龔年金

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·藥物與臨床·

左氧氟沙星及胸腺肽聯(lián)合2HRZE/4HR方案治療初治肺結(jié)核的臨床療效及對痰上清液細(xì)胞因子水平的影響

龔年金

445000湖北省恩施土家族苗族自治州民族醫(yī)院肺科

【摘要】目的觀察左氧氟沙星及胸腺肽聯(lián)合2HRZE/4HR方案治療初治肺結(jié)核(TB)的臨床療效，探討其對痰上清液細(xì)胞因子水平的影響。方法選取2013年1月—2015年1月恩施土家族苗族自治州民族醫(yī)院收治的初治TB患者118例，隨機(jī)分為觀察組與對照組，每組59例。對照組患者予以2HRZE/4HR方案治療，觀察組患者在對照組基礎(chǔ)上予以左氧氟沙星聯(lián)合胸腺肽治療；兩組患者療程均為6個月。比較兩組患者肺部病灶吸收效果，治療2、4、6個月痰菌轉(zhuǎn)陰率，治療前后痰上清液細(xì)胞因子〔白介素4(IL-4)、干擾素γ(IFN-γ)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)〕水平，臨床療效及不良反應(yīng)/毒副作用發(fā)生情況。結(jié)果觀察組患者肺部病灶吸收效果優(yōu)于對照組(P<0.05)。治療2、4、6個月觀察組患者痰菌轉(zhuǎn)陰率高于對照組(P<0.05)。治療前兩組患者痰上清液IL-4、IFN-γ、TNF-α水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后觀察組患者痰上清液IL-4、TNF-α水平低于對照組，痰上清液IFN-γ水平高于對照組(P<0.05)。觀察組患者臨床療效優(yōu)于對照組(P<0.05)。兩組患者不良反應(yīng)/毒副作用發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論左氧氟沙星及胸腺肽聯(lián)合2HRZE/4HR方案治療初治TB的臨床療效確切，可促進(jìn)病灶吸收及痰菌轉(zhuǎn)陰，調(diào)節(jié)患者免疫功能，且安全性較高。

【關(guān)鍵詞】結(jié)核,肺；氧氟沙星；胸腺肽；藥物療法,聯(lián)合；治療結(jié)果

龔年金.左氧氟沙星及胸腺肽聯(lián)合2HRZE/4HR方案治療初治肺結(jié)核的臨床療效及對痰上清液細(xì)胞因子水平的影響[J].實用心腦肺血管病雜志，2016，24(7)：117-120.[www.syxnf.net]

GONG N J.Clinical effect of levofloxacin combined with thymosin on treatment-naive pulmonary tuberculosis and the impact on sputum supernatant cytokines levels based on 2HRZE/4HR regimen[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2016，24(7)：117-120.

肺結(jié)核(TB)是一種經(jīng)呼吸道傳播的慢性傳染病，其是由結(jié)核分歧桿菌(M.TB)感染誘發(fā)的呼吸道傳染性疾病，患者的痰涂片多呈陽性。對初治TB患者進(jìn)行早期診斷并積極采取規(guī)范化治療是降低其病死率、改善其預(yù)后的關(guān)鍵。大部分初治TB患者因未接受規(guī)律治療而易發(fā)展成為復(fù)治TB，導(dǎo)致病情反復(fù)，且日益加重。目前，臨床治療TB的抗結(jié)核藥物種類較多，但治療后病死率仍為3%～5%，且耐多藥肺結(jié)核(MDR-PTB)的發(fā)生率較高，整體臨床效果欠佳[1]。左氧氟沙星是一種二線抗結(jié)核藥物，能有效殺滅M.TB，且與其他抗結(jié)核藥物間無交叉耐藥作用，其與抗結(jié)核化療方案聯(lián)用具有協(xié)同作用[2]。胸腺肽是一種非特異性免疫調(diào)節(jié)劑，具有誘導(dǎo)T細(xì)胞分化成熟以及促進(jìn)細(xì)胞因子生成等作用，臨床研究證實其能夠調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，改善患者預(yù)后[3]。免疫反應(yīng)在TB的發(fā)生及發(fā)展中具有重要作用，故免疫調(diào)節(jié)對TB的輔助治療具有重要意義。本研究旨在探討左氧氟沙星及胸腺肽聯(lián)合2HRZE/4HR方案治療初治TB的臨床療效及對痰上清液細(xì)胞因子水平的影響，現(xiàn)報道如下。

