李永凱，謝媛媛（浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院，杭州　310014）

醫(yī)藥化工

芳族羧酸脫羧偶聯(lián)反應(yīng)的研究進(jìn)展

李永凱，謝媛媛*
（浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院，杭州310014）

含羧基的化合物可以通過脫羧偶聯(lián)反應(yīng)形成新的碳碳或碳雜鍵，該反應(yīng)具有高度的選擇性且主要副產(chǎn)物僅為二氧化碳。因此，通過脫羧偶聯(lián)反應(yīng)來構(gòu)建化學(xué)鍵是一種廉價(jià)、環(huán)境友好的方法。對(duì)過去幾年中芳香族羧酸脫羧偶聯(lián)反應(yīng)的研究進(jìn)展做一簡(jiǎn)要綜述。

芳香族羧酸；脫羧；偶聯(lián)

0　前言

偶聯(lián)反應(yīng)在藥物、天然生物活性產(chǎn)物和材料的合成中產(chǎn)生了深遠(yuǎn)的影響［1］。通常，這些反應(yīng)涉及芳基或烷基鹵化物與低價(jià)態(tài)金屬氧化加成，再通過金屬交換轉(zhuǎn)移、還原消除得到預(yù)期產(chǎn)物［2］。在偶聯(lián)反應(yīng)中，過渡金屬催化這一步通常使用相對(duì)昂貴或有毒的試劑。找到一條反應(yīng)條件溫和、綠色環(huán)保、使用廉價(jià)的載體合成有機(jī)金屬中間體的方法是很有必要的。

隨著藥物合成的深入研究，發(fā)現(xiàn)脫羧偶聯(lián)反應(yīng)滿足以上的需求。脫羧偶聯(lián)反應(yīng)利用金屬脫羧形成有機(jī)金屬中間體，最后通過還原消除發(fā)生偶合。與傳統(tǒng)的交叉偶聯(lián)方法相比，脫羧偶聯(lián)具有幾個(gè)方面優(yōu)勢(shì)：（1）羧酸衍生物具有儲(chǔ)存方便、使用簡(jiǎn)單、結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、價(jià)格便宜的特點(diǎn)；（2）脫羧可以在中性條件下進(jìn)行，形成反應(yīng)中間體；（3）反應(yīng)的主要副產(chǎn)物是二氧化碳，綠色環(huán)保。此外，與通過碳?xì)浠罨玫椒磻?yīng)活性中間體相比較而言，在特定位點(diǎn)通過脫羧反應(yīng)更容易生成活性中間體［3］。

1　合成路線

芳香族類化合物是重要的藥物中間體，合成芳香類化合物的方法很多，本文重點(diǎn)介紹的方法是通過脫羧偶聯(lián)反應(yīng)構(gòu)建新的碳碳或碳雜鍵，使簡(jiǎn)單的芳香類化合物轉(zhuǎn)變成重要的藥物中間體。

1.1分子間脫羧偶聯(lián)反應(yīng)

1966年，Nilsson［4］就對(duì)脫羧偶聯(lián)反應(yīng)進(jìn)行了嘗試，發(fā)現(xiàn)鄰硝基苯甲酸和當(dāng)量的碘化亞銅，在高溫下反應(yīng)脫去羧基所形成的有機(jī)金屬中間體，可以被捕獲并進(jìn)一步與碘代苯反應(yīng)生成聯(lián)苯（Scheme 1）。

Scheme 1

但是該反應(yīng)的反應(yīng)條件極為苛刻，反應(yīng)溫度高達(dá)250℃，需要使用價(jià)格昂貴的碘代化合物作為反應(yīng)物，并且產(chǎn)率低于20%，這些缺陷大大地限制了這類反應(yīng)在有機(jī)合成中的應(yīng)用。

2006年，Goossen發(fā)現(xiàn)了高產(chǎn)率的脫羧偶聯(lián)方法。Goossen［5-6］及其合作者的設(shè)想是采用雙金屬催化劑體系：銅和鈀共同作用來實(shí)現(xiàn)目標(biāo)反應(yīng)，如（Figure 1）所示。

