范永周，蘇曉靈

?

·前沿進展·

炎性反應、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征、動脈粥樣硬化三者關系的研究進展

范永周，蘇曉靈

810000青海省西寧市，青海大學研究生院(范永周)；青海省人民醫(yī)院心內科(蘇曉靈)

【摘要】阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(OSAS)是一種臨床常見疾病，大量研究表明OSAS與心血管疾病(CVD)密切相關。動脈粥樣硬化是CVD的主要病理改變，也是聯(lián)系OSAS與CVD的關鍵。近年研究證實，炎性反應在動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展過程中具有重要作用，且CVD是炎性反應導致動脈粥樣硬化所引發(fā)的最終事件。本文主要討論了炎性反應、OSAS、動脈粥樣硬化三者間的關系。

【關鍵詞】炎癥；睡眠呼吸暫停，阻塞性；動脈粥樣硬化

范永周，蘇曉靈.炎性反應、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征、動脈粥樣硬化三者關系的研究進展[J].實用心腦肺血管病雜志，2016，24(7)：1-4.[www.syxnf.net]

FAN Y Z，SU X L.Correlations among inflammatory reaction，obstructive sleep apnea syndrome and atherosclerosis[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2016，24(7)：1-4.

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(OSAS)是一種由多種因素引起的復雜疾病，其主要特點是在夜間睡眠期間反復出現(xiàn)上呼吸道阻塞和呼吸暫停，引起低氧血癥及高碳酸血癥，繼而出現(xiàn)缺氧、打鼾、日間困乏，最終引起多器官功能障礙。男性OSAS發(fā)病率約為4%，女性約為2%；肥胖男性患病率約為24%，女性約為9%，而且隨著當前肥胖發(fā)生率的逐年增加，該病的患病率呈逐年上升趨勢。早已有研究表明，OSAS是心血管疾病(CVD)的獨立危險因素[1]，且OSAS可增加動脈粥樣硬化斑塊破裂風險。OSAS和CVD患者均會出現(xiàn)交感神經興奮性增加、氧化應激反應、系統(tǒng)性炎性反應、內皮功能紊亂等病理生理變化，進而促進動脈粥樣硬化的形成。動脈粥樣硬化是聯(lián)系OSAS與CVD的關鍵過程。研究證實，炎性反應在動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展過程中具有關鍵作用，并明確CVD是炎性反應導致動脈粥樣硬化所引發(fā)的最終事件。由于炎性反應對CVD的進展至關重要，因此普遍認為OSAS主要通過炎性反應引起CVD。本文綜述了炎性反應、OSAS、動脈粥樣硬化三者關系的研究進展。

1　OSAS對動脈粥樣硬化的影響

OSAS的病理生理學基礎是睡眠過程中上呼吸道反復塌陷和/或阻塞，進而引起間歇性缺氧及血氧飽和度下降。大量研究表明，OSAS與動脈粥樣硬化的發(fā)生密切相關。在動物實驗中發(fā)現(xiàn)，慢性間歇性低氧(CIH)可引起小鼠血清總膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇水平升高，并加快高脂狀態(tài)下動脈粥樣硬化的進展，對OSAS患者而言，CIH可能直接導致動脈粥樣硬化，且在其誘導下形成的動脈粥樣硬化可能會提高OSAS患者心血管事件的發(fā)生率及病死率。CHEN等[2]研究發(fā)現(xiàn)，中國人睡眠呼吸障礙發(fā)生率高于白種人，且動脈粥樣硬化發(fā)生率亦高于其他種族。在經冠狀動脈造影檢查確診的冠心病患者中，SYNTAX評分可客觀評估動脈粥樣硬化的嚴重程度，李曉蘇等[3]研究發(fā)現(xiàn)，SYNTAX評分會隨著呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)的升高而升高。何家富等[4]研究發(fā)現(xiàn)，OSAS患者AHI升高和低氧血癥加重均可引起動脈血管內皮功能改變及炎性因子水平升高，提示低氧血癥和炎性因子均參與OSAS患者動脈粥樣硬化的發(fā)生及發(fā)展。

