計(jì)值為0.288 h-1。故(12)可表示為：

(13)

2)建立傳統(tǒng)的藥動(dòng)學(xué)微分方程模型，運(yùn)用殘數(shù)法估計(jì)出的k、ka的值亦已于文獻(xiàn)[1]第八章給出，且依次為0.068 h-1、0.252 h-1，則體內(nèi)藥量表達(dá)式為：

(14)

3)兩模型的殘差平方和依次為4.2487、21.2208，同樣可看出，利用馬爾科夫鏈所建立模型的擬合數(shù)據(jù)與實(shí)際數(shù)據(jù)的殘差平方和更小，所以在血管外給藥方式下，對(duì)于表2中的數(shù)據(jù)，本文建立的模型比傳統(tǒng)的藥動(dòng)學(xué)微分方程模型更精確。

4　結(jié)論

在單室模型下，本文運(yùn)用馬爾科夫鏈建立藥物動(dòng)力學(xué)模型，推算出t時(shí)刻體內(nèi)和吸收部位藥量的表達(dá)式，運(yùn)用非線性回歸分析方法估計(jì)所建立模型的參數(shù)(藥物的吸收和消除速率常數(shù))，并分別在靜脈注射、血管外給藥兩種方式下，對(duì)隨機(jī)抽取的一組數(shù)據(jù)，借助殘差平方和對(duì)本文所建立的藥動(dòng)學(xué)模型與傳統(tǒng)的用藥動(dòng)學(xué)微分方程模型進(jìn)行比較，得出本文運(yùn)用馬爾科夫鏈建立的藥動(dòng)學(xué)模型更精確，進(jìn)而為藥動(dòng)學(xué)模型的建立提供一種新的方法。

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(責(zé)任編輯：吳萍英文審校：王云雁)

收稿日期：2015-11-15

基金項(xiàng)目：遼寧省科學(xué)技術(shù)廳自然基金(項(xiàng)目編號(hào)：2014020120)；遼寧省教育廳科學(xué)研究一般項(xiàng)目(項(xiàng)目編號(hào)：L2013420)

作者簡(jiǎn)介：劉愛紅(1990-)，女，遼寧北票人,碩士研究生,主要研究方向：生物統(tǒng)計(jì)，E-mail：1278582891@qq.com；楊光(1964-)，女，遼寧撫順人，教授，博士，主要研究方向：生物統(tǒng)計(jì)，E-mail：yg19640202@aliyun.com。

文章編號(hào)：2095-1248(2016)02-0093-04

中圖分類號(hào)：O211.62

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

doi:10.3969/j.issn.2095-1248.2016.02.017

Application of Markov chain in pharmacokinetics modeling

LIU Ai-hong,YANG Guang

(School of Mathematics and Systems Science,Shenyang Normal University,Shenyang 110034,China)

Abstract：The application of Markov chain in Pharmacokinetics modeling was researched.Firstly,transition probability matrixes under both one-compartment intravenous injection model and one-compartment extravascular administration model are presented respectively.The t-th power of the matrix was deduced based on basic natures of absorbed Markov chain,and expressions of dose in vivo and in absorption site are obtained;then,Markov chain and Nonlinear regression are linked to estimate parameters of pharmacokinetics with compound function model to simulate data;finally,residual sum of squares was employed from a set of data extracted randomly to show the result that the model built by Markov chain has a higher degree of fitting for actual data than the model established by traditional differential equation,and a new modeling method for Pharmacokinetics is proposed.

Key words：markov chain;intravenous injection;extravascular administration;one-compartment;transition probability matrix;nonlinear regression