Figure 1

研究發(fā)現(xiàn)，以N-甲基吡咯烷酮（NMP）作為溶劑、Pd（acac）2作為催化劑、二苯基異丙基膦作為配體、氟化鉀（KF）作為堿，使用1.5當(dāng)量的碳酸銅可以在較低的溫度下（120℃）得到相應(yīng)的聯(lián)苯化合物（Scheme 2）。

Scheme 2

該反應(yīng)具有很好的化學(xué)選擇性，僅得到很少量的脫羧自偶聯(lián)和鹵代烴自偶聯(lián)副產(chǎn)物。反應(yīng)體系中的質(zhì)子氫對(duì)于反應(yīng)產(chǎn)率有至關(guān)重要的影響，在反應(yīng)體系中加入了適量的分子篩除去體系中的水可以有效地提高反應(yīng)產(chǎn)率。鄰位帶有吸電子基團(tuán)的芳香羧酸都能在該條件下順利進(jìn)行反應(yīng)。

重新優(yōu)化后的反應(yīng)條件只需使用1 mol%的乙酰丙酮鈀Pd（acac）2和3 mol%的CuI、5 mol% 的1，10-菲啰啉作為配體、碳酸鉀作為堿。但是，為了提高產(chǎn)率，反應(yīng)溫度需要升高至160℃（Scheme 3）。由于該反應(yīng)原料十分廉價(jià)并且只需使用催化量的過渡金屬催化劑鈀和銅，因此該反應(yīng)具有很大的工業(yè)應(yīng)用價(jià)值。

Scheme 3

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)：在上述催化體系中加入少量的膦作為共同配體，可以使反應(yīng)活性較低的氯代苯也能和羧酸發(fā)生脫羧偶聯(lián)反應(yīng)，收率高達(dá)88%［7］。氯代芳烴比溴代芳烴更穩(wěn)定、廉價(jià)，使得該反應(yīng)體系更加具有應(yīng)用價(jià)值。此外，該反應(yīng)體系還可以與三氟甲磺酸類化合物發(fā)生脫羧偶聯(lián)反應(yīng)，產(chǎn)率高達(dá)91%［8］（Scheme 4）。

Scheme 4

Goossen［9］深入研究發(fā)現(xiàn)：在原有反應(yīng)體系的基礎(chǔ)上，把碘化亞銅替換為較為廉價(jià)的氧化亞銅，也能實(shí)現(xiàn)三氟甲磺酸類化合物與羧酸的偶聯(lián)，收率高達(dá)91%（Scheme 5）。實(shí)驗(yàn)表明，鄰位硝基苯甲酸的活性要比間位的活性高。然而，為了提高產(chǎn)率，反應(yīng)溫度需升高到170℃，反應(yīng)條件較苛刻。

Scheme 5

Goossen等［10］人隨后又發(fā)現(xiàn)，相類似的底物在碳酸銀、醋酸銅（1.0 equiv）催化下，以DMF為反應(yīng)溶劑，能與硅酸甲酯發(fā)生脫羧偶聯(lián)，該反應(yīng)的溫度較低，為145℃，反應(yīng)時(shí)間為18 h（Scheme 6）。該反應(yīng)以氧氣作為氧化劑參與反應(yīng)，符合綠色環(huán)保的要求。該反應(yīng)也為芳基上C-O鍵的構(gòu)建提供了新的方法。

Scheme 6

該反應(yīng)的機(jī)理為：底物A首先與銀鹽交換，生成中間體B，中間體B脫去二氧化碳，生成中間體C，隨后與銅鹽交換，生成中間體D，經(jīng)過氧化形成三價(jià)有機(jī)銅E，中間體E與親核試劑反應(yīng)，通過還原消除生成產(chǎn)物F，如（Figure 2）所示。

Figure 2

通過實(shí)驗(yàn)證明該反應(yīng)必須要有銅鹽的參與，沒有銅鹽反應(yīng)無法進(jìn)行。同時(shí)也證明了反應(yīng)機(jī)理的合理性，如（Figure 3）所示。