2　OSAS引起動脈粥樣硬化的機制

OSAS患者的高病死率與其動脈粥樣硬化的嚴重程度有關，而動脈粥樣硬化是一種血管慢性炎性疾病，在經歷慢性持續(xù)性改變后才出現(xiàn)臨床癥狀。OSAS的主要病理生理改變是CIH，其可通過多種病理生理機制加重冠狀動脈病變：(1)CIH可觸發(fā)上游炎性轉錄因子的表達，引起超敏C反應蛋白(hs-CRP)、核因子κB(NK-κB)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白介素6(IL-6)、單核細胞趨化蛋白(MCP-1)等炎性因子增加[5-6]，進而促進或加重動脈粥樣硬化的發(fā)生及發(fā)展。經持續(xù)氣道正壓通氣治療后，OSAS患者間歇性低氧狀態(tài)逐漸改善，TNF-α、IL-6、hs-CRP等炎性因子表達明顯下降，有利于降低OSAS患者冠心病發(fā)生風險[7-8]。(2)夜間間斷性低氧可引起機體氧化應激損傷，其中脂質過氧化及蛋白過氧化損傷取決于OSAS患者出現(xiàn)間斷低氧血癥的程度[9]；氧化應激損傷可影響線粒體內活性氧的代謝，并進一步激活信號傳導通路，進而改變血管內皮功能。此外，氧化應激還可影響血管壁中巨噬細胞功能，增加其對脂質的攝取，進而誘發(fā)動脈粥樣硬化。(3)OSAS引起的間斷性低氧可導致機體交感神經興奮性增高，使心搏加快、心肌收縮力增加、心肌耗氧量增多，同時CIH還會引起冠狀動脈血流再灌注損傷，進而誘發(fā)冠狀動脈痙攣；若冠狀動脈內存在不穩(wěn)定性斑塊，則可引起急性冠脈綜合征[10]。此外，OSAS患者長期反復缺氧可激活機體內腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)，使去甲腎上腺素、腎上腺素等兒茶酚胺類物質水平升高，繼而導致血壓升高，增加心血管事件發(fā)生風險。(4)CIH可引起血液成分改變，造成促紅細胞生成素增多，紅細胞數(shù)量升高，同時OSAS患者出現(xiàn)胰島素抵抗、脂質代謝紊亂等可引起體內血糖、總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇等水平升高，血液黏稠度增加，進而影響血流動力學，引起血管內皮功能改變，促進動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展。(5)GAUTIER-VEYRET等[11]在動物實驗中發(fā)現(xiàn)，CIH可引起動脈粥樣硬化，提高環(huán)氧合酶-1和血栓素合成酶mRNA表達水平，經環(huán)氧合酶-1抑制劑(SC-560)治療可減緩動脈粥樣硬化進程，并首次提出CIH誘導激活環(huán)氧合酶-1的途徑與小鼠動脈粥樣硬化程度有關，但SC-560是否能降低OSAS患者心血管事件的發(fā)生風險仍需更進一步研究證實。另外，肥胖、吸煙、飲酒、睡眠片段化及高同型半胱氨酸血癥等均可增加OSAS患者CVD的發(fā)生風險。

3　炎性因子與動脈粥樣硬化

3.1hs-CRPhs-CRP是由肝臟合成的一種急性期全身性炎性反應的非特異性標志物，是評估心血管事件的最強有力的預測因子[12]，其升高程度可反映內皮細胞功能障礙的嚴重程度，且hs-CRP升高可單獨誘導動脈粥樣硬化的發(fā)生。YAGHOUBI等[13]研究發(fā)現(xiàn)，hs-CRP水平與冠狀動脈病變嚴重程度呈正相關，提示hs-CRP貫穿動脈粥樣硬化發(fā)展到冠心病的整個疾病過程，同時hs-CRP也可作為冠心病患者病情嚴重程度的評估指標。大規(guī)模臨床試驗發(fā)現(xiàn)，合理膳食[14]、體育鍛煉[15]可降低hs-CRP水平，且CVD患者病死率可能隨著hs-CRP水平的降低而降低，這為改善冠心病患者遠期預后的研究提供了新思路。