1　資料與方法

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合“肺結(jié)核診斷和治療指南”[4]中TB的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)經(jīng)胸部X線檢查證實肺部存在活動性TB病灶；(3)未接受抗結(jié)核藥物治療或治療不足1個月的初治患者；(4)痰涂片檢查呈陽性；(5)年齡19～70歲；(6)患者簽署知情同意書，并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)痰涂片檢查呈陰性以及復(fù)治TB患者；(2)對本研究所用藥物過敏或為過敏性體質(zhì)患者；(3)攜帶人類免疫缺陷病毒(HIV)患者；(4)合并硅沉著病、結(jié)核性胸膜炎、癲癇、精神疾病、糖尿病、癌癥及變態(tài)反應(yīng)性疾病患者；(5)合并嚴(yán)重肺部真菌或其他細(xì)菌感染患者；(6)合并嚴(yán)重心、肝、腎等臟器疾病或功能損傷患者；(7)妊娠期或哺乳期婦女；(8)近3個月內(nèi)曾使用免疫增強(qiáng)劑或免疫抑制劑等影響免疫功能的藥物患者。

1.2一般資料選取2013年1月—2015年1月恩施土家族苗族自治州民族醫(yī)院收治的初治TB患者118例，隨機(jī)分為觀察組與對照組，每組59例。觀察組中男32例，女27例；年齡28～67歲，平均年齡(50.4±2.3)歲；病程1～4年，平均病程(2.7±0.2)年。對照組中男35例，女24例；年齡32～70歲，平均年齡(51.0±2.6)歲；病程1～6年，平均病程(2.7±0.3)年。兩組患者性別(χ2=0.311)、年齡(t=1.328)、病程(t=0.000)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3方法

1.3.1對照組對照組患者予以2HRZE/4HR方案治療，強(qiáng)化期予以HRZE治療，即異煙肼(H)0.3 g/次，1次/d；利福平(R)0.45 g/次，1次/d；乙胺丁醇(Z)0.5 g/次，3次/d；吡嗪酰胺(E)0.75 g/次，1次/d。治療2個月后進(jìn)入維持期，停用Z、E，且H、R劑量不變，維持治療4個月，療程為6個月。

1.3.2觀察組觀察組患者在對照組基礎(chǔ)上予以左氧氟沙星(山東健康藥業(yè)有限公司生產(chǎn),國藥準(zhǔn)字H20000375)聯(lián)合胸腺肽(上海寶龍藥業(yè)有限公司生產(chǎn),國藥準(zhǔn)字H20020283)治療，左氧氟沙星0.2 g/次，2次/d，口服；胸腺肽5 mg/次，2次/d，口服，療程為6個月。

1.4觀察指標(biāo)觀察兩組患者肺部病灶吸收效果，治療2、4、6個月痰菌轉(zhuǎn)陰率，治療前后痰上清液細(xì)胞因子〔白介素4(IL-4)、干擾素γ(IFN-γ)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)〕水平，臨床療效及不良反應(yīng)/毒副作用發(fā)生情況。

1.4.1肺部病灶檢查治療中每月行胸部X線復(fù)查，對合并肺空洞患者予以胸部CT檢查，記錄兩組患者治療后肺部病灶吸收情況。明顯吸收：病灶完全吸收或縮小>50%，空洞閉合或阻塞性閉合；吸收：病灶縮小≤50%，空洞縮小但直徑仍為原空洞直徑的50%以上；無效：病灶無明顯改變、空洞未縮??；惡化：病灶擴(kuò)大或播散、空洞增大。

1.4.2細(xì)菌學(xué)檢查治療后2、4、6個月采用痰集菌法進(jìn)行涂片檢查，并記錄痰菌轉(zhuǎn)陰率。

1.4.3痰上清液細(xì)胞因子水平治療前后采集深部痰液1 ml，采用相應(yīng)細(xì)胞因子試劑盒測定痰上清液IL-4、IFN-γ、TNF-α水平，試劑盒均由欣博盛生物科技有限公司提供。