Figure 3

Crabtree等［11］發(fā)現(xiàn)：在微波反應(yīng)器中使用醋酸鈀作為催化劑，2，6-二甲氧基苯甲酸可以和苯甲醚發(fā)生脫羧偶聯(lián)反應(yīng)，得到聯(lián)苯產(chǎn)物。該反應(yīng)的特點(diǎn)是脫羧以后形成的有機(jī)金屬中間體可以直接和C-H鍵反應(yīng)生成新的聯(lián)苯類化合物，將脫羧反應(yīng)和C-H活化有機(jī)地結(jié)合起來（Scheme 7）。但是，該反應(yīng)的缺點(diǎn)也十分明顯：反應(yīng)溫度高達(dá)200℃，產(chǎn)率低于50%，并且反應(yīng)區(qū)域選擇性不好。

Scheme 7

趙品靜等［12］人報(bào)道了利用相同的底物與丙烯酸叔丁酯在有機(jī)金屬銠的催化下，生成重排的脫羧偶聯(lián)產(chǎn)物。該反應(yīng)使用了環(huán)辛-1，5-二烯銠，配體1，1-聯(lián)萘-2，2-雙二苯膦，在120℃，甲苯/水（5:1）的堿性條件下進(jìn)行，收率達(dá)到71%。但反應(yīng)時(shí)間太長(zhǎng)，需要48 h（Scheme 8）。

Scheme 8

Becht等［13］報(bào)道了使用催化劑三氟乙酸鈀、碳酸銀（1.1 equiv），以1，4-二氧六環(huán)/DMSO為溶劑，二甲氧基苯甲酸與二苯基硫醚反應(yīng)得到C-S偶合產(chǎn)物。該反應(yīng)的溫度比較溫和，反應(yīng)的時(shí)間也有很大幅度的縮短，收率達(dá)到75%（Scheme 9）。該反應(yīng)為芳環(huán)上C-S鍵的構(gòu)建提供了一個(gè)新的方法。

Scheme 9

但該反應(yīng)不足之處是，在此反應(yīng)體系中，底物適用性比較差，當(dāng)甲氧基的位置發(fā)生改變（如H，I）或者被其他的基團(tuán)取代（如J，K，L）時(shí)，該反應(yīng)不能進(jìn)行，如（Figure 4）所示。因此，也限制了該反應(yīng)的應(yīng)用范圍。

Figure 4

Miura等［14］人研究發(fā)現(xiàn)，吲哚羧酸在醋酸鈀和醋酸銅的催化下，與炔類化合物發(fā)生脫羧加成生成咔唑類化合物。該反應(yīng)溫度比較溫和，為120℃。反應(yīng)時(shí)間需要6 h，收率達(dá)到99%。該反應(yīng)是合成多取代藥物中間體咔唑的方法之一（Scheme 10）。除用于染料、醫(yī)藥和農(nóng)藥合成的傳統(tǒng)用途外，咔唑及其衍生物被廣泛用于合成光電功能材料。

Scheme 10

Lee等［15］研究發(fā)現(xiàn)：N-甲基吲哚-3-羧酸在有機(jī)金屬鈀的催化下，以二甲基苯胺為溶劑，醋酸鉀為堿，與對(duì)溴苯腈發(fā)生脫羧偶聯(lián)反應(yīng)，得到吲哚2位的偶聯(lián)產(chǎn)物，但收率僅為53%（Scheme 11）。

Scheme 11

Lee發(fā)現(xiàn)：當(dāng)羧酸換成N-甲基吲哚-2-羧酸時(shí)，得到偶聯(lián)的混合產(chǎn)物，收率達(dá)到61%，但2位偶合產(chǎn)物與3位偶合產(chǎn)物的比例為3:1（Scheme 12）。表明該反應(yīng)具有一定的區(qū)域選擇性。

Scheme 12

1.2分子內(nèi)脫羧偶聯(lián)反應(yīng)

Glorius等［16］研究發(fā)現(xiàn)：在三氟乙酸鈀和碳酸銀的催化下，以DMSO和1，4-二氧六環(huán)為溶劑，2-苯氧基苯甲酸發(fā)生分子內(nèi)的脫羧偶聯(lián)反應(yīng)。反應(yīng)溫度為150℃，反應(yīng)時(shí)間14 h（Scheme 13）。該反應(yīng)有較高的選擇性，目標(biāo)產(chǎn)物雙苯并呋喃的產(chǎn)率高達(dá)85%。