3.2TNF-αTNF-α可由免疫細胞、內皮細胞、平滑肌細胞、表皮細胞等產生，其編碼的前體蛋白經酶處理后轉入核內，繼而促進白介素12(IL-12)等表達。TNF-α具有廣泛的生物學活性，可激活單核巨噬細胞、中性粒細胞，并增強其吞噬能力，參與動脈粥樣硬化的形成過程；動脈粥樣硬化斑塊內活化的免疫細胞又能進一步分泌TNF-α，促使炎性反應持續(xù)并逐漸加重，繼而形成瀑布效應。此外，TNF-α可導致血管內皮功能損傷，誘導血小板激活因子形成，增加細胞膜通透性，引起膽固醇在血管內沉積，加速動脈粥樣硬化進展[16]。

3.3IL-6IL-6是一種促炎因子，在動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展過程中具有舉足輕重的作用。IL-6及其下游的信號因子可促進動脈粥樣硬化斑塊的形成并影響其穩(wěn)定性；交感神經興奮可促進腎臟產生IL-6，后者可進一步促進血管平滑肌和腎臟產生活性氧簇，進而引起血管收縮和鈉潴留，導致高血壓，加重對血管內皮功能的損傷，引發(fā)動脈粥樣硬化。有學者提出，嚴格控制IL-6水平可作為減緩動脈粥樣硬化進程的治療方法[17-18]，但是對于其在動脈粥樣硬化進程中的遠期作用缺乏前瞻性研究結果的支持[19]。

3.4NF-κBNF-κB是一種具有多種調控作用的核轉錄因子，主要涉及免疫、炎性反應、細胞分化等相關的基因轉錄。NF-κB在轉錄過程中參與細胞因子、黏附因子的激活，在炎癥發(fā)生早期具有關鍵作用[20]。NF-κB參與調控機體的基因表達受多種信號傳導通路的影響，其中氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)可激活Toll樣受體4介導的信號傳導通路，誘導內皮細胞中促炎細胞因子過表達，造成血管內皮功能紊亂、血管損傷，在動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展過程中具有關鍵作用[21]。

3.5MCP-1MCP-1是諸多促炎細胞因子之一，其可趨化單核細胞，介導炎性遞質，參與血管平滑肌細胞增殖與遷移、泡沫細胞形成及動脈粥樣硬化斑塊破裂等病理過程。研究表明，動脈粥樣硬化斑塊患者MCP-1水平高于正常對照組[22]，且冠心病危險因素與MCP-1存在相關性[23]。在動物模型中通過降低MCP-1水平可減緩動脈粥樣硬化的程度[24]。

4　OSAS與炎性因子

OSAS患者在睡眠過程中會反復出現(xiàn)間歇性缺氧/再氧合，類似缺血再灌注損傷，可誘導氧化應激反應，進而引起機體產生活性氧簇及激活炎性遞質，且活性氧簇還可上調NF-κB表達及介導炎性遞質的表達，最終激活單核細胞、淋巴細胞等并引發(fā)全身性炎性反應。另外，缺氧/再氧合過程還可誘導NF-κB的表達，促進炎性遞質、細胞黏附因子的產生[26]。一項Meta分析發(fā)現(xiàn)，OSAS患者CRP水平明顯高于正常對照組，且與OSAS嚴重程度呈正相關[27]，通過積極有效的持續(xù)正壓通氣治療后，患者血清CRP水平明顯下降[28]。此外，OSAS患者TNF-α、IL-6呈高水平表達，TNF-α參與調節(jié)睡眠、晝夜節(jié)律，OSAS患者表現(xiàn)出的白天嗜睡、乏力及夜間微覺醒可能與血清TNF-α水平變化有關[29]，可誘發(fā)炎性反應；IL-6可使中性粒細胞在炎癥部位聚集，促進氧自由基釋放，造成血管內皮損傷，還可誘導肝細胞合成和釋放CRP，加重炎性反應。CIH可促使內皮細胞產生細胞黏附分子1、血管細胞黏附分子1和MCP-1，誘導各種炎性細胞黏附至受損的血管壁，加重炎性反應。