1.5臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)參照“肺結(jié)核診斷和治療指南”[4]中的臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)，治愈：咳痰、咳嗽、發(fā)熱、胸痛、乏力等臨床癥狀完全消失，3張?zhí)低科瑱z查示抗酸桿菌均呈陰性，肺部病灶完全消失，且空洞閉合；顯效：咳痰、咳嗽、發(fā)熱、胸痛、乏力等臨床癥狀基本消失，肺部病灶縮小>50%，空洞縮小>50%；有效：咳痰、咳嗽、發(fā)熱、胸痛、乏力等臨床癥狀有所改善，病灶吸收30%～50%，空洞無變化；無效：咳痰、咳嗽、發(fā)熱、胸痛、乏力等臨床癥狀未改善，病灶未縮小甚至出現(xiàn)增大。

2　結(jié)果

2.1肺部病灶吸收效果觀察組患者肺部病灶吸收效果優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(u=12.748，P<0.05，見表1)。

表1兩組患者肺部病灶吸收效果比較〔n(%)〕

Table 1Comparison of absorbing effect of pulmonary lesions between the two groups

組別例數(shù)明顯吸收吸收無效惡化對照組5926(44.1)16(27.1)14(23.7)3(5.1)觀察組5939(66.1)17(28.8)3(5.1)0

2.2痰菌轉(zhuǎn)陰率治療2、4、6個月觀察組患者痰菌轉(zhuǎn)陰率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表2)。

2.3痰上清液細(xì)胞因子水平治療前兩組患者痰上清液IL-4、IFN-γ、TNF-α水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后觀察組患者痰上清液IL-4、TNF-α水平低于對照組，痰上清液IFN-γ水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表3)。

表2兩組患者治療2、4、6個月痰菌轉(zhuǎn)陰率比較〔n(%)〕

Table 2Comparison of sputum bacterium negative conversion rate between the two groups after 2 months，4 months and 6 months of treatment

組別例數(shù)治療2個月治療4個月治療6個月對照組5945(76.3)45(76.3)48(81.4)觀察組5953(89.8)55(93.2)57(96.6)χ2值5.6039.83910.359P值0.0180.0020.001

2.4臨床療效觀察組患者臨床療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(u=8.972，P<0.05，見表4)。

表4　兩組患者臨床療效比較〔n(%)〕

2.5不良反應(yīng)/毒副作用觀察組患者出現(xiàn)胃腸道不適5例，頭暈頭痛2例，輕度瘙癢1例，不良反應(yīng)/毒副作用發(fā)生率為13.6%；對照組患者出現(xiàn)胃腸道不適4例，頭暈頭痛1例，輕度瘙癢1例，不良反應(yīng)/毒副作用發(fā)生率為10.2%。兩組患者不良反應(yīng)/毒副作用發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.273，P>0.05)。

3　討論

TB具有病程長、耐藥率高、復(fù)發(fā)率高等特點，流行病學(xué)調(diào)查顯示，初治痰菌陽性TB患者復(fù)發(fā)率為32.8%，抗結(jié)核藥物耐藥率為46.4%[5]。故合理選擇治療方案對降低初治TB患者耐藥率及復(fù)發(fā)率具有重要意義。臨床研究表明，M.TB感染是一種細(xì)胞內(nèi)感染，可引發(fā)免疫相關(guān)性疾病，而機(jī)體免疫反應(yīng)是TB發(fā)生及發(fā)展的基礎(chǔ)，隨著淋巴細(xì)胞及單核巨噬細(xì)胞的活化、浸潤，大量細(xì)胞因子不斷擴(kuò)散，在TB的發(fā)生及發(fā)展中占據(jù)主導(dǎo)地位[6]?？菇Y(jié)核化療方案在殺滅M.TB的同時也會殺滅正常白細(xì)胞，損傷了免疫功能，增加了微生物感染的風(fēng)險，影響了治療效果。