Scheme 13

反應(yīng)機(jī)理：首先是碳酸銀參與脫羧反應(yīng)形成有機(jī)銀中間體，然后經(jīng)過金屬交換反應(yīng)和碳?xì)浠罨襟E，最后通過還原消除反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物，同時(shí)釋放出Pd0，Pd0被碳酸銀氧化為PdⅡ重新參與反應(yīng)，從而實(shí)現(xiàn)催化劑的循環(huán)，如（Figure 5）所示。

Figure 5

沈增明等［17］研究發(fā)現(xiàn)：2-［2-（溴苯基）甲氧基］苯甲酸在醋酸鈀和三苯基膦催化下，以NMP為溶劑，碳酸鉀為堿，發(fā)生分子內(nèi)脫羧偶聯(lián)。該反應(yīng)溫度較低，僅為75℃，反應(yīng)時(shí)間為12 h，收率高達(dá)96%（Scheme 14）。羧酸苯環(huán)上的強(qiáng)吸電子基對(duì)該反應(yīng)有很大影響。

Scheme 14

Forgion等［18］研究發(fā)現(xiàn)，藥物中間體噻吩并異喹啉類化合物可以通過分子內(nèi)脫羧偶聯(lián)合成。底物M在氯化鈀和三叔丁基膦四氟硼酸的催化下，以二甲基苯胺為溶劑，碳酸鍶為堿，發(fā)生脫羧偶聯(lián)反應(yīng)得到化合物N，收率達(dá)到68%?；衔颪又可以在有機(jī)金屬鈀的催化下，經(jīng)過C-H活化生成化合物O。經(jīng)過進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)：在以底物M合成化合物N的路線中，再加入三甲基乙酸和溴苯，通過一鍋法直接合成化合物O，收率達(dá)到80%，提高了該反應(yīng)的總收率（Scheme 15）。該方法是脫羧偶聯(lián)反應(yīng)與C-H活化反應(yīng)的有機(jī)結(jié)合，極大地縮短了合成噻吩并異喹啉化合物的步驟，符合綠色化學(xué)的發(fā)展方向。

Scheme 15

2　小結(jié)

目前，脫羧偶聯(lián)反應(yīng)大多數(shù)用于碳碳鍵的構(gòu)建，對(duì)于碳雜鍵的構(gòu)建，報(bào)道的相關(guān)文獻(xiàn)較少。羧酸及其衍生物是一類制備容易、廉價(jià)的有機(jī)合成原料。脫羧反應(yīng)的主要副產(chǎn)物為二氧化碳，因而是一種環(huán)境友好的有機(jī)合成反應(yīng)。脫羧偶聯(lián)反應(yīng)的這些優(yōu)勢(shì)引起了科學(xué)家們的關(guān)注。隨著新型催化劑的深入研究與應(yīng)用，脫羧偶聯(lián)反應(yīng)的條件越來越溫和，反應(yīng)收率和選擇性越來越高，底物適用范圍越來越廣，這一方法會(huì)越來越多地應(yīng)用于有機(jī)合成中。

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Recent Development of Decarboxylative Coupling of Aromatic Carboxylic Acid

LI Yong-kai，XIE Yuan-yuan*
（College of Pharmaceutical Sciences，Zhejiang University of Technology，Hangzhou，Zhejiang 310014，China）

Carbon-carbon or carbon-heteroatom bonds can be formed by decarboxylation of carboxylic acid compounds.Decarboxylative coupling reaction ensures the regioselectivity and a major by-product is carbon dioxide.Thus,decarboxylative coupling reactions which are inexpensive,environmentally friendly meet the requirement of green chemistry.This review mainly summarized the decarboxylative coupling reactions of aromatic carboxylic acid in the past few years.

aromatic carboxylic acid；decarboxylation；coupling

1006-4184（2016）7-0005-05

2016-01-29

李永凱（1989-），男，在讀碩士研究生，研究方向：藥物中間體合成。
*

謝媛媛，E-mail：xyycz@zjut.edu.cn。