5　小結

OSAS可引起全身系統(tǒng)性炎性反應，導致多種分子尤其是hs-CRP水平變化，而動脈粥樣硬化則是局限于血管內的炎性反應，且hs-CRP的作用在冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的發(fā)生、發(fā)展過程中已得到肯定，故炎性反應在兩者之間存在不可替代的必然聯(lián)系。在對OSAS并發(fā)CVD患者的研究中發(fā)現(xiàn)，經長期有效的持續(xù)正壓通氣治療的OSAS患者心血管風險事件發(fā)生率明顯降低。建議對存在OSAS高危風險的人群進行早期篩查，提前干預以降低其心血管不良事件的發(fā)生風險。

參考文獻

[1]曹永生，戴煌，倪竟全，等.老年人阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與多器官疾病關系的長期隨訪[J].中華結核和呼吸雜志，2014，37(2)：95-98.

[2]CHEN X，WANG R，LUTSEY P L，et al.Racial/ethnic differences in the associations between obesity measures and severity of sleep-disordered breathing： the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis[J].Sleep Med，2015.pii：S1389-9457(15)00817-5.

[3]李曉蘇，陳賽勇，朱強鋒，等.阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征和冠脈粥樣硬化程度的相關性研究[J].齊齊哈爾醫(yī)學院學報，2013，34(15)：2192-2193.

[4]何家富，李彬，趙玉勤，等.不同程度阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者頸動脈內膜中層厚度和炎癥因子的變化及相關性研究[J].實用醫(yī)學雜志，2014，43(12)：1933-1935.

[5]UNNIKRISHNAN D，JUN J，POLOTSKY V.Inflammation in sleep apnea：an update[J].Rev Endocr Metab Disord，2015，16(1)：25-34.

[6] XU X M，YAO D，CAI X D，et al.Effect of chronic continual-and intermittent hypoxia-induced systemic inflammation on the cardiovascular system in rats[J].Sleep Breath，2015，19(2)：677-684.

[7] AYAPPA I，SUNDERRAM J，BLACK K，et al.A comparison of CPAP and CPAPFLEX in the treatment of obstructive sleep apnea in World Trade Center responders： study protocol for a randomized controlled trial[J].Trials，2015，16：403.

[8]王雁冰，蘇梅，張希龍，等.持續(xù)氣道正壓通氣對重疊綜合征患者血清中相關炎癥因子水平的影響[J].中華醫(yī)學雜志，2014，94(6)：416-419.

[9] HOPPS E，CANINO B，CALANDRINO V，et al.Lipid peroxidation and protein oxidation are related to the severity of OSAS[J].Eur Rev Med Pharmacol Sci，2014，18(24)：3773-3778.

[10]董艷彬，張希龍.阻塞性睡眠呼吸暫停誘發(fā)心血管疾病的機制及治療進展[J].中華醫(yī)學雜志，2014，94(14)：1110-1112.

[11]GAUTIER-VEYRET E，ARNAUD C，BCK M，et al.Intermittent hypoxia-activated cyclooxygenase pathway： role in atherosclerosis[J].Eur Respir J，2013，42(2)：404-413.

[12]FONSECA F A，IZAR M C.High-Sensitivity C-Reactive Protein and Cardiovascular Disease Across Countries and Ethnicities[J].Clinics (Sao Paulo)，2016，71(4)：235-242.

[13]YAGHOUBI A，GHOJAZADEH M，ABOLHASANI S，et al.Correlation of Serum Levels of Vitronectin，Malondialdehyde and Hs-CRP with Disease Severity in Coronary Artery Disease[J].J Cardiovasc Thorac Res，2015，7(3)：113-117.

[14]ALEHAGEN U，LINDAHL T L，AASETH J，et al.Levels of sP-selectin and hs-CRP Decrease with Dietary Intervention with Selenium and Coenzyme Q10 Combined： A Secondary Analysis of a Randomized Clinical Trial[J].PLoS One，2015，10(9)：e0137680.

[15]CHIRINOS J A，GURUBHAGAVATULA I，TEFF K，et al.CPAP，weight loss，or both for obstructive sleep apnea[J].N Engl J Med，2014，370(24)：2265-2275.

[16]白濤.血清TGF-β1和TNF-α的水平變化對冠心病患者心功能的影響[J].中西醫(yī)結合心血管病電子雜志，2014，2(18)：12-13.