Th1/Th2平衡在TB患者免疫保護(hù)中具有重要作用，TB患者T淋巴細(xì)胞亞群構(gòu)成紊亂以及活性降低會導(dǎo)致細(xì)胞免疫功能降低[2]。多種細(xì)胞因子在TB患者免疫病理生理過程中發(fā)揮著重要作用，其與患者病情嚴(yán)重程度、疾病活動性以及臨床預(yù)后等密切相關(guān)。臨床研究證實，Th1細(xì)胞表達(dá)抑制及Th2細(xì)胞表達(dá)增強(qiáng)在TB的發(fā)生、發(fā)展中具有重要作用[7]。IFN-γ是一種多功能免疫調(diào)節(jié)蛋白，其是由T淋巴細(xì)胞受到特異性抗原刺激后生成的細(xì)胞因子。IL-4是一種Th2型細(xì)胞因子，其參與了機(jī)體的體液免疫，可抑制Th1型免疫反應(yīng)。白介素2(IL-2)與IFN-γ可促進(jìn)Th1細(xì)胞增殖，并拮抗IL-4及白介素10(IL-10)的作用；IL-4及IL-10具有抑制Th1細(xì)胞表達(dá)的作用，可促進(jìn)Th2細(xì)胞的增殖及分化[8]。王琳等[9]研究顯示，初治痰涂片陽性TB患者血清IFN-γ水平低于對照組，血清IL-4及IgE水平高于對照組，且病變范圍越大或伴有空洞形成患者的血清IL-4水平越高，經(jīng)抗結(jié)核治療后痰菌轉(zhuǎn)陰組患者血清IL-4水平低于未轉(zhuǎn)陰性組，血清IFN-γ水平高于未轉(zhuǎn)陰組，提示患者處于免疫活化狀態(tài)，即存在Th1/Th2失衡。TB患者存在強(qiáng)烈免疫反應(yīng)，生成的炎性細(xì)胞因子較多，從而激活巨噬細(xì)胞以及淋巴細(xì)胞，形成惡性循環(huán)，加重局部免疫反應(yīng)。從理論上講，予以TB患者免疫調(diào)節(jié)治療并合理調(diào)節(jié)細(xì)胞因子水平可維持患者免疫平衡，抑制或控制患者病情發(fā)展，起到輔助治療作用。

表3　兩組患者治療前后痰上清液細(xì)胞因子水平比較±s，ng/L)

注：IL-4=白介素4，IFN-γ=干擾素γ，TNF-α=腫瘤壞死因子α

左氧氟沙星屬于第3代喹諾酮類藥物，為二線抗結(jié)核藥物，其與基礎(chǔ)化療方案聯(lián)用可提高TB治療效果，且不良反應(yīng)較少[2]。左氧氟沙星能對細(xì)菌DNA鏈中的旋轉(zhuǎn)酶直接產(chǎn)生作用，從而抑制DNA的合成與復(fù)制，最終發(fā)揮細(xì)胞毒作用。同時，左氧氟沙星對M.TB具有一定的殺滅或抑制作用，經(jīng)口服用藥吸收較快，可快速進(jìn)入病變細(xì)胞中而發(fā)揮作用，加速起效時間，提高臨床療效，且無肝腎毒性，對耐藥性M.TB具有良好的殺滅作用[10]。故左氧氟沙星輔助抗結(jié)核方案治療TB可提高抗結(jié)核治療效果。劉淦斌[5]研究顯示，左氧氟沙星聯(lián)合2HRZE/4HR治療初治涂陽TB患者的痰菌轉(zhuǎn)陰率以及病灶吸收率均高于單純2HRZE/4HR治療，進(jìn)一步證實左氧氟沙星輔助化療方案治療TB能夠提高臨床療效，促進(jìn)痰菌轉(zhuǎn)陰。

胸腺肽是一種免疫調(diào)節(jié)劑，可有效調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞亞群比例，從而促進(jìn)各亞群的增殖、發(fā)育、成熟及活化，進(jìn)而促進(jìn)T細(xì)胞的分化和增殖，使Th1/Th2趨于平衡。同時，胸腺肽可增強(qiáng)紅細(xì)胞免疫功能以及巨噬細(xì)胞吞噬功能，提高自然殺傷細(xì)胞活性及血清超氧化物歧化酶活性[11]。近年來，臨床研究發(fā)現(xiàn)胸腺肽能增強(qiáng)抗結(jié)核化療方案的效果，抑制M.TB等，從而加速痰菌轉(zhuǎn)陰，抑制或減輕因變態(tài)反應(yīng)誘發(fā)的肺部組織病理性損傷。聶玉正等[12]對初治老年TB患者在標(biāo)準(zhǔn)化療基礎(chǔ)上加用胸腺肽α1治療，結(jié)果顯示，加用胸腺肽α1組的痰菌轉(zhuǎn)陰率及病灶吸收效果高于未用胸腺肽α1組，IL-10水平低于未用胸腺肽α1組，IFN-γ水平高于未用胸腺肽α1組，證實胸腺肽α1輔助治療TB能提高臨床療效，降低炎性因子水平并提高IFN-γ水平，從而促進(jìn)Th1/Th2恢復(fù)平衡。由于左氧氟沙星與胸腺肽的作用機(jī)制不同，因此兩者聯(lián)用輔助抗結(jié)核化療可提高抗菌、殺菌效果，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，提高臨床療效。齊忠海等[13]對32例復(fù)治TB患者在2SHRZE/1HRZE/5HRE方案基礎(chǔ)上加用左氧氟沙星及胸腺肽治療，結(jié)果顯示治愈率為87.50%，較單純抗結(jié)核治療的治愈率明顯提高。提示左氧氟沙星及胸腺肽輔助治療TB能夠提高臨床療效，改善患者預(yù)后。

綜上所述，左氧氟沙星及胸腺肽聯(lián)合2HRZE/4HR方案治療初治TB的臨床療效確切，可促進(jìn)病灶吸收及痰菌轉(zhuǎn)陰，調(diào)節(jié)患者免疫功能，且安全性較高，值得臨床推廣應(yīng)用。

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(本文編輯：李潔晨)

【中圖分類號】R 521

【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】B

DOI:10.3969/j.issn.1008-5971.2016.07.033

(收稿日期：2106-03-17；修回日期：2016-07-07)

Clinical Effect of Levofloxacin Combined with Thymosin on Treatment-naive Pulmonary Tuberculosis and the Impact on Sputum Supernatant Cytokines Levels Based on 2HRZE/4HR Regimen

GONGNian-jin.

DepartmentofPulmonology，theNationalHospitalofEnshiTujiaandMiaoAutonomousPrefecture，Enshi445000，China

【Abstract】Objective To observe the clinical effect of levofloxacin combined with thymosin on treatment-naive pulmonary tuberculosis based on 2HRZE/4HR regimen，to investigate the impact on sputum supernatant cytokines levels.MethodsA total of 118 treatment-naive patients with pulmonary tuberculosis were selected in the National Hospital of Enshi Tujia and Miao Autonomous Prefecture from January 2013 to January 2015，and they were randomly divided into control group and observation group，each of 59 cases.Patients of control group received 2HRZE/4HR regimen，while patients of observation group received levofloxacin combined with thymosin based on 2HRZE/4HR regimen；both groups continuously treated for 6 months.Absorbing effect of pulmonary lesions，sputum bacterium negative conversion rate after 2 months，4 months and 6 months of treatment，sputum supernatant cytokines(including IL-4，IFN-γ and TNF-α)levels before and after treatment，clinical effect and incidence of adverse reactions/toxic and side effects were compared between the two groups.ResultsThe absorbing effect of pulmonary lesions of observation group was statistically significantly better than that of control group(P<0.05).After 2 months，4 months and 6 months of treatment，sputum bacterium negative conversion rate of observation group was statistically significantly higher than that of control group after treatment,respectively(P<0.05).No statistically significant differences of sputum supernatant level of IL-4，IFN-γ or TNF-α was found between the two groups before treatment(P>0.05)；after treatment，sputum supernatant levels of IL-4 and TNF-α of observation group were statistically significantly lower than those of control group，while sputum supernatant IFN-γ level of observation group was statistically significantly higher than that of control group(P<0.05).The clinical effect of observation group was statistically significantly better than that of control group(P<0.05).No statistically significant differences of incidence of adverse reactions or toxic and side effects was found between the two groups(P>0.05).ConclusionLevofloxacin combined with thymosin has certain clinical effect in treating treatment-naive patients with pulmonary tuberculosis based on 2HRZE/4HR regimen，can effectively promote the lesions absorption and negative conversion of sputum bacterium，adjust the immunologic function，and is relatively safe.

【Key words】Tuberculosis,pulmonary;Ofloxacin;Thymosin;Drug therapy,combination;Treatment outcome