[17]VAN DER VALK F M，VAN WIJK D F，STROES E S.Novel anti-inflammatory strategies in atherosclerosis[J].Curr Opin Lipidol，2012，23(6)：532-539.

[18]Interleukin-6 Receptor Mendelian Randomisation Analysis(IL6R MR) Consortium.The interleukin-6 receptor as a target for prevention of coronary heart disease：a mendelian randomisation analysis[J].Lancet，2012，379(9822)：1214-1224.

[19]OKAZAKI S，SAKAGUCHI M，MIWA K，et al.Association of interleukin-6 with the progression of carotid atherosclerosis： a 9-year follow-up study[J].Stroke，2014，45(10)：2924-2929.

[20]TIRZIU D，JABA I M，YU P，et al.Endothelial nuclear factor-κB-dependent regulation of arteriogenesis and branching[J].Circulation，2012，126(22)：2589-2600.

[21]JI K T，QIAN L，NAN J L，et al.Ox-LDL induces dysfunction of endothelial progenitor cells via activation of NF-κB[J].Biomed Res Int，2015(2015)：175291.

[22]李晶，裘毅鋼，張蓉，等.炎癥因子在人動脈粥樣硬化組織中的表達分析[J].中國循證心血管醫(yī)學雜志，2012，4(3)：215-217.

[23]張艷，雷雨婷，周權，等.冠心病患者血清 MCP-1、MPO 水平變化及意義[J].山東醫(yī)藥，2015，59(23)：73-75.

[24]丁同斌，法憲恩，簡立國，等.大豆苷元對ApoE-/-小鼠動脈粥樣硬化抑制作用及其機制[J].中華實驗外科雜志，2016，33(1)：76-78.

[25]劉瑩瑩，盧義，孫敏，等.炎癥因子TGF-β1、IFN-γ在冠心病患者中的表達及意義[J].中國免疫學雜志，2015，31(3)：404-405.

[26]DRAGER L F，POLOTSKY V Y，LORENZI-FILHO G.Obstructive sleep apnea： an emerging risk factor for atherosclerosis[J].Chest，2011，140(2)：534-542.

[27]NADEEM R，MOLNAR J，MADBOULY E M，et al.Serum inflammatory markers in obstructive sleep apnea： a meta-analysis[J].J Clin Sleep Med，2013，9(10)：1003-1012.

[28]PANOUTSOPOULOS A，KALLIANOS A，KOSTOPOULOS K，et al.Effect of CPAP treatment on endothelial function and plasma CRP levels in patients with sleep apnea[J].Med Sci Monit，2012，18(12)：CR747-751.

[29]王志華，劉輝國.阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征炎癥反應基因的研究進展[J].中華結核和呼吸雜志，2016，39(4)：313-315.

(本文編輯：李越娜)

基金項目：青海省科學技術廳應用基礎研究計劃項目(2014-ZJ-741)

通信作者：蘇曉靈，810000 青海省西寧市，青海省人民醫(yī)院心內科；E-mail：1677329234@qq.com

【中圖分類號】R 364.5

【文獻標識碼】A

DOI:10.3969/j.issn.1008-5971.2016.07.001

(收稿日期：2016-04-12；修回日期：2016-07-16)

Correlations among Inflammatory Reaction，Obstructive Sleep Apnea Syndrome and Atherosclerosis

FANYong-zhou，SUXiao-ling.

GraduateSchoolofQinghaiUniversity，Xining810000，ChinaCorrespondingauthor：SUXiao-ling，DepartmentofCardiology，thePeople′sHospitalofQinghaiProvince，Xining810000，China

【Abstract】Obstructive sleep apnea syndrome is one of clinical common diseases，and it is closely correlated with cardiovascular disease(CVD).Atherosclerosis is the main pathological changes of CVD，which contacts OSAS and CVD.In recent years，a lot of studies confirmed that，inflammatory reaction plays an important role in the occurrence and development of atherosclerosis，while CVD is the end-point event caused by inflammatory reaction-induced atherosclerosis.This paper reviewed the correlations among inflammatory reaction，OSAS and atherosclerosis.

【Key words】Inflammation；Sleep apnea,obstructive；Atherosclerosis